替加環(huán)素致血小板減少1例分析及管理

牟景麗,玉鸞,陳婷,顧騰,陳萍

替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物,在醫(yī)院鮑曼不動桿菌感染中已作為常規(guī)基礎(chǔ)治療,對大多數(shù)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、非典型病原菌和厭氧菌具有良好的抗菌活性。但使用替加環(huán)素進行多重耐藥抗感染治療過程中,患者可能發(fā)生藥源性血小板減少癥,即血小板計數(shù)降低(<100×109/L),發(fā)生率<2%[1]。本文通過介紹1例替加環(huán)素抗鮑曼不動桿菌感染過程中出現(xiàn)嚴重藥源性血小板減少癥病例,警示臨床醫(yī)師、藥師、護士不可忽略不常見、但較嚴重的藥品不良反應(yīng)(ADR),并通過完善六盤水市人民醫(yī)院ADR制度、流程、人員、培訓(xùn)力度等建設(shè),減少或防范我院ADR發(fā)生,并建立長效ADR管理機制,進一步完善我院ADR監(jiān)督及管理,為臨床安全用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者,女,72歲,4+月前因“急性重癥胰腺炎,胰周假性囊腫并膿腫形成”就診于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,于2020年10月16日在全麻下行“剖腹探查術(shù)+腸粘連松解術(shù)+胰腺壞死組織清除+胰腺膿腫置管引流+膽囊造瘺術(shù)”,住院期間并發(fā)左腎周感染并膿腫,于11月23日行左側(cè)腎周膿腫穿刺引流術(shù),術(shù)后抗感染、抑酶、營養(yǎng)支持、對癥支持治療至今,無腹痛、腹脹、惡心、嘔吐,無畏寒、發(fā)熱,無反酸、噯氣,無黃疸,無胸悶、氣促,無呼吸困難,無腹瀉,無血便、黑便及陶土樣大便,無尿頻、尿急、尿痛,無血尿、膿尿及醬油色小便等不適,后轉(zhuǎn)診于六盤水市人民醫(yī)院門診,門診遂以“急性胰腺炎(重癥);感染性胰腺壞死”收治入院。入院時患者精神、睡眠欠佳,未進食,大小便如常,自訴體質(zhì)量減輕(具體重量不詳)。

既往史：10+年前于外院診斷“膽石癥”“腎結(jié)石”,家中自行藥物治療(具體不詳);平素體健,否認“高血壓、糖尿病、心臟病、腎臟病”等疾病史,否認“肝炎、結(jié)核、傷寒”等傳染病史,無食物或藥物過敏史。

入院診斷：急性胰腺炎(重癥);感染性胰腺壞死;全身炎性反應(yīng)綜合征;膿毒血癥;胰周假性囊腫并膿腫形成;胰周假性囊腫清除引流。

表1 患者血小板計數(shù)變化及使用抗菌藥物情況

出現(xiàn)ADR的處理：ICU管床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)血小板下降后,立即上報科室主任,科室主任查看患者情況,分析患者疾病因素對血小板下降的影響。導(dǎo)致血小板計數(shù)降低的主要疾病因素包括：(1)急性白血病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血及骨髓增生異常綜合征等血液系統(tǒng)疾病;(2)膿毒癥;(3)肝病、脾功能亢進;(4)急性冠脈綜合征、腦梗死等心腦血管疾病;(5)妊娠;(6)系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。結(jié)合患者既往病史及相關(guān)檢查檢驗結(jié)果,該患者反復(fù)查腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)等指標均較高,胸部CT可見左側(cè)支氣管管腔變窄、左肺門增大,不排除肺部腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移可能,但入院以來患者血小板計數(shù)變化過快,疾病因素可能性不大。

2 臨床藥師分析

2.1 藥物因素 患者病情危重,住院期間使用10余種藥物,患者所用藥物中可能引起血小板計數(shù)變化的藥物見表2。

表2 患者所用可能導(dǎo)致血小板計數(shù)變化的藥物

莫西沙星用藥時間2021年4月13日—4月19日,與患者血小板計數(shù)波動不符,可能性不大。根據(jù)藥品說明書,蘭索拉唑可導(dǎo)致白細胞減少(1.82%),1周后復(fù)查可恢復(fù)正常,患者使用蘭索拉唑為4月3日—4月10日,與白細胞、中性粒細胞下降及上升有明顯的時間關(guān)系,調(diào)查研究顯示奧美拉唑致血小板減少可能性較小[2],且從用藥時間與血小板降低發(fā)生時間來說,使用頭孢哌酮舒巴坦及替加環(huán)素所致可能性較大。

2.2 替加環(huán)素致血小板減少的關(guān)聯(lián)性分析 患者為中年女性,給予頭孢哌酮舒巴坦鈉治療時血小板計數(shù)正常,腹水培養(yǎng)示鮑曼不動桿菌后加用了替加環(huán)素100 mg每12小時1次,首劑加倍進行聯(lián)合抗感染治療,第3天后出現(xiàn)血小板下降,(1)排查可能的疾病原因,如血小板減少性紫癜、貧血、膿毒血癥及多臟器功能衰竭等,該患者均不存在,因此排除疾病因素所致的血小板減少。(2)排查可能的藥物因素,頭孢哌酮舒巴坦、奧美拉唑、替加環(huán)素、烏司他汀等。患者使用該組藥物治療前血小板正常,使用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素進行抗鮑曼不動桿菌感染治療3 d后血小板降低,停用替加環(huán)素2 d后患者多次檢測血小板計數(shù)均恢復(fù)正常。

依據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《ADR報告和監(jiān)測管理辦法》采用的標準,判斷可疑藥物與血小板減少的相關(guān)性：(1)發(fā)生血小板減少前有確切應(yīng)用某種可引起血小板減少癥的藥物史,且停用該藥物后血小板減少癥狀減輕或血小板計數(shù)恢復(fù)正常;(2)起病前僅用了某一藥物,或同時使用了其他藥物,但停用該藥物后繼續(xù)使用其他藥物不影響血小板計數(shù);(3)排除其他可導(dǎo)致血小板減少癥的因素;(4)重新使用該藥后血小板減少癥又復(fù)發(fā)。4項均符合,可確診,符合前3項為很可能相關(guān),符合(1)項為可能,不符合(1)為不可能[3]。因此,頭孢哌酮舒巴坦鈉和替加環(huán)素致患者血小板減少癥的因果關(guān)系為很可能。

查閱藥品說明書,頭孢哌酮舒巴坦和替加環(huán)素均會導(dǎo)致血小板減少。查閱相關(guān)文獻,頭孢哌酮舒巴坦致血小板減少的報道極少。國外有文獻報道,使用替加環(huán)素引起的血小板減少,國內(nèi)替加環(huán)素引起血小板減少的報道較少[2,4-5]。張紅翠等[1]報道替加環(huán)素致血小板減少1例,肖昌錢等[2]報道替加環(huán)素致血小板減少2例。本例同時使用頭孢哌酮舒巴坦和替加環(huán)素進行抗感染治療,兩藥均會導(dǎo)致血小板減少,可能是單藥物引起的血小板,也有可能是兩種ADR的疊加放大導(dǎo)致的血小板減少。但結(jié)合患者病史及用藥情況,于入院1 d予頭孢哌酮舒巴坦進行抗感染治療,患者血小板未見明顯減少,可排除頭孢哌酮舒巴坦引起血小板減少的可能。因此,通過干擾因素排除、時間相關(guān)性及停藥后再評價、文獻支持等綜合分析,該患者血小板計數(shù)下降由替加環(huán)素所致的可能性較大。根據(jù)我國《ADR報告和監(jiān)測管理辦法》中推薦的ADR關(guān)聯(lián)性評價標準,判斷該病例替加環(huán)素致血小板減少的評價為“很可能”。

2.3 替加環(huán)素致血小板減少的發(fā)生機制 藥源性血小板減少癥(DITP)是因某些藥物致使周圍血液中血小板計數(shù)減少(低于正常值)而導(dǎo)致的出血性疾病[1]。繼發(fā)性血小板減少為多數(shù)文獻報道的嚴重ADR。血小板減少的定義為：(1)血小板基線值(開始治療前血小板檢測值)≥正常下限(血小板計數(shù)≥100×109/L),用藥后血小板計數(shù)小于正常下限的75%;(2)血小板基線值<正常下限(血小板計數(shù)<100×109/L),用藥后血小板計數(shù)<基線值的75%[2,6]。

DITP按藥物作用機制分為骨髓抑制性血小板減少癥、免疫性血小板減少癥及非免疫性血小板減少癥。臨床主要表現(xiàn)為皮膚瘀斑,骨髓中巨核細胞改變,黏膜出血,甚至顱內(nèi)出血,若不及時治療病死率較高?？沙霈F(xiàn)與骨髓抑制相關(guān)的紅細胞、網(wǎng)狀細胞、白細胞及血小板減少。某些藥物具有抑制巨核細胞生成或?qū)藓思毎兄苯佣拘宰饔?大劑量應(yīng)用可引起造血干細胞數(shù)量減少和質(zhì)的缺陷,因此引起造血障礙,以血小板和全血細胞減少為主要臨床表現(xiàn)。骨髓抑制和藥物劑量有關(guān),一般是可逆的。替加環(huán)素致血小板減少的機制可能與抑制骨髓作用相關(guān),替加環(huán)素上市前動物實驗研究中,以AUC計算,分別給予大鼠和狗8倍和10倍于人每天劑量的替加環(huán)素暴露時,紅細胞、白細胞、血小板減少與骨髓抑制相關(guān),且給藥2周后,骨髓抑制相關(guān)的血液系統(tǒng)改變呈可逆性,提示替加環(huán)素導(dǎo)致的血小板減少與給藥劑量相關(guān)[7],研究表明這可能與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)[8]。本例患者為72歲老人,使用替加環(huán)素前存在輕度的腎功能減退,提示高齡老年、腎功能不全患者使用替加環(huán)素可能更易發(fā)生血小板減少,在臨床使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者凝血功能的變化,一旦發(fā)現(xiàn)血小板異常減少應(yīng)及時停藥。

該病例中予2倍劑量替加環(huán)素且使用3 d后患者出現(xiàn)血小板減少,替加環(huán)素的給藥劑量屬超說明書用藥,可推斷血小板減少可能與給藥劑量偏大有關(guān)。

替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物,具有超廣譜的抗菌活性,在使用過程中可克服細菌外排泵的作用而對多重耐藥菌保持一定的抗菌活性。近年來,多重耐藥菌(如多重耐藥的鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌)等日益增加,其導(dǎo)致的嚴重感染也日益增加,給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn),為治療多重耐藥菌感染,替加環(huán)素的臨床應(yīng)用逐漸增多。為遏制多重耐藥菌的增長,國家對抗菌藥物的臨床應(yīng)用管控更加嚴格,在國家衛(wèi)生計生委下發(fā)的2017第10號令《關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理—遏制細菌耐藥的通知》中明確提出,要求碳青霉烯類及替加環(huán)素要實行專檔管理,要求各醫(yī)療機構(gòu)在使用時必須請?zhí)厥饪咕幬飳＜医M會診同意后方可使用,嚴格掌握用藥指征、用法用量、聯(lián)合用藥及療程等。該患者因重癥胰腺炎入院,入院后導(dǎo)致腹腔感染(腹水培養(yǎng)示泛耐藥鮑曼不動桿菌,對替加環(huán)素及多黏菌素菌敏感,其余均耐藥),結(jié)合患者藥敏報告及鮑曼不動桿菌專家共識,給予頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素進行聯(lián)合抗感染治療符合規(guī)范。由于臨床使用較多且多為超說明書用藥,替加環(huán)素的安全性問題也日益暴露出來。說明書載明替加環(huán)素的ADR為凝血功能障礙(包括血小板減少)、低血糖、肝功能衰竭、惡心、嘔吐及皮疹等,其導(dǎo)致的ADR嚴重威脅患者的用藥安全,臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視并密切監(jiān)護替加環(huán)素所致的ADR。

2.4 ADR上報及培訓(xùn)

2.4.1 專家咨詢小組的建立：在前期的ADR監(jiān)測工作中我院設(shè)立了ADR專家咨詢小組,出現(xiàn)嚴重甚至死亡的ADR病例時,醫(yī)師立即組織搶救,由醫(yī)務(wù)處牽頭,迅速組織院內(nèi)專家小組開展病例討論,對ADR事件進行分析、評價、提出處理意見和防范措施,專家組討論制度可最大程度地減輕嚴重ADR的影響,預(yù)防同樣ADR的發(fā)生。我院將ADR監(jiān)測工作納入醫(yī)療質(zhì)量考核內(nèi)容,為醫(yī)院ADR監(jiān)測工作提供了實行制度、人力、物力的支持,保證了我院ADR監(jiān)測工作的順利進行。

該患者使用替加環(huán)素致血小板減少后,立即組織專家小組對該病例進行討論,從用藥前后血小板變化進行關(guān)聯(lián)性評價,采取相應(yīng)措施,從使用時間、發(fā)生機制等方面初步判定為替加環(huán)素所致,立即停止使用替加環(huán)素。

2.4.2 積極上報ADR：經(jīng)過專家咨詢小組及臨床藥師的綜合分析后,考慮患者血小板計數(shù)減少是由替加環(huán)素導(dǎo)致,且為嚴重的ADR,臨床藥師建議管床醫(yī)師積極按照我院ADR的上報流程上報到藥劑科,再由藥劑科專職的ADR審核人員審核后上報國家藥品ADR中心。

2.4.3 加強ADR培訓(xùn)：在前期的ADR上報工作及調(diào)查中,藥劑科ADR收集、上報人員發(fā)現(xiàn)我院ADR上報過程中存在許多問題,如臨床藥師在臨床查房或上報過程中發(fā)現(xiàn)臨床醫(yī)師或護士在輸液過程中發(fā)生ADR時,醫(yī)師或護士對ADR的認知、上報、分析中存在許多不足。藥劑科根據(jù)各科室存在的實際情況制作PPT,對全院各科室人員進行ADR的培訓(xùn),現(xiàn)場指導(dǎo)醫(yī)師、護士面對科室發(fā)生ADR時的應(yīng)對策略。經(jīng)培訓(xùn)后,全院各科室的醫(yī)師和護士能積極應(yīng)對ADR發(fā)生,認識到用藥安全的重要性,并取得了良好的效果。因此,醫(yī)務(wù)處每年組織藥劑科對全院醫(yī)護人員進行ADR的培訓(xùn)。

2.4.4 設(shè)立監(jiān)測組織及專職人員：我院成立由院領(lǐng)導(dǎo)、經(jīng)驗豐富的臨床和藥學(xué)專家組成的ADR監(jiān)測組織,設(shè)立在藥劑科,指定ADR經(jīng)驗豐富的臨床藥師具體負責(zé)日常上報工作,每個臨床科室設(shè)立ADR聯(lián)絡(luò)上報員。此系統(tǒng)化、規(guī)范化的ADR監(jiān)測平臺,覆蓋了我院所有臨床科室,保證了我院ADR監(jiān)測工作的順利開展。我院藥劑科建立專職的ADR專職人員,專門負責(zé)全院ADR的收集、上報、分析工作。各科室設(shè)立ADR聯(lián)絡(luò)員,并建立微信群,通過微信直接與各臨床科室ADR中存在的問題進行直接溝通。專職人員每天對全院各科室上報的ADR進行審核,審核修改后上報國家藥品不良反應(yīng)中心,每季度對各科室上報的任務(wù)數(shù)進行統(tǒng)計,并上報醫(yī)務(wù)處。通過不斷溝通反饋的方式,我院不良反應(yīng)/器械不良事件上報數(shù)量、上報質(zhì)量明顯提升。

2.4.5 加強溝通與激勵：藥劑科ADR專職人員每季度對我院各科室ADR進行統(tǒng)計、分析,對各科室存在的問題進行匯總、評分,對存在問題科室較多的科室通過電話、微信與各臨床ADR聯(lián)絡(luò)員進行交流、溝通,要求各科室整改。針對問題較嚴重的科室,藥劑科的臨床藥師及專職人員親自走入臨床科室對問題進行分析、反饋、與臨床醫(yī)師面對面的交流,讓其更好地了解ADR的上報流程、原因分析及存在的不足。

2.4.6 建立ADR規(guī)章制度及應(yīng)急預(yù)案：藥劑科根據(jù)我院ADR的實際情況,制定《六盤水市人民醫(yī)院兩品一械制度》《六盤水市人民醫(yī)院兩品一械流程》《六盤水市人民醫(yī)院兩品一械應(yīng)激預(yù)案》《六盤水市人民醫(yī)院不良反應(yīng)/器械不良事件激勵措施》等,并通過全院/科室培訓(xùn)、OA、微信等形式向全院職工宣傳ADR知識,臨床藥師參與臨床查房,制定個體化治療方案及進行臨床用藥監(jiān)護,通過多種形式提高臨床醫(yī)師及護士對ADR的認知度,從而提高臨床醫(yī)師安全合理用藥水平,促進我院ADR高質(zhì)量發(fā)展。

2.4.7 提高報告質(zhì)量及納入績效考核：針對ADR上報質(zhì)量等問題,我院逐步將ADR報告質(zhì)量中各項評價指標加入科室考核內(nèi)容中。評價ADR報告質(zhì)量的指標包括：報告填寫的規(guī)范性、真實性、完整性,報告類型中“新的”和“嚴重”所占比例,ADR是否遲報,ADR是否記入病歷等。ADR監(jiān)測小組每個季度對臨床科室上報的ADR報告質(zhì)量進行全方位的統(tǒng)計、分析、總結(jié),針對每項出現(xiàn)的問題制訂相應(yīng)的整改措施。并將上報質(zhì)量和上報數(shù)量納入科室績效考核,對上報數(shù)量不足且質(zhì)量較差的科室進行扣款處理。

2.4.8 臨床藥師參與查房指導(dǎo)ADR工作：在該病例的整體治療過程中臨床藥師充分發(fā)揮了自己的專業(yè)特長,從說明書、關(guān)聯(lián)性、產(chǎn)生機制等方面為臨床醫(yī)師提供詳細的ADR信息,與臨床醫(yī)師形成互補,對該患者的用藥安全、用藥監(jiān)護等有一定的指導(dǎo)意義。臨床藥師還參與ADR的會診,提出ADR的處理意見,ADR監(jiān)測小組參與ADR投訴或糾紛的處理,這些均讓臨床醫(yī)師開始重視ADR監(jiān)測上報工作。

3 臨床藥師對替加環(huán)素引發(fā)血小板減少的建議

3.1 嚴格查看說明書 注射用替加環(huán)素說明書[用量用法]中注明：替加環(huán)素致血液淋巴系統(tǒng)ADR發(fā)生：部分凝血活酶時間(APTT)延長,凝血酶原時間(PT)延長,嗜酸性粒細胞增多,國際標準化比率(INR)升高,血小板減少。文獻報道,替加環(huán)素致血小板減少與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)[9]。高齡老年、腎功能不全患者使用替加環(huán)素可能更易發(fā)生血小板減少,在臨床使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者凝血功能的變化,使用該藥時必須做好相應(yīng)藥學(xué)監(jiān)護,一旦發(fā)現(xiàn)血小板異常減少應(yīng)立即與臨床醫(yī)師交流,并采取停藥措施。用藥過程中應(yīng)嚴格按照說明書規(guī)定的適應(yīng)證及用法用量給藥,如根據(jù)多重耐藥菌情況需超說明書用藥,需與患者簽署知情同意,密切監(jiān)護配伍禁忌、藥物相互作用及ADR等。

3.2 加強藥學(xué)監(jiān)護 在使用過程中如發(fā)現(xiàn)可疑ADR,結(jié)合患者病史及用藥情況排除其他可能致ADR因素后,及時停用替加環(huán)素,并進行對癥處理,保證患者用藥安全,避免造成嚴重后果。

3.3 加強醫(yī)護人員對替加環(huán)素致血小板減少的認識 由于替加環(huán)素致血小板減少的ADR相關(guān)文獻報道較少,醫(yī)師對其ADR了解也較少,尤其是老年人或腎功能不全患者用藥要謹慎,老年人腎功能減退,藥源性ADR易發(fā)生,需要臨床醫(yī)師、臨床藥師、護士在這類患者使用替加環(huán)素時更加細心,密切監(jiān)護血小板減少的ADR,保障患者用藥的安全性和合理性。

4 總 結(jié)

DITP在治療過程中,應(yīng)盡量選擇對血小板影響小或無影響的藥物,如一旦發(fā)生血小板減少,在權(quán)衡原發(fā)疾病治療效果后,需立即停用或換用其他藥物。對替加環(huán)素導(dǎo)致的無出血表現(xiàn)的血小板減少可在停藥3 d后改善,8～10 d后恢復(fù)至正常范圍,無需其他治療;有出血表現(xiàn)的重癥患者則需同時輸注血小板。

綜上所述,本文病例由替加環(huán)素導(dǎo)致血小板減少的可能性大,患者出現(xiàn)血小板減少后,臨床藥師告知醫(yī)師可能為替加環(huán)素起的ADR,建議停用,停藥1 d后患者血小板恢復(fù)正常。此案例提醒我們：發(fā)生ADR時,需結(jié)合患者的具體狀態(tài)、病情進展情況、肝腎功能、藥物的藥代動力學(xué)特點等,才能得出較客觀的評價;可疑ADR不能一味從藥學(xué)角度去思考,還應(yīng)結(jié)合患者病情進展進行綜合分析,才能得出客觀的結(jié)論。作為臨床藥師,應(yīng)充分應(yīng)用自己的專業(yè)知識,與醫(yī)師充分溝通,在用藥安全性、有效性方面發(fā)揮更好的作用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。