雙（5-溴吡啶-2-基）胺的合成研究*

李曉花，趙 欣，唐 靜，王艷嬌，2

（1.陜西國(guó)際商貿(mào)學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院，陜西咸陽(yáng) 712046；2.咸陽(yáng)市分子影像與藥物合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西咸陽(yáng) 712046）

吡啶是一類重要的六元含氮芳香雜環(huán)化合物，大量存在于藥物分子及天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中，并在醫(yī)藥、農(nóng)藥以及工業(yè)領(lǐng)域具有廣泛的用途[1-3]。例如，吡啶衍生物異煙酸（Isonicotinic acid）是一種重要的藥物中間體，也是很多抗結(jié)核藥物的反應(yīng)原料[4，5]；吡啶衍生物維生素B6，又被人們稱作吡哆素，它被用于維生素B6 缺乏癥的預(yù)防與治療，同時(shí)也被用于妊娠、放射病及抗癌藥物所致的嘔吐、脂溢性皮炎等[6，7]；硝苯地平（Nifedipine），俗稱心痛定，是一種二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑，用于心絞痛的治療[8，9]。由于吡啶衍生物所具有的廣泛生物活性及在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛用途，其合成及生物活性研究得到了廣泛的關(guān)注[10-14]。因此，吡啶類衍生物的合成及活性研究具有重要的應(yīng)用價(jià)值與開(kāi)發(fā)前景。

本研究報(bào)道一種結(jié)構(gòu)新穎的吡啶衍生物雙（5-溴吡啶-2-基）胺（1）的合成方法。在NaH 堿性條件下，5-溴吡啶-2-胺（2）和5-溴-2-氟吡啶（3）發(fā)生芳基親核取代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物（1），并考察了影響產(chǎn)物（1）收率的主要因素，確定適宜的反應(yīng)條件。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與儀器

5-溴吡啶-2-胺（2）（純度99 %）、5-溴-2-氟吡啶（3）（純度99 %）、NaH（60%油分散），泰坦上?？萍脊煞萦邢薰?。

AV500 型核磁共振儀（溶劑為CDCl3）（德國(guó)布魯克公司）；UGS 型質(zhì)譜儀（ESI 源 美國(guó)沃特斯公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 雙（5-溴吡啶-2-基）胺的合成路線 以5-溴吡啶-2-胺（2）和5-溴-2-氟吡啶（3）為原料，在NaH堿性條件下得到目標(biāo)化合物雙（5-溴吡啶-2-基）胺（1）（圖1）。

圖1 雙（5-溴吡啶-2-基）胺（1）的合成路線Fig.1 Synthetic route of bis（5-bromopyridin-2-yl）amine（1）

1.2.2 雙（5-溴吡啶-2-基)胺的合成 無(wú)水條件下，將5.0g（29.1mmol）5-溴吡啶-2-胺（2）加入至100mL四氫呋喃中，攪拌均勻后，在0℃下加入1.77g（43.7mmol）NaH，然后在0℃攪拌0.5h，然后緩慢滴加6.1g（34.9mmol）5-溴-2-氟吡啶（3）的四氫呋喃溶液（20mL），攪拌均勻后在25℃反應(yīng)4h。TLC 監(jiān)測(cè)（Rf=0.6，PE∶EA=10∶1）反應(yīng)結(jié)束后，在0℃下緩慢加入200mL 水淬滅反應(yīng)，然后加入乙酸乙酯（3×100mL）萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和NaCl 水溶液（100mL）洗滌、無(wú)水Na2SO4干燥、減壓濃縮并經(jīng)硅膠柱層析（V石油醚∶V乙酸乙酯=25∶1）分離，得到灰白色固體5.7g，收率59.7%（以化合物（2）計(jì)）。

2 結(jié)果與討論

2.1 NaH 用量的影響

在NaH 的堿性作用下，5-溴吡啶-2-胺（2）脫質(zhì)子得到親核試劑，然后與5-溴-2-氟吡啶（3）發(fā)生芳基親核取代反應(yīng)得到雙（5-溴吡啶-2-基）胺（1），反應(yīng)中NaH 的用量對(duì)反應(yīng)具有重要的影響。當(dāng)固定物料比n(3)∶n(2)=1.2∶1、反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、25℃反應(yīng)4h，考察NaH 用量即n(NaH)∶n(2)對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 NaH 用量對(duì)產(chǎn)物收率的影響Tab.1 Effect of NaH on the product yield

當(dāng)NaH 用量為n(NaH)∶n(2)=1.2∶1 時(shí)，產(chǎn)物收率僅為41.5%，增加NaH 用量，產(chǎn)物收率明顯升高，當(dāng)n(NaH)∶n(2)=1.5∶1 時(shí)，產(chǎn)物收率最高達(dá)到59.7 %，但繼續(xù)增加NaH 的用量，產(chǎn)物收率沒(méi)有明顯變化。所以確定NaH 的適宜用量為n(NaH)∶n(2)=1.5∶1。

2.2 物料比的影響

當(dāng)確定NaH 的適宜用量為n(NaH)∶n(2)=1.5∶1，固定反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、反應(yīng)溫度為25℃、反應(yīng)時(shí)間為4h，考察化合物（3）和化合物（2）的摩爾比即n(3)∶n(2)對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 物料比對(duì)產(chǎn)物收率的影響Tab.2 Effect of mole ratio on the product yield

當(dāng)物料比n(3)∶n(2)從1.0∶1 升高到1.2∶1，產(chǎn)物收率由45.6%增加到59.7%，繼續(xù)增加化合物（3）的用量，產(chǎn)物收率沒(méi)有明顯變化。最終，確定適宜的物料比為n(3)∶n(2)=1.2∶1。

2.3 溶劑種類的影響

在確定NaH 的適宜用量為n(NaH)∶n(2)=1.5∶1、物料比為n(3)∶n(2)=1.2∶1 后，固定反應(yīng)溫度為25℃、反應(yīng)時(shí)間為4h，考察不同溶劑（甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環(huán)）對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 反應(yīng)溶劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響Tab.3 Effect of solvents on the product yield

由表3 可見(jiàn)，反應(yīng)在二氧六環(huán)中幾乎沒(méi)有產(chǎn)品得到，而在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及四氫呋喃中均可以進(jìn)行，其中在四氫呋喃中產(chǎn)物收率最高達(dá)到59.7%。因此，確定適宜的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。

2.4 反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間的影響

在確定NaH 的適宜用量為n(NaH)∶n(2)=1.5∶1、物料比為n(3)∶n(2)=1.2∶1、反應(yīng)溶劑為四氫呋喃后，考察反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 反應(yīng)溫度及時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響Tab.4 Effect of temperature and time on the product yield

首先，固定反應(yīng)時(shí)間為4h，然后考察反應(yīng)溫度發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溫度為25℃，產(chǎn)物收率最高，而升高反應(yīng)溫度，產(chǎn)物收率明顯降低。然后再考察反應(yīng)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)增加反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)物收率沒(méi)有明顯提高，但縮短反應(yīng)時(shí)間為3h，產(chǎn)物收率降低至53.2%。所以確定適宜的反應(yīng)溫度為25℃、反應(yīng)時(shí)間為4h。

2.5 雙（5-溴吡啶-2-基）胺的表征分析

圖2、3 分別為雙（5-溴吡啶-2-基）胺（1）的核磁共振氫譜（1H NMR）及核磁共振碳譜（13C NMR）圖。

圖2 雙（5-溴吡啶-2-基）胺的核磁共振氫譜圖Fig.21H NMR of bis（5-bromopyridin-2-yl）amine

由圖2 可見(jiàn)，1H NMR（500MHz, CDCl3）δ 8.32（d, J=2.4Hz,2H), 7.72 （dd, J=8.8,2.4Hz,2H）, 7.56（s,1H）, 7.48（d,J=8.8Hz,2H）。

由圖3 可見(jiàn)，13C NMR（126MHz，CDCl3）δ 152.09，148.47，140.30，113.13，111.39。

圖3 雙（5-溴吡啶-2-基）胺的核磁共振碳譜圖Fig.313C NMR of bis（5-bromopyridin-2-yl）amine

由圖4 可見(jiàn)，ESI-MS [M+1]+m/z 327.9。

圖4 雙（5-溴吡啶-2-基）胺的質(zhì)譜圖Fig.4 MS of bis（5-bromopyridin-2-yl）amine

通過(guò)以上表征可以確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的正確性。

3 結(jié)論

本研究報(bào)道一種結(jié)構(gòu)新穎的吡啶衍生物雙（5-溴吡啶-2-基）胺（1）的合成及工藝。以5-溴吡啶-2-胺（2）和5-溴-2-氟吡啶（3）為原料，在NaH 堿性條件下發(fā)生芳基親核取代反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物（1），產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)波譜方法表征。隨后，通過(guò)考察并確定該反應(yīng)的適宜條件。該研究得到一種結(jié)構(gòu)新穎的吡啶衍生物，可為吡啶類藥物分子的開(kāi)發(fā)提供一種可選擇的化合物骨架，同時(shí)為其合成提供了一種有效的工藝方法。