黃葵膠囊治療阿帕替尼所致惡性腫瘤晚期蛋白尿的臨床效果

潘守杰,楊寧娟,馬瑞

阿帕替尼于2014年國(guó)家食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)上市,主要治療晚期胃癌及胃—食管結(jié)合部腺癌[1]。該藥作為小分子酪氨酸激酶抑制劑,可特異性結(jié)合血管的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(VEGFR-2),抑制VEGFR誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及增殖,最終降低腫瘤組織微血管密度[2-3]。目前,阿帕替尼正被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于治療其他腫瘤,臨床試驗(yàn)提示阿帕替尼對(duì)多程治療后的轉(zhuǎn)移性H陰型乳腺癌也有效果[4]。還有臨床前研究和臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)部分分型的肺癌也有一定的有效性和安全性[5]。阿帕替尼目前也被嘗試治療多種癌癥或肉瘤,另有研究顯示,阿帕替尼對(duì)部分肉瘤、惡性膠質(zhì)瘤及部分分型的肺癌等疾病同樣取得了一定的療效[6-9]。阿帕替尼的不良反應(yīng)主要有血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性兩方面[10]。血液學(xué)毒性反應(yīng)主要包括白細(xì)胞減少、血小板減少及粒細(xì)胞減少等;非血液學(xué)毒性反應(yīng)主要包括蛋白尿、手足綜合征、高血壓、乏力和腹瀉等。本研究關(guān)注的蛋白尿不良反應(yīng)是一種全身彌漫性內(nèi)皮功能紊亂的信號(hào)[11]。但在臨床診療中有患者反映停藥后蛋白尿加重,因此VEGF信號(hào)通路抑制劑誘發(fā)的蛋白尿尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案,使一些使用阿帕替尼得到益處的腫瘤患者因出現(xiàn)蛋白尿而減量或換方案。本研究觀察黃葵膠囊治療阿帕替尼所致惡性腫瘤晚期蛋白尿的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年12月—2020年5月南京中醫(yī)藥大學(xué)連云港附屬醫(yī)院腫瘤科收治的阿帕替尼所致惡性腫瘤晚期蛋白尿患者48例,依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,每組24例。2組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見(jiàn)表1。本研究符合醫(yī)院倫理委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)。

表1 對(duì)照組與觀察組臨床資料比較 [例(%)]

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的惡性腫瘤且行阿帕替尼方案化療的患者;(2)年齡18～75歲;(3)一般情況良好,生存質(zhì)量卡氏評(píng)分(KPS)≥60分;(4)預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月;(5)無(wú)嚴(yán)重局部感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在皮疹、出血、皮膚潰瘍等皮膚病變患者;(2)過(guò)往接受過(guò)其他抗腫瘤藥可能引起手足綜合征的患者;(3)對(duì)阿帕替尼過(guò)敏患者;(4)惡性淋巴瘤等不適用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤類型。

1.3 治療方法 2組患者均接受阿帕替尼化療劑量為500 mg/d。對(duì)照組出現(xiàn)蛋白尿的患者給予減量處理,總劑量調(diào)整原則為：1～2級(jí)不良反應(yīng),繼續(xù)原劑量;3～4級(jí)不良反應(yīng),需在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量。觀察組出現(xiàn)蛋白尿的患者給予黃葵膠囊(江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格：0.43 g)5?？诜?每天3次,治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組近期療效,治療前后生活質(zhì)量(QOL)評(píng)分、腎功能指標(biāo)。QOL評(píng)分內(nèi)容包括12個(gè)條目,每個(gè)條目分為1～5級(jí),滿分為60分,<20分表示生活質(zhì)量極差,21～30分表示差,31～40分為一般,41～50分表示較好,51～60分表示良好[12]。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參考實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[13]相關(guān)內(nèi)容評(píng)定近期療效。完全緩解：經(jīng)過(guò)影像學(xué)檢查顯示,所有病灶消失;部分緩解：經(jīng)過(guò)影像學(xué)檢查顯示病灶縮小50%以上;病情穩(wěn)定：經(jīng)過(guò)影像學(xué)檢查顯示病灶無(wú)明顯變化;病情進(jìn)展：經(jīng)過(guò)影像學(xué)檢查顯示病灶無(wú)變化且出現(xiàn)新的病灶為。客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 觀察組與對(duì)照組客觀緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.118,P=0.731),見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與觀察組近期療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后QOL評(píng)分比較 治療前,2組QOL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組QOL評(píng)分與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),對(duì)照組QOL評(píng)分低于治療前及觀察組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與觀察組治療前后QOL評(píng)分比較分)

2.3 治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前,2組尿素氮、血清胱抑素C、肌酐、β2-微球蛋白、24 h尿蛋白定量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組尿素氮、血清胱抑素C、肌酐、β2-微球蛋白及24 h尿蛋白定量與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),觀察組尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白及24 h尿蛋白定量均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組與觀察組治療前后腎功能指標(biāo)比較

3 討 論

阿帕替尼為一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑,可高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn),繼而抑制VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖,降低腫瘤微血管密度,是在晚期胃癌被證實(shí)有效的小分子抗血管生成靶向藥物,也是晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化治療失敗后療效較好的單藥,臨床可以用于治療各種實(shí)體腫瘤。目前,多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,阿帕替尼對(duì)多程治療后的轉(zhuǎn)移性H陰型乳腺癌有一定效果,并且其對(duì)晩期非鱗非小細(xì)胞癌有較高的有效性和安全性。在臨床診療工作中,阿帕替尼也被一定范圍內(nèi)應(yīng)用于多種癌癥或肉瘤的治療,阿帕替尼對(duì)軟組織肉瘤、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤及肺癌等疾病取得了一定的療效。臨床試驗(yàn)表明,阿帕替尼對(duì)多種晚期實(shí)體腫瘤具有一定的抑制作用。阿帕替尼療效確切,但因需要長(zhǎng)期連續(xù)服用,臨床應(yīng)用時(shí)常出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),如高血壓、蛋白尿和手足部皮膚反應(yīng),特別是蛋白尿的發(fā)生率高達(dá)50%以上,使患者耐受性差,蛋白尿會(huì)使?fàn)I養(yǎng)流失,造成低蛋白血癥,目前臨床上針對(duì)阿帕替尼引起的蛋白尿機(jī)制及防御策略研究有限,基礎(chǔ)研究可提供的有效信息不足。

黃葵又名黃蜀葵花,是錦葵科秋葵屬黃蜀葵的干燥花,主治濕熱塞遏,淋濁水腫,外治痛擅腫毒,水火燙傷等。黃葵膠囊是由黃蜀葵花的乙醇提取物制成的中成藥,目前只在國(guó)內(nèi)上市。黃葵最早記載于《嘉佑本草》,稱其性味甘、寒,入心、腎、膀胱三經(jīng),有利水通淋,清熱解毒的功效;《中藥辭?！分幸灿杏涊d,稱其微甘、涼,有清熱利濕,拔毒排膿的功效[13]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),黃葵具有抑菌、抗炎、抗凝、調(diào)脂、抗氧化、降低免疫復(fù)合物產(chǎn)生的炎性反應(yīng)及沉積,減輕腎小管損傷等作用。臨床用于治療慢性腎炎之濕熱證,主要應(yīng)用于蛋白尿、血尿、浮腫及腰痛等,目前被廣泛應(yīng)用于慢性腎小球腎炎及糖尿病腎病等多種腎臟疾病的治療[14]。肖芝梅等[15]應(yīng)用常規(guī)治療聯(lián)合黃葵膠囊,可改善慢性腎炎患者腎功能及血脂代謝,同時(shí)減輕患者微炎性反應(yīng),值得臨床應(yīng)用。孫為等[16]認(rèn)為,黃葵膠囊的主要活性成分可降低腎間質(zhì)的損傷,減少腎毛細(xì)血管的通透性,最終起到減少蛋白尿、防治腎臟損害的作用。高利麗[17]應(yīng)用黃葵膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療慢性腎小球腎炎,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組的尿白蛋白含量明顯低于對(duì)照組。劉洪等[18]應(yīng)用黃葵膠囊聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張Ⅱ受體阻斷劑(ARB)類藥物治療糖尿病腎病研究發(fā)現(xiàn),黃葵膠囊聯(lián)合ACEI或ARB類藥物可降低糖尿病患者的尿蛋白。前期研究發(fā)現(xiàn),部分出現(xiàn)蛋白尿不良反應(yīng)的患者使用黃葵膠囊治療后蛋白尿水平顯著降低,然而目前仍缺乏大量的臨床試驗(yàn)資料支撐,阿帕替尼作為VEGFR-2抑制劑引起蛋白尿的分子機(jī)制并不十分明確,而黃葵膠囊逆轉(zhuǎn)阿帕替尼所致蛋白尿的機(jī)制也值得進(jìn)一步深入研究。黃葵膠囊在臨床上已顯現(xiàn)了較好的療效,為探究其對(duì)阿帕替尼所致的蛋白尿的治療效果,可有針對(duì)性地研究黃葵膠囊對(duì)阿帕替尼所致蛋白質(zhì)尿的影響,豐富臨床樣本量,具有較強(qiáng)的臨床推廣價(jià)值和社會(huì)實(shí)踐意義。本研究不足之處在于未能明確阿帕替尼引起蛋白尿機(jī)制的情況下,應(yīng)用黃葵膠囊能顯著降低阿帕替尼引起的蛋白尿水平,但針對(duì)性不強(qiáng),今后應(yīng)進(jìn)一步研究其機(jī)制,并對(duì)尿蛋白進(jìn)一步細(xì)分,以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

綜上所述,黃葵膠囊可改善阿帕替尼所致蛋白尿患者的腎功能,改善患者生存質(zhì)量,值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。