淋巴瘤并發(fā)靜脈血栓栓塞癥相關(guān)危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)模型的研究進(jìn)展

尚倩文,王 奧,王 惟 綜述,張 陽 審校

重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤與個(gè)體化診治轉(zhuǎn)化研究重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400030

靜脈血栓栓塞癥(VTE)是一種多因素疾病,主要包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),首次發(fā)生VTE的20%～30%的病例與癌癥有關(guān),腫瘤患者的VTE發(fā)病率是非腫瘤患者的4～7倍[1]。研究表明,血液系統(tǒng)腫瘤患者比其他實(shí)體腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)程度更高[2-3],比如急性髓系白血病患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)為12.1%[4],而淋巴瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)59.5%[2];另有報(bào)道稱,淋巴瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是肺癌及胃腸道腫瘤患者的10倍。而發(fā)生VTE后可對(duì)患者造成嚴(yán)重不良影響,明顯增加患者致殘率及死亡率,VTE已經(jīng)成為導(dǎo)致癌癥患者死亡的第二大原因。除此之外,癌癥相關(guān)的VTE會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間,導(dǎo)致出血相關(guān)并發(fā)癥,增加血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),甚至可能導(dǎo)致原發(fā)疾病的治療方案改變甚至是治療中斷,從而耽誤腫瘤患者的治療[5]。預(yù)防性抗凝治療可有效解決上述問題。但預(yù)防性抗凝治療是一把雙刃劍:一方面,正確的抗凝治療可以預(yù)防血栓的發(fā)生與復(fù)發(fā);但另一方面,抗凝治療同時(shí)會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn),尤其是對(duì)于老年人和基礎(chǔ)疾病較多的患者。在臨床工作中,淋巴瘤患者常常伴有血小板減少,其出血風(fēng)險(xiǎn)比實(shí)體腫瘤患者更高。因此,對(duì)于臨床醫(yī)生來說,如何權(quán)衡預(yù)防性抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和收益顯得十分重要。血清診斷標(biāo)志物具有無創(chuàng)、安全、高效等特點(diǎn),被廣泛應(yīng)用于血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,新型標(biāo)志物的不斷出現(xiàn)極大地提高了其預(yù)測(cè)VTE風(fēng)險(xiǎn)的能力。同時(shí),研究者們發(fā)現(xiàn)既往的預(yù)測(cè)模型對(duì)淋巴瘤并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力不足,并開始構(gòu)建淋巴瘤特異性的VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。本文就淋巴瘤并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素、血清標(biāo)志物及特異性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用及其發(fā)展前景進(jìn)行綜述。

1 淋巴瘤患者發(fā)生VTE的相關(guān)危險(xiǎn)因素

目前鮮見預(yù)測(cè)淋巴瘤并發(fā)VTE的特異性指標(biāo),其主要憑借醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)及借鑒其他腫瘤病種的VTE評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)估。目前比較認(rèn)可的主要危險(xiǎn)因素包括3個(gè)方面:患者自身相關(guān)、疾病本身相關(guān)及治療相關(guān)因素。

1.1與患者自身相關(guān)因素

1.1.1年齡 目前較多的研究結(jié)論支持年齡增加是VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素,但不同的研究選取的年齡截?cái)嘀挡煌?近年有研究報(bào)道年齡>64歲是VTE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6],另一項(xiàng)研究認(rèn)為年齡>60歲是VTE發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[7]。

1.1.3體重指數(shù)(BMI) BMI是一項(xiàng)有爭(zhēng)議的指標(biāo),多項(xiàng)研究表明,BMI>30 kg/m2是發(fā)生VTE的重要危險(xiǎn)因素[10-11],但近期也有研究表明,BMI與VTE的發(fā)生無關(guān)[12]。

1.1.4體力狀態(tài) 與其他實(shí)體腫瘤一樣,臨床常用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分(ECOG評(píng)分)來評(píng)判患者的體力狀態(tài),大多數(shù)研究將ECOG評(píng)分2級(jí)及以上判斷為體力不佳,患者的體力狀態(tài)不佳或者長(zhǎng)期臥床,增加了VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),有研究表明體力不佳與下肢VTE的發(fā)生有關(guān)[13],另外,ECOG評(píng)分是影響VTE發(fā)生的重要因素,其評(píng)分越高發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)越大[11,14]。

1.2疾病本身的相關(guān)因素

1.2.1病理分型 淋巴瘤可大致分為惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤,現(xiàn)有的研究表明侵襲性非霍奇金淋巴瘤的VTE發(fā)生率較高[15],可能與侵襲性淋巴瘤進(jìn)展較快,更容易合并VTE相關(guān)危險(xiǎn)因素有關(guān)(如高腫瘤負(fù)荷、結(jié)外浸潤(rùn)、體力狀態(tài)不佳),從而增加了DVT的風(fēng)險(xiǎn)。其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是侵襲性淋巴瘤中最常見的病理類型,其VTE發(fā)生率高于濾泡性淋巴瘤及其他惰性淋巴瘤[9,13,16]。

1.2.2疾病分期 VTE發(fā)生率隨著疾病進(jìn)展而增加,多項(xiàng)研究表明,疾病分期為Ⅲ期及以上是VTE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14,17]。

1.2.3瘤體定位 淋巴瘤的浸潤(rùn)部位是VTE發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。SAITO等[18]對(duì)78例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)其VTE發(fā)生率高達(dá)31%,其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)甚至與腦腫瘤患者相當(dāng)。PARK等[19]對(duì)686例初診淋巴瘤患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)與未發(fā)生腦部浸潤(rùn)的淋巴瘤患者相比,出現(xiàn)腦部浸潤(rùn)的患者VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加2.04倍,研究提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)浸潤(rùn)是淋巴瘤患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。MAHAJAN等[20]觀察到接受放化療的PCNSL患者的VTE發(fā)病率較高,可能與CNS浸潤(rùn)的淋巴瘤患者和普通淋巴瘤患者相比治療方式更激進(jìn)有關(guān)。

1.3淋巴瘤治療的相關(guān)因素

園林景觀設(shè)計(jì)主要是運(yùn)用各種造型要素進(jìn)行的一種形象藝術(shù)設(shè)計(jì)。色彩作為審美的重要部分在園林景觀設(shè)計(jì)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，合理搭配運(yùn)用色彩進(jìn)行設(shè)計(jì)是園林景觀設(shè)計(jì)的核心之一，園林中的色彩設(shè)計(jì)不象畫家選擇色塊那樣自由，也不象室內(nèi)設(shè)計(jì)師那樣隨意決定壁紙、地毯和窗簾的顏色。它是圍繞著園林的環(huán)境隨季節(jié)和時(shí)間變化的。合理的色彩設(shè)計(jì)可以使園林更具有視覺上的強(qiáng)烈感染力，使游客產(chǎn)生豐富的情感，愉悅游客心情，美化城市景觀，改善生態(tài)環(huán)境，提高景觀的品位和質(zhì)量。

1.3.1腫瘤的化療 治療措施是影響VTE發(fā)生的重要因素,研究表明化療周期數(shù)越多,發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)越高[6,21];化療方案包括阿霉素或甲氨蝶呤的淋巴瘤患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)更高,可能與蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S的水平降低及血小板黏附性增加有關(guān)[22];左旋門冬酰胺酶(L-ASP)是淋巴瘤患者常見的化療藥物之一,主要針對(duì)NK/T細(xì)胞淋巴瘤,它通過消耗循環(huán)血液中的門冬酰胺酶,從而誘導(dǎo)惡性淋巴瘤細(xì)胞死亡的方式來治療淋巴瘤。門冬酰胺酶引起血栓形成的主要作用機(jī)制是破壞asp依賴的蛋白合成,包括參與凝血系統(tǒng)的蛋白,如抗凝血酶(AT),受asp影響,AT在細(xì)胞內(nèi)聚集而釋放減少,從而增加血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

1.3.2免疫治療 來那度胺作為一種免疫調(diào)節(jié)劑主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤和既往接受過治療的濾泡性淋巴瘤患者,一項(xiàng)薈萃分析表明,與單獨(dú)使用來那度胺或者聯(lián)合化療藥物相比,來那度胺與生物制劑聯(lián)合使用患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)更低[24];PAL等[25]進(jìn)一步做了基礎(chǔ)試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)來那度胺可以增加組織蛋白酶G的水平,而組織蛋白酶G為一種血小板聚集激動(dòng)劑,可促進(jìn)血小板的聚集,增加DVT的風(fēng)險(xiǎn),不同的抗腫瘤治療藥物與VTE發(fā)生的相關(guān)性值得研究者們深入探討。

2 淋巴瘤患者的血清標(biāo)志物

血液系統(tǒng)惡性腫瘤具有形成血栓的潛在條件,如本身高白細(xì)胞瘀滯及白細(xì)胞激活等,另外還有血栓相關(guān)促發(fā)因素,如細(xì)胞因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞活化、遺傳性血栓形成、獲得性活化蛋白C抵抗、感染及抗磷脂綜合征等[26]。與VTE相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)較多,本文僅討論臨床上常用的,可在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室完成檢測(cè)的生物標(biāo)志物。

2.1D-二聚體 D-二聚體是纖溶酶分解纖維蛋白多聚體的產(chǎn)物,是反映纖維蛋白溶解功能的指標(biāo),D-二聚體水平升高與血液系統(tǒng)腫瘤(多發(fā)性骨髓瘤及淋巴瘤)發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[27]。研究表明,D-二聚體>0.5 mg/L是淋巴瘤并發(fā)VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。同時(shí)D-二聚體具有很高的陰性預(yù)測(cè)值,大多數(shù)研究結(jié)論支持當(dāng)D-二聚體陰性(<0.5 mg/L)時(shí)可以直接排除血栓,然而,淋巴瘤患者的D-二聚體水平普遍升高,預(yù)測(cè)淋巴瘤并發(fā)VTE的 D-二聚體臨界值并未達(dá)成共識(shí),近年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于白血病和淋巴瘤患者,D-二聚體作為VTE發(fā)生的陰性預(yù)測(cè)指標(biāo)選取的臨界值應(yīng)該比常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)(0.5 mg/L)更低[28],這可能與血液腫瘤患者更頻繁的微血管血栓形成及內(nèi)源性纖維蛋白溶解亢進(jìn)有關(guān)[29]。

2.2血小板平均體積(MPV) MPV是動(dòng)脈血栓形成中血小板活化的標(biāo)志物,由于化療藥物誘導(dǎo)血小板活化和破壞,MPV的變化有一定規(guī)律,一般在化療的前3個(gè)月下降,并在治療結(jié)束時(shí)恢復(fù)到基線,研究表明MPV與淋巴瘤并發(fā)VTE有關(guān),MPV對(duì)VTE發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值在霍奇金淋巴瘤[30]和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[31]的患者中得到了證實(shí),當(dāng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的MPV≤第10百分位數(shù)時(shí),其發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)更高,而霍奇金淋巴瘤患者的MPV≤第25百分位數(shù)時(shí),其發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍以上。另外,張蓉等[32]研究發(fā)現(xiàn),MPV<6.8 fL是初發(fā)霍奇金淋巴瘤患者發(fā)生癥狀性VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此化療前MPV可作為評(píng)估VTE發(fā)生的一個(gè)簡(jiǎn)單判斷。

2.3白細(xì)胞 白細(xì)胞與血小板一樣,在血栓、炎癥、腫瘤的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用,淋巴細(xì)胞絕對(duì)值和單核細(xì)胞絕對(duì)值與VTE的發(fā)生有關(guān)[16],RUPA-MATYSEK等[30]發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11×109/L是淋巴瘤發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素?；诹馨图?xì)胞計(jì)數(shù)減少代表健康狀態(tài)及生理應(yīng)激不佳,而中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)升高代表炎癥狀態(tài),研究者提出了兩個(gè)簡(jiǎn)單易得的指標(biāo)即血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR),已有研究發(fā)現(xiàn)PLR和NLR與腫瘤患者的預(yù)后有關(guān),其與VTE的相關(guān)性也在逐步被證實(shí),最近,OTASEVIC等[15]發(fā)現(xiàn)炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白(CRP)、NLR及PLR與VTE發(fā)生有關(guān),其中NLR和CRP是淋巴瘤患者發(fā)生VTE最準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)因素,該研究揭示了淋巴瘤內(nèi)環(huán)境中免疫失調(diào)對(duì)VTE的發(fā)生有重大影響。同樣,DHARMAVARAM等[16]提出較高的NLR可作為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者被列為血栓發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)群體的依據(jù)之一。

2.4血小板和血紅蛋白 血小板是血栓形成的關(guān)鍵組成之一,在受損的血管壁中,血小板、白細(xì)胞和凝血因子相互作用,介導(dǎo)了血栓形成。血小板在活化后釋放大量炎癥介質(zhì),促進(jìn)血管生成,并進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞活化,進(jìn)而形成血栓?，F(xiàn)有的研究認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)升高與血栓形成呈正相關(guān),且PLT>350×109/L是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。貧血是血液病患者常見的臨床表現(xiàn),化療前血紅蛋白與血栓的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論,ANTIC等[10]首次將血紅蛋白(Hb)<100 g/L納入預(yù)后模型,YANG等[33]發(fā)現(xiàn)Hb<115 g/L是淋巴瘤并發(fā)VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,徐燕霞等[17]發(fā)現(xiàn),Hb<100 g/L患者的VTE發(fā)生率是Hb≥100 g/L患者的4.7倍。Hb降低是VTE的危險(xiǎn)因素可能與血栓形成消耗紅細(xì)胞有關(guān)[31]。

2.5生化指標(biāo) 現(xiàn)有研究表明,生化指標(biāo)和VTE有偶發(fā)相關(guān)性。有研究指出,血清清蛋白水平降低和VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[13]。乳酸脫氫酶(LDH)作為國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)的參數(shù)之一,已經(jīng)被證實(shí)了與淋巴瘤患者的預(yù)后相關(guān),除此之外,LDH與VTE的相關(guān)性也逐步被證實(shí)。YILDIZ等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)為期9年的回顧性研究,發(fā)現(xiàn)合并VTE的淋巴瘤患者β2-微球蛋白及LDH水平比未合并VTE患者高;同樣,ABDEL-RAZEQ等[35]通過對(duì)373例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)LDH水平高的患者VTE發(fā)生率更高。β2-微球蛋白和LDH均是反映淋巴瘤腫瘤負(fù)荷的指標(biāo),LDH水平升高是腫瘤糖酵解活性增加和腫瘤壞死的結(jié)果,而后者與腫瘤負(fù)荷增高有關(guān)[36],腫瘤高負(fù)荷通過增加白細(xì)胞介素家族等炎癥因子的水平后促進(jìn)血小板及凝血因子活化,從而導(dǎo)致VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[37-41]。

3 現(xiàn)有淋巴瘤特異性VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(RAM)

目前關(guān)于淋巴瘤特異性的VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型報(bào)道較少,具體見表1。

表1 淋巴瘤相關(guān)的靜脈血栓栓塞癥不同預(yù)測(cè)模型的特點(diǎn)

3.1KRS評(píng)分 針對(duì)腫瘤患者并發(fā)VTE,臨床最常用的預(yù)測(cè)模型是KRS評(píng)分,該模型于2013年被美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)采用,主要用于評(píng)估門診患者發(fā)生化療相關(guān)的VTE風(fēng)險(xiǎn),但淋巴瘤患者只占其納入對(duì)象的12%(328/2 701)[38],且未納入與淋巴瘤密切相關(guān)的因素,如病理分型及瘤體浸潤(rùn)部位等。

3.2ThroLy評(píng)分系統(tǒng) ANTIC等[10]基于1 820例淋巴瘤患者的研究結(jié)果創(chuàng)建了ThroLy評(píng)分系統(tǒng),該模型納入了以下相關(guān)指標(biāo):既往VTE/急性心肌梗死/中風(fēng)病史、ECOG評(píng)分、肥胖、結(jié)外浸潤(rùn)、縱隔浸潤(rùn)、中性粒細(xì)胞及Hb水平,并根據(jù)得分將患者劃分為低風(fēng)險(xiǎn)(0～1分)、中風(fēng)險(xiǎn)(>1～3分)和高風(fēng)險(xiǎn)(>3分)人群。該模型的陰性預(yù)測(cè)值為98.5%,陽性預(yù)測(cè)值為25.1%,靈敏度為75.4%,特異度為87.5%。然而RUPA-MATYSEK等[9]對(duì)該模型進(jìn)行外部驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)其不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)的VTE患者,并提出“中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞<1 000)”這項(xiàng)指標(biāo)與VTE的關(guān)系有待考量,因?yàn)樵撗芯恐羞_(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)的患者只有3%左右,除此之外,淋巴瘤患者常常接受化療,而化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少的概率較大,因此該指標(biāo)可能是一項(xiàng)混雜因素,同樣,ABDEL-RAZEQ等[39]對(duì)ThroLy評(píng)分進(jìn)行驗(yàn)證后也建議取消“中性粒細(xì)胞減少(ANC<1 000)”這項(xiàng)指標(biāo),并進(jìn)一步將ThroLy評(píng)分進(jìn)行簡(jiǎn)化,將研究人群只分為高風(fēng)險(xiǎn)(≥3分)和低風(fēng)險(xiǎn)組(<3分),發(fā)現(xiàn)仍然能夠識(shí)別不同VTE風(fēng)險(xiǎn)的患者。

3.3Dharmavaram評(píng)分系統(tǒng) 為了提高模型對(duì)淋巴瘤并發(fā)VTE的預(yù)測(cè)能力,DHARMAVARAM等[16]以KRS評(píng)分為基礎(chǔ),逐步增加淋巴瘤相關(guān)的危險(xiǎn)因素,得到9個(gè)預(yù)測(cè)模型,并用赤池信息量準(zhǔn)則(AIC)及一致性指數(shù)(C-index)進(jìn)一步評(píng)價(jià)各模型的預(yù)測(cè)性能,最終納入了“淋巴瘤分型、清蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和巨大腫塊”4項(xiàng)指標(biāo),其靈敏度及特異度均高于KRS評(píng)分系統(tǒng),能夠在疾病發(fā)生早期識(shí)別出VTE高風(fēng)險(xiǎn)人群。

3.4線圖預(yù)測(cè)模型 YANG等[33]采用類似的方法對(duì)555例中國(guó)人群的淋巴瘤患者進(jìn)行分析,創(chuàng)建了淋巴瘤患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的線圖預(yù)測(cè)模型,其納入了臨床分期、淋巴瘤分型、化療前Hb值、性別和化療前血小板計(jì)數(shù),并進(jìn)一步與KRS評(píng)分進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)該模型的受試者工作特征曲線下面積更大、靈敏度和特異度更高。該模型可能更適用于中國(guó)人群,但模型參數(shù)的權(quán)重不同,評(píng)分過程較為復(fù)雜,也需要進(jìn)一步外部驗(yàn)證。

3.5Hohaus評(píng)分系統(tǒng) HOHAUS及其同事基于857例淋巴瘤患者的數(shù)據(jù)開發(fā)了一個(gè)簡(jiǎn)化的VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型[13],該評(píng)分系統(tǒng)旨在為VTE風(fēng)險(xiǎn)分層提供一個(gè)簡(jiǎn)單的工具,并用于高危患者的初級(jí)預(yù)防,該評(píng)分系統(tǒng)僅納入中樞神經(jīng)受累、腫塊>10 cm及一般狀態(tài)3項(xiàng)指標(biāo);并將患者分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組,其中CNS浸潤(rùn)定義為最高風(fēng)險(xiǎn)組,巨大腫塊和/或一般狀態(tài)不佳的患者為高風(fēng)險(xiǎn),其余無以上危險(xiǎn)因素者為普通風(fēng)險(xiǎn)組,進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)該評(píng)分系統(tǒng)性能良好,能預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)組中82%的VTE發(fā)生[40]。

3.6TiC-LYMPHO評(píng)分系統(tǒng) BASTOS-OREIRO等[41]參考了TiC-ONCO評(píng)分,除了納入常見的危險(xiǎn)因素如淋巴瘤類型、縱隔受累、Ann Arbor分期、臥床3 d以上及VTE家族史或個(gè)人史,進(jìn)一步增加了遺傳相關(guān)危險(xiǎn)因素(基因位點(diǎn)F5 rs6025、F5 rs4524、F13 rs5985、SERPINA10 rs2232698),進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)該模型的靈敏度及陰性預(yù)測(cè)值比KRS評(píng)分及ThroLy評(píng)分高。但是由于高通量基因測(cè)序在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室不易開展,且成本較高,一定程度上限制了該模型的臨床適用性。

4 討 論

建立淋巴瘤發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型有助于將血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層,對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)組的患者無需干預(yù),但臨床醫(yī)生應(yīng)盡早識(shí)別發(fā)生VTE的高風(fēng)險(xiǎn)人群,并及早進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。目前,實(shí)體瘤相關(guān)的血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的報(bào)道較多,而淋巴瘤患者因?yàn)檠合到y(tǒng)功能異常,出血風(fēng)險(xiǎn)較高,常常被排除在臨床試驗(yàn)之外,導(dǎo)致現(xiàn)階段對(duì)于淋巴瘤并發(fā)血栓預(yù)測(cè)模型的研究不足。因此,結(jié)合我國(guó)淋巴瘤患者的疾病特征,開發(fā)出特異度、靈敏度高的VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有廣闊的應(yīng)用前景。目前KRS評(píng)分常用于門診的實(shí)體瘤患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)推薦[42]KRS評(píng)分≥2分的門診腫瘤患者在起始化療時(shí)可選擇利伐沙班作為血栓一級(jí)預(yù)防,但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其對(duì)淋巴瘤患者并發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)性能一般;ThroLy評(píng)分模型也有廣泛的驗(yàn)證與臨床應(yīng)用,如在ThroLy評(píng)分<4分時(shí),臨床醫(yī)生需要評(píng)估患者情況再?zèng)Q定是否使用低分子肝素,當(dāng)ThroLy評(píng)分≥4分時(shí)應(yīng)直接使用低分子肝素進(jìn)行抗凝治療[43];本文所介紹的近年研發(fā)出的預(yù)測(cè)模型在靈敏度、特異度或陰性預(yù)測(cè)值上顯示出優(yōu)越性,能夠更精確地對(duì)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層,幫助臨床醫(yī)生對(duì)淋巴瘤患者進(jìn)行個(gè)體化抗凝管理,但由于缺乏外部驗(yàn)證,是否值得廣泛推廣與應(yīng)用需要進(jìn)一步研究?？偟膩碚f,目前相關(guān)研究存在以下亟待解決的問題:第一,與淋巴瘤患者并發(fā)VTE相關(guān)的危險(xiǎn)因素研究較多,但因?yàn)榧{入標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)體系并未統(tǒng)一,因此并未得出統(tǒng)一結(jié)論;第二,現(xiàn)有研究多基于回顧性研究得到相關(guān)的病例資料,缺乏前瞻性病例對(duì)照研究作為理論支撐;第三,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)越來越復(fù)雜,臨床適用度不高,且缺乏大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

在“大數(shù)據(jù)”時(shí)代,腫瘤學(xué)需要精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的支撐,正如2016年癌癥登月計(jì)劃所提出的:“挖掘過去患者的臨床數(shù)據(jù),以預(yù)測(cè)未來患者的預(yù)后,并將癌癥治療的副作用降至最低”。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)需要通過不斷增長(zhǎng)的臨床變量獲得規(guī)律,而臨床診療及檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是腫瘤患者并發(fā)VTE的重要數(shù)據(jù)支撐,在精準(zhǔn)醫(yī)療模式中處于不可替代的位置。然而,此類數(shù)據(jù)信息量龐大且冗雜,因此,迫切需要新的計(jì)算工具,比如人工智能,通過機(jī)器算法從中提取最強(qiáng)關(guān)聯(lián)因子及特異度最高的預(yù)測(cè)指標(biāo),為淋巴瘤患者并發(fā)VTE提供精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)模型,從而發(fā)現(xiàn)高?；颊?并積極進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療,可有效減少VTE導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)。目前已有學(xué)者將機(jī)器算法應(yīng)用于VTE預(yù)測(cè)模型的建立[44],但仍有一定的局限性,如樣本量有限,缺乏對(duì)真實(shí)臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證等。未來可設(shè)計(jì)基于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的預(yù)測(cè)體系,提供實(shí)時(shí)計(jì)算VTE風(fēng)險(xiǎn)的平臺(tái),經(jīng)過此平臺(tái)臨床醫(yī)生可以直接得到每例患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)大小,進(jìn)而通過個(gè)性化的血栓風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)及預(yù)防性抗凝治療,減少VTE的發(fā)生,改善患者預(yù)后。