時滯作用下HIPK1-PAGE4-CLK2網(wǎng)絡(luò)的Hopf 分岔

黃 榕，陳亦佳，郭麗麗，周穎鴻，張 遠(yuǎn)

(玉溪師范學(xué)院 數(shù)學(xué)與信息技術(shù)學(xué)院，云南 玉溪 653100)

固有無序蛋白（IDPs）獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和存在形式在許多細(xì)胞功能中扮演著重要的角色，成為現(xiàn)代結(jié)構(gòu)生物學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究的重要組成部分[1]．IDPs 在真核生物中大量存在[1-4]，是一種天然豐富的功能性蛋白質(zhì)[5]，在其自身?xiàng)l件下沒有穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)[1-6-7-8]，因而被稱為是固有無序蛋白[1-6]．這些蛋白以具有高度可塑性的構(gòu)象群而存在[1-6-7-9-10-11]，調(diào)節(jié)了許多生物學(xué)過程，例如轉(zhuǎn)錄、翻譯、信號傳遞[2]，細(xì)胞信號調(diào)控，分子識別，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞周期[2-3-12]，晝夜節(jié)律[13]，大分子陣列的組裝[4]，核糖體等大分子機(jī)器的有序組裝等[2-14]．由于固有無序蛋白調(diào)節(jié)許多重要的生命過程[5]，因此其突變或細(xì)胞豐度的變化常常會導(dǎo)致多種疾病的產(chǎn)生，癌癥就是其中的一種[2-15]．

前列腺相關(guān)基因4 是一種在結(jié)構(gòu)和功能上都具有相對較好特征的IDP[16-17-18]，即使在與其生物學(xué)靶標(biāo)相互作用時仍保持很大程度的無序性，并且在人類男性中具有顯著的前列腺特異性[16-17-19]．PAGE4 具有原癌基因的特征存在于胎兒前列腺中的發(fā)育過程中[16-20]，在多能干細(xì)胞中高度表達(dá)[20]．此外，PAGE4蛋白的表達(dá)在PCa 中因其響應(yīng)于多種應(yīng)激因子而被上調(diào)[17-20-21]．PAGE4 在S9 和T51 被（HIPK1）磷酸化[16-20]，并結(jié)合增強(qiáng)腫瘤蛋白C-Jun[10-18-20-22-23]．HIPK1 是細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)途徑的一個組成部分[20]．C-Jun也是應(yīng)激反應(yīng)途徑的組成部分，并與Fos 家族的成員異二聚體化，以形成激活蛋白-1（AP-1），在前列腺的發(fā)育和病理過程中扮演著重要的角色[10-18-20]．另外，CLK2 是一種雙特異性激酶，其磷酸化剪接體復(fù)合物中富含絲氨酸（SR）的蛋白質(zhì)，也能磷酸化PAGE4[24-25]．但結(jié)果顯示與HIPK1 相反，CLK2 在多個S/T 殘基處磷酸化PAGE4，包括S9 和T51[26]．實(shí)驗(yàn)研究證明，HIPK1 和CLK2 在雄激素依賴性或非依賴性的PCa 細(xì)胞中表達(dá)，并且兩種激酶在PCa 中上調(diào)．HIPK1 和CLK2 對PAGE4 的磷酸化在C-Jun 反式激活方面具有相反的功能[18]．因此，響應(yīng)于HIPK1 和CLK2 的差異磷酸化，磷酸化PAGE4 具有不同的構(gòu)象偏好[10]．總體而言，磷酸化誘導(dǎo)的PAGE4 構(gòu)象動力學(xué)可能在調(diào)節(jié)PCa 的表型可塑性中發(fā)揮作用．

眾所周知，時滯是自然界普遍存在的一種現(xiàn)象[27]．在動力系統(tǒng)中，時滯的存在使得系統(tǒng)隨時間的演化不僅取決于當(dāng)前的狀態(tài)，也取決于過去的狀態(tài)[28-31]．時滯涉及多種生物網(wǎng)絡(luò)，例如基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[32-33]，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，病毒免疫模型[34]等．研究具有實(shí)際應(yīng)用背景的時滯微分方程的動力學(xué)行為（如平衡點(diǎn)的穩(wěn)定、分岔以及混沌等）已經(jīng)成為一個熱門的研究課題.為了研究PAGE4 構(gòu)象的振蕩動力學(xué)在PCa中的作用，Prakash 等人構(gòu)建了一個時滯HIPK-PAGE4-CLK2 網(wǎng)絡(luò)微分方程模型[20]，然而，研究者主要采用數(shù)值仿真的方法，理論上對于該模型的理解仍然不清楚．特別地，需要闡明支持穩(wěn)定周期振蕩解存在的充分條件，且當(dāng)滿足這些條件時所需的最小時滯．此外，時滯的臨界值如何依賴于其他物理參數(shù)仍需闡明．

基于上述考慮，本文將系統(tǒng)地討論時滯對HIPK-PAGE4-CLK2 網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)的影響．首先將時滯τ作為分岔參數(shù)，推導(dǎo)出系統(tǒng)穩(wěn)定的條件．其次，運(yùn)用Hopf 分岔理論，分析Hopf 分岔的存在性．最后，利用數(shù)學(xué)軟件Mathematica 10.0 進(jìn)行數(shù)值模擬，驗(yàn)證理論分析的正確性.

1 模型介紹

由Prakash[20]等人提出的時滯HIPK-PAGE4-CLK2 網(wǎng)絡(luò)模型如下：

其中

2 正平衡點(diǎn)穩(wěn)定性和Hopf 分岔存在性

其中

可以得到線性化方程（3）的特征方程

由（4）可以推導(dǎo)出

其中

接下來，通過兩種情況討論（5）的根的分布情況.

情況一：τ=0 ，此時（5）可以化簡為

由Routh-Hurwitz 準(zhǔn)則，當(dāng)下列不等式成立時

情況二：τ＞0 時.設(shè)（5）有純虛根，則

進(jìn)一步得

通過計(jì)算，得到以下等式

即

其中

令

此外，容易驗(yàn)證

將0ω帶入（8），我們將得到時滯的臨界值：

其中j=0,1,2,….

把λ(τ)帶入（5）并對τ求導(dǎo)得到

化簡得

因?yàn)?/p>

所以

因此，第二橫截條件成立.

定理（i）如果成立，則當(dāng)τ=0 時，系統(tǒng)（1）在正平衡點(diǎn)是局部漸近穩(wěn)定的.（ii）如果且δ2-γ2＜ 0都成立，則當(dāng)時滯時，系統(tǒng)（1）在正平衡點(diǎn)是局部漸近穩(wěn)定的，當(dāng)τ＞τ0時不穩(wěn)定. 此外，當(dāng)τ=τ0系統(tǒng)在平衡點(diǎn)產(chǎn)生Hopf 分岔.

3 數(shù)值模擬

在本節(jié)中，為了驗(yàn)證上述獲得的理論結(jié)果，使用Mathematica10.0 軟件進(jìn)行數(shù)值模擬.用以下參數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)值模擬：模型（1）轉(zhuǎn)化成以下等式

圖1 當(dāng)τ = 6 ＜ τ0 時，系統(tǒng)（1）的數(shù)值模擬.

圖2 當(dāng)τ = 8 ＞ τ0 時，系統(tǒng)（1）的數(shù)值模擬.

4 結(jié)果與展望

本文在前人工作的基礎(chǔ)上，運(yùn)用微分方程分支理論和利用數(shù)學(xué)軟件Mathematica 研究了時滯對HIPK1-PAGE4-CLK2 網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)的影響，通過對線性化特征方程的討論，得到判定模型在正平衡點(diǎn)處的穩(wěn)定性和Hopf 分岔存在的充分條件；數(shù)值模擬很好地驗(yàn)證了理論分析結(jié)果的正確性．研究結(jié)果表明，時滯在調(diào)控HIPK1-PAGE4-CLK2 網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)中起著至關(guān)重要的作用，它能夠通過發(fā)生Hopf 分岔使網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性發(fā)生切換，產(chǎn)生持續(xù)的周期振蕩.