當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味聯(lián)合西藥治療維持性血液透析腎性貧血的療效及對鐵代謝指標(biāo)、微炎癥反應(yīng)的影響*

郭二呢,李艷賓,張同靜,都艷娜,康敬敬

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院腎病風(fēng)濕科,河南 焦作 454150)

腎性貧血是慢性腎臟疾病常見并發(fā)癥之一,由多種因素導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素減少所致,臨床表現(xiàn)為乏力、頭暈、氣短等[1]。研究顯示,慢性腎臟疾病導(dǎo)致貧血的概率在50%以上,維持性血液透析是終末期腎臟疾病的主要治療方式[2]。血液透析患者多伴隨微炎癥改變,這種微炎癥與營養(yǎng)不良、腎性貧血等的發(fā)生密切相關(guān),通過血液透析治療的慢性腎臟疾病患者產(chǎn)生貧血的概率更高[3],腎性貧血可誘發(fā)心力衰竭、心絞痛、免疫應(yīng)答遲緩等,加重病情[4]。腎性貧血是由于脾腎等臟器功能不足、氣血虧虛所致,治療需補(bǔ)益脾腎、益氣養(yǎng)血。2020年1月—2021年7月,筆者觀察當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味聯(lián)合西藥治療維持性血液透析腎性貧血的療效及對鐵代謝指標(biāo)、營養(yǎng)狀況和微炎癥反應(yīng)的影響,總結(jié)報道如下。

1 一般資料

選擇中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院收治的維持性血液透析腎性貧血患者92例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組。治療組46例,女19例,男27例;年齡43～78歲,平均(60.12±3.62)歲;透析3個月～5年,平均(2.37±0.61)年,原發(fā)病類型中高血壓腎損害者8例,慢性腎小球腎炎者10例,糖尿病腎病者20例,其他8例。對照組46例,男28例,女18例;年齡41～79歲,平均(60.24±3.41)歲;透析3個月～4年,平均(2.29±0.55)年;原發(fā)病類型中高血壓腎損害者7例,慢性腎小球腎炎者10例,糖尿病腎病者21例,其他8例。兩組患者一般資料對比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。該研究經(jīng)中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《腎性貧血診斷與治療中國專家共識(2018修訂版)》[5]中腎性貧血的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6],辨證屬脾腎氣虛型。主癥:氣短懶言,腰膝酸軟,食少納呆,倦怠乏力。次癥:口淡不渴,大便不實(shí),脘腹脹滿。舌脈:舌淡,有齒痕,脈沉細(xì)。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②連續(xù)規(guī)律接受血液透析3個月以上者;③年齡40～80歲者;④60 g/L

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①合并內(nèi)分泌疾病、臟器功能不全、消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)疾病者;②近期接受手治療或輸血治療者;③精神障礙及無法正常溝通者;④依從性差者;⑤對本次所用藥物過敏者;⑥營養(yǎng)不良、患惡性腫瘤、透析不充分、出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),以及懷疑純紅細(xì)胞再生性貧血者;⑦電介質(zhì)紊亂,酸堿中毒,血糖、血壓等控制不穩(wěn)定者;⑧哺乳期或妊娠期婦女。

4 治療方法

對照組給予優(yōu)質(zhì)蛋白、低磷、低脂、低鹽飲食,糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂、控制血壓和血糖等常規(guī)西醫(yī)對癥治療,規(guī)律普通血液透析(每周3次,每次4 h)。多糖鐵復(fù)合物膠囊(由上海醫(yī)藥集團(tuán)青島國風(fēng)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號 20160323021,0.15 g/粒),0.15 g/次,1次/d,下午飯后口服;葉酸片(由江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號 20140213004,5 mg/片),5 mg/次,3次/d,口服;重組人促紅素注射液(由華北制藥金坦生物技治療股份有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號20150511012,1 500 IU/支),每周100 IU/kg,分3次注射,隔日1次,皮下注射。

治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味治療,藥物組成:黃芪30 g,當(dāng)歸15 g,白芍15 g,蠶砂20 g,山藥15 g,杜仲10 g,甘草片9 g。藥物由醫(yī)院中藥制劑室煎制,每劑煎汁200 mL,閉合包裝,100 mL/袋,早晚兩次溫服。

兩組均連續(xù)治療8周。

5 觀測指標(biāo)及方法

5.1 鐵代謝指標(biāo)和Hb水平

抽取兩組空腹靜脈血5 mL,采用SD1全自動干式生化分析儀(由成都斯馬特科技有限公司生產(chǎn))檢測鐵蛋白(SF)、鐵總結(jié)合力(TIBC)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)水平。采用比色法檢測Hb,試劑盒由赫澎(上海)生物科技有限公司提供。

5.2 微炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平

采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測可溶性細(xì)胞間黏附分子 1(sICAM-1)、正五聚蛋白3(PTX3)、高遷移率族蛋白 B1(HMGB1)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平。試劑盒由江伊利康生物技術(shù)有限公司提供。

5.3 營養(yǎng)指標(biāo)對比

采用溴甲酚綠法檢測轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)、清蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)水平。試劑盒由浙江泰司特生物技術(shù)有限公司提供。

5.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)

采用黃嘌呤氧化酶法(試劑盒由北京索萊寶科技有限公司提供)檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平,采用TBA比色法(試劑盒由滁州仕諾達(dá)生物科技有限公司提供)檢測丙二醛(MDA)水平,谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平檢測方法同Hb。

5.5 中醫(yī)證候評分

主癥:氣短懶言,腰膝酸軟,食少納呆,倦怠乏力。次癥:口淡不渴,大便不實(shí),脘腹脹滿。分無、輕、中、重程度,主癥分別計(jì)0、2、4、6分,次癥分別計(jì)0、1、2、3分。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]制定。顯效:臨床癥狀、體征基本消失,Hb水平上升>30 g/L,證候評分改善>70%以上。好轉(zhuǎn):臨床癥狀、體征改善,Hb水平上升>10 g/L～30 g/L,證候評分改善>30%～70%。無效:臨床癥狀無改善,Hb水平上升≤10 g/L以下,證候評分改善≤30%。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比,經(jīng)秩和檢驗(yàn),Z=2.60,P<0.01,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組腎性貧血患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后鐵代謝指標(biāo)和Hb水平對比

治療后,兩組SF、TIBC、TSAT、Hb水平較治療前均升高(P<0.01),且治療組高于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組腎性貧血患者治療前后鐵代謝指標(biāo)和Hb水平對比

8.3 兩組治療前后微炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平對比

治療后,兩組sICAM-1、PTX3、HMGB1、MCP-1水平較治療前均下降(P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組腎性貧血患者治療前后微炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平對比

8.4 兩組治療前后TRF、ALB、PA水平對比

治療后,兩組TRF、ALB、PA水平較治療前均升高(P<0.01),且治療組高于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 兩組腎性貧血患者治療前后TRF、ALB、PA水平對比

8.5 兩組治療前后SOD 、GSH-Px、MDA水平對比

治療后,兩組SOD、GSH-Px水平較治療前均升高(P<0.01),且治療組高于對照組(P<0.01);MDA較治療前均下降(P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.01)。見表5。

表5 兩組腎性貧血患者治療前后SOD 、GSH-Px、MDA水平對比

8.6 兩組治療前后中醫(yī)證候評分對比

治療后,兩組主癥和次癥評分較治療前均下降(P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.01)。見表6。

表6 兩組腎性貧血患者治療前后中醫(yī)證候評分對比 分,

9 討 論

腎性貧血多由促紅細(xì)胞生成素減少所致。促紅細(xì)胞生成素是一種多肽鏈,含有166個氨基酸殘基,主要由外髓部分小管周圍成纖維細(xì)胞及腎皮質(zhì)生成。促紅細(xì)胞生成素是紅細(xì)胞的主要刺激因子,可特異性促進(jìn)紅細(xì)胞生成素受體在紅系祖細(xì)胞表面表達(dá),促紅細(xì)胞生成素與其結(jié)合后可促進(jìn)紅系母細(xì)胞成熟及紅系細(xì)胞增殖、分化,增加紅細(xì)胞數(shù)量、Hb水平。促紅細(xì)胞生成素也可增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫黏附作用,促進(jìn)骨髓細(xì)胞生成,抑制炎癥因子對自體促紅細(xì)胞生成素合成的抑制作用,提升紅細(xì)胞免疫功能。隨著患者腎臟排泄功能喪失,腎小球?yàn)V過率降低,腎臟產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素的能力逐漸下降,從而導(dǎo)致貧血。維持性血液透析是終末期腎臟疾病常用的治療方式,在治療過程中,透析液微生物污染、生物膜相容性差等因素可刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng),炎癥及氧化應(yīng)激產(chǎn)物可降低患者促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)性,產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素抵抗,減少紅細(xì)胞合成,誘發(fā)貧血[7-10]。腎功能不全患者對經(jīng)腎臟排泄的有毒物質(zhì)及代謝產(chǎn)物的清除下降,導(dǎo)致內(nèi)毒素、肌酐等各種毒素蓄積,影響機(jī)體代謝,抑制骨髓紅細(xì)胞生成,促進(jìn)損傷紅細(xì)胞而誘發(fā)貧血。各種毒素也可通過刺激胃腸道影響患者消化系統(tǒng)功能,降低胃腸吸收能力,減退食欲而發(fā)生營養(yǎng)不足。蛋白質(zhì)攝入減少致使機(jī)體缺乏合成紅細(xì)胞所需營養(yǎng)而發(fā)生貧血。鐵、維生素、葉酸等是造血原材料,鐵是合成血紅蛋白的重要材料之一,患者食欲下降,鐵類營養(yǎng)物質(zhì)攝入減少,加上機(jī)體吸收能力降低,可導(dǎo)致鐵缺乏,進(jìn)而誘發(fā)貧血[11-14]。

中醫(yī)學(xué)無“腎性貧血”命名,可根據(jù)患者臨床癥狀將其歸屬于“虛勞”“血勞”范疇,是由于腎病日久導(dǎo)致脾腎虧虛而發(fā)病。腎為先天之本,藏精,精血同源,腎為血之源頭;脾為后天之本,氣血生化之源,脾虛者生化水谷之能減弱,無以生化精血。腎脾虛弱可致血生化乏源。腎氣不足可累及他臟,導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢,腎關(guān)不利,無以排毒,瘀滯三焦,蘊(yùn)久化毒,損耗氣血;脾氣受損,水谷運(yùn)化失常,濕濁聚而成痰,瘀滯經(jīng)脈氣血,導(dǎo)致氣血失常,無以滋養(yǎng)機(jī)體,新血不生,故而發(fā)病[15-17]。治療需健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)血、活血。當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味方中黃芪健脾補(bǔ)中,益衛(wèi)固表,利尿;當(dāng)歸補(bǔ)血調(diào)經(jīng),養(yǎng)血活血,通絡(luò);杜仲補(bǔ)腎強(qiáng)骨;白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng),斂陰止汗;蠶砂祛風(fēng)燥濕,活血;山藥補(bǔ)腎健脾,益胃生精,補(bǔ)中益氣;甘草片補(bǔ)脾和胃,益氣復(fù)脈,調(diào)和諸藥。諸藥合用,共奏益氣補(bǔ)血、通絡(luò)活血、補(bǔ)腎健脾、利濕之效。研究表示,當(dāng)歸補(bǔ)血湯中含有黃芪多糖、黃酮類化合物、酚類、當(dāng)歸揮發(fā)油、當(dāng)歸多糖,以及鐵、鈉、鋅等微量元素,可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫,增加骨髓成核細(xì)胞、紅細(xì)胞數(shù)量,促進(jìn)骨髓造血祖細(xì)胞分化,提升造血功能,抑制機(jī)體炎癥[18-19]。蠶砂提取物鐵葉綠酸鈉可改善維持性血液透析貧血患者SF、Hb、TSAT、TIBC水平,提升患者營養(yǎng)狀態(tài),緩解臨床癥狀[20]。

SF、TSAT、TIBC均為鐵代謝指標(biāo)。TIBC反映轉(zhuǎn)鐵蛋白實(shí)際水平,是轉(zhuǎn)鐵蛋白能結(jié)合的最大鐵量;TSAT用于反映體內(nèi)可利用鐵數(shù)量;SF是評估鐵狀態(tài)的常用指標(biāo)[21-22]。Hb是反映貧血狀態(tài)的指標(biāo)。本次研究結(jié)果表明:治療組SF、Hb、TSAT、TIBC水平高于對照組,說明當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味可改善維持性血液透析腎性貧血患者的鐵代謝指標(biāo),提升Hb水平,改善貧血狀態(tài)。維持性血液透析腎性貧血患者多伴隨微炎癥,sICAM-1是ICAM-1脫落而成的可溶物形式,與ICAM-1呈正比,而ICAM-1是免疫球蛋白家族成員,表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞,可反映機(jī)體炎癥狀態(tài);HMGB1是存在于真核細(xì)胞中的核DNA結(jié)合蛋白,可促進(jìn)多種細(xì)胞因子釋放,刺激炎癥細(xì)胞產(chǎn)生炎癥;MCP-1屬于趨化因子CC亞家族,可趨化單核巨噬細(xì)胞,招募嗜堿性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞,分泌各種炎癥因子;PTX3是表達(dá)于活化內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的炎癥因子,是微炎癥相關(guān)指標(biāo)[23-24]。治療組sICAM-1、PTX3、HMGB1、MCP-1水平低于對照組,說明當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味可抑制維持性血液透析腎性貧血患者機(jī)體微炎癥反應(yīng)。維持性血液透析腎性貧血與氧化應(yīng)激損傷密切相關(guān),抗氧化物質(zhì)丟失、透析液微生物污染、透析膜不相容性等因素可導(dǎo)致機(jī)體過度產(chǎn)生氧自由基,產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷[7,25]。MDA為氧化應(yīng)激產(chǎn)物,由氧自由基攻擊生物膜產(chǎn)生,是氧自由基水平標(biāo)志物;GSH-Px、SOD為抗氧化物質(zhì),GSH-Px可清除體內(nèi)氧自由基,保護(hù)蛋白質(zhì)巰基;SOD是自由基損傷的第一道防線,具有抗氧化功能。治療組GSH-Px、SOD水平高于對照組,MDA水平低于對照組,說明當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味可減少維持性血液透析腎性貧血患者氧化應(yīng)激損傷。治療組TRF、ALB、PA水平均高于對照組,治療組中醫(yī)證候評分低于對照組,總有效率高于對照組,說明當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味聯(lián)合西藥治療維持性血液透析腎性貧血可緩解患者臨床癥狀,改善營養(yǎng)狀況,提高臨床療效。

綜上所述,當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味聯(lián)合西藥治療維持性血液透析腎性貧血,可改善患者鐵代謝指標(biāo),提升Hb水平,改善貧血及營養(yǎng)狀態(tài),抑制機(jī)體微炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷,改善患者臨床癥狀,提高臨床療效。