卡比努·艾散,蘇奉儀,敖 其 綜述 列才華 審校

運(yùn)動(dòng)性急性腎損傷(exercise-induced acute kidney injury,EIAKI)是指機(jī)體在過(guò)度運(yùn)動(dòng)情況下出現(xiàn)血尿、蛋白尿、電解質(zhì)紊亂、短時(shí)間內(nèi)腎損傷生物標(biāo)志物升高等急性腎損傷(acute kindey injury,AKI)的表現(xiàn)[1]。其發(fā)生機(jī)制主要是劇烈運(yùn)動(dòng)后血液重新分布,腎臟循環(huán)血量減少,發(fā)生腎缺血性損傷。EIAKI的發(fā)生率并不低,既往研究發(fā)現(xiàn)馬拉松運(yùn)動(dòng)員不同程度AKI的患病率為4%～85%[2]。臨床表現(xiàn)為高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)血尿、蛋白尿、腰痛、少尿或無(wú)尿等,個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹瀉、肌痛、乏力等不典型癥狀。若腎損傷的程度較低,大部分癥狀都能在數(shù)日內(nèi)緩解,并不引起嚴(yán)重腎臟結(jié)構(gòu)性病變,但發(fā)展至嚴(yán)重的AKI,則可能危及生命,所以早期診斷是預(yù)防其發(fā)展成為重型EIAKI的關(guān)鍵。本文對(duì)EIAKI的早期診斷及防治進(jìn)行綜述,旨在引起重視,精準(zhǔn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn),及時(shí)早期干預(yù)。

1 早期診斷

目前,國(guó)內(nèi)對(duì)于EIAKI的診斷是有大量運(yùn)動(dòng)病史的患者,符合2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織 (Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO)出版指南[3]對(duì)AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)的即可診斷為EIAKI。KDIGO指南對(duì)AKI的診斷及分期主要以血肌酐和尿量為依據(jù)。但是,對(duì)于AKI的早期診斷,血肌酐的敏感性較差,它會(huì)受到年齡、性別、體質(zhì)等影響,在腎損傷48～72 h后血清肌酐才開始升高甚至無(wú)明顯變化。尿量的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)同樣不容易實(shí)施,易受到飲水量及機(jī)體原有水負(fù)荷的影響,對(duì)于門診或普通病房患者,在短期內(nèi)判斷尿量變化比較困難。對(duì)于EIAKI,血清肌酐和尿量受到的干擾因素更為顯著,所以以血清肌酐和尿量作為EIAKI的早期診斷并不妥。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)了一些新的、更加敏感的AKI生物標(biāo)志物,并聯(lián)用生物標(biāo)記物去早期診斷,這樣不僅能在血清肌酐升高之前診斷AKI,而且能夠避免因單一指標(biāo)陰性而漏診,從而提高診斷靈敏度。目前已有學(xué)者將其拓展運(yùn)用于EIAKI的診斷中,具體包括以下內(nèi)容。

1.1 一般實(shí)驗(yàn)室檢查 EIAKI患者早期大部分以無(wú)癥狀性的血尿、蛋白尿?yàn)橹?。運(yùn)動(dòng)性蛋白尿是指健康人群劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)一過(guò)性蛋白尿,其發(fā)生率為70.0%～85.0%[4]。運(yùn)動(dòng)性血尿是指劇烈運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)肉眼血尿或鏡下血尿。運(yùn)動(dòng)性血尿是運(yùn)動(dòng)性腎損傷中最為常見的,其發(fā)生率與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目、運(yùn)動(dòng)環(huán)境等因素相關(guān)。潘利萍和王志軍[5]選取江蘇省216名在訓(xùn)一線運(yùn)動(dòng)員作為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)集訓(xùn)期蛋白尿/血尿的檢出率為28.24%。此外,研究發(fā)現(xiàn)胡桃夾現(xiàn)象的患者在劇烈運(yùn)動(dòng)后常常出現(xiàn)肉眼血尿,有時(shí)伴有左側(cè)腹痛和腰痛[6]。因此,當(dāng)患者以肉眼血尿?yàn)橹髟V就診時(shí),應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者運(yùn)動(dòng)史。

1.2 新型生物學(xué)標(biāo)志物 高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)引起腎損傷的諸多機(jī)制中,缺血再灌注損傷是最主要因素。腎近端小管對(duì)此類損傷極為敏感,因此采用腎小管上皮細(xì)胞分泌的標(biāo)志物可以更好的反映早期腎臟損傷。目前較常用于AKI且已被運(yùn)用于EIAKI的標(biāo)志物包括以下生物標(biāo)志物:(1)白細(xì)胞介素-18(interleukin-18,IL-18)是巨噬細(xì)胞和其他抗原呈遞細(xì)胞分泌的促炎性細(xì)胞因子,在AKI患者的尿液中可以發(fā)現(xiàn)明顯升高[7]。有研究顯示,在高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后尿中IL-18濃度立刻開始升高[8],表明在劇烈運(yùn)動(dòng)的過(guò)程中,已經(jīng)出現(xiàn)了腎損傷。(2)N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-p-Dglucosaminidase,NAG)是一種高分子糖蛋白酸性水解酶,在腎小管早期損傷或輕微病變時(shí),腎小管細(xì)胞對(duì)NAG的過(guò)濾和吸收作用發(fā)生變化,導(dǎo)致尿液中NAG酶活性明顯升高[9]。我國(guó)海軍總醫(yī)院對(duì)1320名5 km越野跑訓(xùn)練的海軍官兵進(jìn)行研究,訓(xùn)練完成后即刻收集尿液,發(fā)現(xiàn)尿NAG酶的異常率為57.1%[10]。(3)胱抑素C由有核細(xì)胞以恒定的速率產(chǎn)生,可自由濾過(guò)腎小球細(xì)胞,然后在近端小管重新吸收和代謝。 Córdova等[11]對(duì)70名成年男性運(yùn)動(dòng)員進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)在完成馬拉松長(zhǎng)跑后血清胱抑素C濃度較跑前升高了50%。由于胱抑素C不受性別、年齡、炎癥、肝臟疾病等因素的影響,所以胱抑素C作為EIAKI標(biāo)志物相比較于血肌酐的變化更為可靠。(4)中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NAGL)是來(lái)自人中性粒細(xì)胞的25-kDa蛋白,主要由腎小管產(chǎn)生。在許多AKI的生物標(biāo)記物中,NGAL在運(yùn)動(dòng)性AKI的診斷中最受關(guān)注,且已在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)。Lippi等[12]以16名訓(xùn)練有素的男性運(yùn)動(dòng)員為研究對(duì)象,進(jìn)行60 km長(zhǎng)跑,分別在跑步前20 min和跑步結(jié)束后即刻采集血、尿樣本,觀察到運(yùn)動(dòng)后血、尿NGAL的濃度較運(yùn)動(dòng)前分別增加1.6、7.7倍。此外,有研究發(fā)現(xiàn)最早可在腎小管損傷后3 h檢測(cè)到尿NGAL升高,并在損傷后6～12 h達(dá)到峰值[13],這對(duì)于EIAKI的早期診斷意義重大。

目前尚沒有一種標(biāo)志物既能反映腎小球的損害,又能準(zhǔn)確提示腎小管受損。而過(guò)度運(yùn)動(dòng)引起的腎損害常常是在腎小管損傷的同時(shí)存在一定腎小球的損傷,將幾種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可以較好地解決這一問(wèn)題。多項(xiàng)研究證實(shí),在預(yù)測(cè)早期腎損傷方面,多種標(biāo)志物聯(lián)合較單一標(biāo)志物更具優(yōu)勢(shì)[15-19]。已被證實(shí)對(duì)腎損傷方面具有應(yīng)用價(jià)值的聯(lián)用指標(biāo)包括:(1)有研究發(fā)現(xiàn)血清CysC聯(lián)合尿IL-18檢測(cè)對(duì)膿毒癥并發(fā)AKI的診斷靈敏度、準(zhǔn)確率均高于血清CysC、尿IL-18單獨(dú)檢測(cè)[14];(2)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)前瞻性研究表明,血清NGAL和血清CysC對(duì)于心血管疾病并發(fā)AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值低于尿NAGL聯(lián)合血清CysC檢測(cè),說(shuō)明早期尿NAGL聯(lián)合血清CysC利于及時(shí)預(yù)測(cè)患者AKI發(fā)生[15];(3)研究證實(shí)視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-binding protein,RBP)和β2微球蛋白(β2-MG)可評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR),對(duì)早期AKI診斷具有一定臨床價(jià)值,且聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值明顯優(yōu)于二者單獨(dú)檢測(cè)[16];(4)孫金旗[17]在一項(xiàng)研究中表明,成人危重癥患者采用尿液NGAL、KIM-1、IL-18及血清Cys-C聯(lián)合檢測(cè)相比較于各項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)更能提高AKI早期診斷效能;(5)尿基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-2(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2,TIMP-2)、尿胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7(insulin-like growth factor binding protein-7,IGFBP-7)均參與了白細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞損傷等相關(guān)過(guò)程,故可作為AKI早期診斷的潛在標(biāo)志物[18]。對(duì)于EIAKI,Chapman等[19]以13名健康成年人為研究對(duì)象,記錄高溫下體力勞動(dòng)前后腎損傷生物標(biāo)記物,發(fā)現(xiàn)uIGFBP-7和uTIMP-2水平均有升高。

1.3 影像學(xué)改變 單純尿常規(guī)檢查異常的運(yùn)動(dòng)性腎損傷患者超聲檢查往往無(wú)特異性。若發(fā)展成為重型AKI則可首選超聲檢查,超聲檢查具有無(wú)創(chuàng)、操作便捷、可連續(xù)檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)。EIAKI過(guò)程常伴隨腎組織缺氧狀態(tài)、水分子運(yùn)動(dòng)狀態(tài)和組織內(nèi)微結(jié)構(gòu)的改變,這些改變構(gòu)成了核磁共振檢查(MRI)功能成像的基礎(chǔ),已有研究表明基于紋理分析法的血氧水平依賴成像(blood oxygen level-dependent,BOLD)特征在判別有無(wú)腎損傷和判斷AKI嚴(yán)重程度時(shí)更具優(yōu)勢(shì)[20]。增強(qiáng)CT可以發(fā)現(xiàn)腎臟臨時(shí)的楔形延遲,其機(jī)制與劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)腎血管(主要是葉間動(dòng)脈、弓狀動(dòng)脈)暫時(shí)可逆性的收縮導(dǎo)致腎臟缺血有關(guān)[21],在腎功能恢復(fù)后楔形增強(qiáng)可消失。由于對(duì)比劑往往會(huì)造成腎損傷,為避免進(jìn)一步腎損傷,增強(qiáng)CT不常用于AKI的診斷,臨床上常結(jié)合病史及實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)診斷EIAKI。

1.4 腎臟的病理變化 單純尿檢異常的患者,腎臟的病理?yè)p傷較輕,腎小球囊輕度擴(kuò)大,小管細(xì)胞濁腫伴輕度空泡變性。重癥患者腎臟病理變化明顯,急性期可伴有中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn),近曲小管上皮微絨毛結(jié)構(gòu)不清,有融合粘連,線粒體腫脹,空泡化,嵴減少,間質(zhì)水腫或灶狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[22]。由于腎活檢病理檢查屬于有創(chuàng)檢查,臨床上輕度的運(yùn)動(dòng)性AKI患者一般不采取腎臟病理學(xué)檢查,可以通過(guò)病史結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)診斷。而在重型運(yùn)動(dòng)性AKI或合并其他臟器損傷的情況下,腎臟病理活檢仍是判斷AKI嚴(yán)重程度及預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)。

2 防治措施

2.1 預(yù)防 目前認(rèn)為,運(yùn)動(dòng)性AKI是可防的,提高科學(xué)運(yùn)動(dòng)意識(shí),在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中注意適度,注意補(bǔ)充水分及能量,針對(duì)可能發(fā)生EIAKI的高危人群應(yīng)特別注意篩查和早期診斷,可在很大程度上避免運(yùn)動(dòng)性AKI的發(fā)生。海軍總醫(yī)院2006-2015年通過(guò)3次大樣本流行病學(xué)調(diào)查,并分次反饋、指導(dǎo)改進(jìn)部隊(duì)訓(xùn)練,觀察效果發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)改進(jìn)訓(xùn)練方法、制定個(gè)體化訓(xùn)練、進(jìn)行心理疏導(dǎo)、選擇松軟的泥土訓(xùn)練場(chǎng)地、訓(xùn)練前后及時(shí)補(bǔ)充水分等改進(jìn)后,腎損傷發(fā)生率明顯下降[23]。這充分說(shuō)明,在高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)過(guò)程中,只要盡可能避免發(fā)生AKI的高危因素,做好運(yùn)動(dòng)前的準(zhǔn)備工作,就可以在很大程度上降低EIAKI的發(fā)生率。

2.2 治療 臨床針對(duì)運(yùn)動(dòng)性AKI的治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的方案,主要是根據(jù)運(yùn)動(dòng)性腎損傷的不同分型進(jìn)行針對(duì)性治療。單純尿檢異常型可選擇口服補(bǔ)液,臥床休息數(shù)日后即可恢復(fù),超過(guò)72 h的血尿、蛋白尿,應(yīng)考慮合并其他情況。尿檢異常合并橫紋肌溶解型需要充分補(bǔ)液,靜脈補(bǔ)液首選等滲、不含鉀的生理鹽水,補(bǔ)液同時(shí)應(yīng)評(píng)估容量負(fù)荷,低血容量和高血容量均可能導(dǎo)致不良預(yù)后。發(fā)展至AKI型治療原則為積極治療,避免加重腎損傷,必要時(shí)可給予腎臟替代治療。此型患者多存在代謝性酸中毒,可給予碳酸氫鈉糾正酸中毒同時(shí)堿化尿液,堿化尿液可促進(jìn)肌紅蛋白的溶解排除,抑制管型形成。目前對(duì)于EIAKI的藥物治療方法仍有限,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)山莨宕堿、旋覆花素、苦碟子、紅景天苷、曲美他嗪、楤木根皮提取物可通過(guò)減輕劇烈運(yùn)動(dòng)后的過(guò)氧化反應(yīng),抑制細(xì)胞凋亡,發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[24-26]。目前幾乎沒有證據(jù)支持AKI早期開始血液凈化可以改善預(yù)后的觀點(diǎn),啟動(dòng)的時(shí)機(jī)應(yīng)考慮具體的臨床癥狀和疾病情況。

EIAKI的診斷不僅要觀察血尿、蛋白尿的發(fā)生,更應(yīng)該使用新型生物標(biāo)志物并嘗試將生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè),做到早期診斷,爭(zhēng)取在腎損傷可逆階段積極治療。目前尚沒有治療EIAKI的特效藥物,該疾病重在預(yù)防,應(yīng)對(duì)人群進(jìn)行宣傳教育工作,同時(shí)醫(yī)務(wù)工作者對(duì)運(yùn)動(dòng)性腎損傷應(yīng)該有清晰認(rèn)知,避免誤診、漏診,做到早期識(shí)別、早期治療。