牙周炎對糖尿病的影響
——基于隊列研究的綜述

戴安娜，丁佩惠

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院，浙江大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，浙江省口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江省口腔生物醫(yī)學(xué)研究重點實驗室，浙江大學(xué)癌癥研究院，浙江 杭州（310000）

牙周炎是發(fā)生于牙周支持組織的慢性炎癥性疾病，重度牙周炎是成年人失牙的最主要原因。全國第四次口腔健康流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國成年人中不同程度牙周炎的患病率為62.4%，重度牙周炎患病率為30.6%［1］。牙周炎造成的牙齒缺失帶來了重大的社會經(jīng)濟負擔(dān)［2-3］。糖尿病也是最常見的慢性疾病之一，且患病率仍在不斷增加。在我國，糖尿病的患病率在30 年來顯著增加，2015-2017 年我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，18 歲以上人群中糖尿病患病率為11.2%，其中以2型糖尿病為主（type 2 diabetes mellitus，T2DM），約占90%［4］。越來越多的研究關(guān)注了牙周炎和糖尿病間的相互關(guān)系。牙周炎被認為是糖尿病的第六大并發(fā)癥［5］。糖尿病患者比血糖正常健康人群的牙周炎患病率更高，疾病狀況也更嚴重［6-9］；然而牙周炎對糖尿病的影響的相關(guān)研究結(jié)論不一，并非所有研究結(jié)論均指向牙周炎對糖尿病存在明確的負面影響。針對牙周炎對糖尿病的影響而開展的隊列研究對揭示兩者的雙向關(guān)系具有重要作用，然而鮮有文章總結(jié)目前的隊列研究進展。本文將對探究牙周炎是否影響糖尿病發(fā)病和進展的隊列研究進行回顧，以期為兩者間因果關(guān)系的深入探究提供參考。

1 牙周炎對糖尿病患者血糖控制水平的影響

一系列關(guān)于“牙周炎對糖尿病影響”的經(jīng)典研究在美國Gila River 社區(qū)進行。該系列研究對社區(qū)中的印第安人進行了3 項前瞻性觀察性研究，研究人群中2 型糖尿病發(fā)病率較高，約有50%的成年人口患有2 型糖尿病。首先發(fā)表于1996 年的縱向研究納入了194 例18 ～67 歲的T2DM 患者，且基線基線糖化血紅蛋白（HbA1c）小于9%，為期7 年的隨訪結(jié)果提示，重度牙周炎增加了患者血糖控制不佳的風(fēng)險，更有可能導(dǎo)致HbA1c 超過9%［10］。進一步通過廣義估計方程（generalized estimating equation，GEE）調(diào)整患者年齡、基線HbA1c、T2DM 年限和吸煙史等混雜因素后，在經(jīng)X 線片檢查或牙周探診檢查診斷重度牙周炎為基礎(chǔ)的兩個模型中，優(yōu)勢比（odds ratio，OR）分別為1.94（95%CI：1.08～3.48，P= 0.027）和17.78（95%CI：4.50 ～70.24，P=0.000）。本研究第一次為牙周炎影響糖尿病患者血糖控制提供了重要的臨床證據(jù)。

在亞洲人群中也進行了牙周炎對糖尿病患者血糖控制水平影響的研究。Morita 等［11］的研究納入了6 125 例參與每年健康檢查的日本人，參與者基線HbA1c 均小于6.5%，應(yīng)用社區(qū)牙周指數(shù)（community periodontal index，CPI）評估了納入人群的基線牙周狀態(tài)。5 年后，研究者評估了HbA1c 水平升高的相對風(fēng)險，結(jié)果顯示與基線時牙周健康人群相比，探診深度（probing depth，PD）為4 ～5 mm 和≥6 mm 的 人 群5 年 后HbA1c≥6.5% 的 相 對 危 險 度（risk ratio，RR）分別為2.47（95%CI：0.78～7.79，P=0.122）和3.45（95%CI：1.08 ～11.02，P= 0.037），說明基線時重度牙周炎與HbA1c 升高的風(fēng)險正相關(guān)。Islam 等［12］開展了一項觀察牙周炎對胰島素抵抗的影響的隊列研究，共納入了8 248 名男性和10 874 名女性參與者，同樣采用WHO 牙周探診和CPI指數(shù)進行基線牙周評估，將CPI 分值≥3 的參與者定義為牙周炎患者。結(jié)果顯示，在基線時存在牙周炎的參與者中，空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG）的患病率較無牙周炎參與者高，牙周炎被認為是IFG 的危險因素。

根據(jù)現(xiàn)有的報道，有一致的證據(jù)支持牙周炎對血糖正常參與者的HbA1c、空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）惡化存在關(guān)聯(lián)，提示患有牙周炎與HbA1c、FBG、OGTT 升高或前期糖尿病患病率有關(guān)。此外，大量干預(yù)性研究［13-19］探討通過牙周非手術(shù)治療控制牙周炎后，是否有利于糖尿病患者的血糖控制，也有學(xué)者通過系統(tǒng)綜述和meta分析［20-23］總結(jié)了牙周非手術(shù)治療的效果。因此，Cochrane 系統(tǒng)評價手冊中更新了原有的結(jié)論，認為目前有中等強度的證據(jù)表明，與不進行牙周治療相比，牙周非手術(shù)治療可以顯著改善伴牙周炎的糖尿病患者的血糖水平，在牙周炎治療后3～4 個月，HbA1c 下降，表明了牙周非手術(shù)治療對血糖控制有積極意義［24］。

2 牙周炎對糖尿病發(fā)病的影響

長期的牙周炎狀態(tài)是否增加了糖尿病的發(fā)病率，多國學(xué)者針對該問題進行了多項隊列研究。Demmer 等［25］基于美國國家健康和營養(yǎng)檢查中對9 296 名非糖尿病參與者進行了隨訪，使用牙周指數(shù)定義了六類基線牙周狀態(tài)，糖尿病則通過死亡證明、自我報告、糖尿病出院代碼信息方式獲得。本研究發(fā)現(xiàn)，牙周健康和齦炎人群中糖尿病發(fā)病率沒有升高；而牙周指數(shù)3～5，即存在輕、中、重度牙周炎的人群中OR分別為2.26（95%CI：1.56～3.27,P＜0.000 1）、1.71（95%CI：1.0 ～2.69，P= 0.003）和1.50（95%CI：0.99 ～2.27，P= 0.06），無牙頜參與者的OR為1.30（95%CI：1.00 ～1.70，P＜0.05）。因此，研究者認為基線牙周病是糖尿病發(fā)病的獨立預(yù)測因子。但是這些發(fā)現(xiàn)需要根據(jù)空腹血糖或HbA1c 結(jié)果進行確認，以排除診斷偏倚。Winning 等［26］對北愛爾蘭1 331 例無糖尿病的男性進行詳細的牙周檢查，隨訪中位時間為7.8年。在調(diào)整混雜變量后，研究顯示患有中重度牙周炎的男性與沒有或輕度牙周炎的男性相比發(fā)生T2DM的HR為1.69（95%CI：1.06 ～2.69，P=0.03）。在亞洲人群中，韓國、日本、中國學(xué)者分別根據(jù)體檢的數(shù)據(jù)對牙周炎和無牙周炎患者進行了縱向隨訪，在調(diào)整社會人口學(xué)的因素后，研究均顯示牙周炎與糖尿病發(fā)病率之間存在顯著關(guān)聯(lián)［27-29］。然而，這3 項研究對于牙周炎的診斷沒有進行任何明確闡述，或僅通過自我報告的牙齦出血和牙齒松動兩個指標判斷，因此可能存在較大的信息偏倚，低估了牙周炎的患病率。

一項為期7 年的隊列研究未發(fā)現(xiàn)牙周炎對糖尿病發(fā)病的影響。研究共分析了5 848 例完成健康檢查的30 ～59 歲非糖尿病患者，在未經(jīng)調(diào)整的分析結(jié)果中，中度和重度牙周炎與糖尿病風(fēng)險增加顯著相關(guān)；但在完全調(diào)整混雜因素（年齡、性別、吸煙史、BMI、甘油三酯水平、高血壓、高密度脂蛋白膽固醇、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）后關(guān)聯(lián)程度降低，中度牙周炎HR= 1.00（95%CI：0.77 ～1.3）和重度牙周炎HR=1.28（95%CI：0.89 ～1.86），因而該研究并未表明牙周炎與糖尿病發(fā)病之間存在明顯關(guān)聯(lián)［30］。另一項在波美拉尼亞健康研究隨訪11 年的前瞻性隊列研究也得出類似結(jié)論，觀察了2 047 例20 ～81 歲參與者中牙周狀態(tài)對糖尿病發(fā)病和長期HbA1c 變化，在平均11.1 年的隨訪期內(nèi)，共207 例參與者患上了糖尿病，與未罹患糖尿病的參與者相比，兩組基線是否患有牙周炎與糖尿病發(fā)病率無顯著相關(guān)性，且并不影響HbA1c 的長期變化［31］。Alshihayb 等［32］也對牙周炎和糖尿病之間的雙向關(guān)系提出了質(zhì)疑：研究從退伍軍人中選取子樣本，在以牙周炎為暴露因素、以糖尿病發(fā)病率為結(jié)局事件 的 模 型 中，校 正 后HR= 1.21（95%CI：0.64 ～2.30），進一步調(diào)整與牙周炎和糖尿病正相關(guān)的混雜因素后，減弱或完全消除這種聯(lián)系。

Park 等［33］研究發(fā)現(xiàn)PD 的縱向變化與糖尿病發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，因此控制牙周炎可減少糖尿病等發(fā)病風(fēng)險。研究還發(fā)現(xiàn)，對牙周治療的反應(yīng)也會影響糖尿病的發(fā)病情況，對牙周治療的反應(yīng)不良人群是指治療后超過10% 的位點PD ≥5 mm 且BOP% ≥20%，這部分人群較治療反應(yīng)良好人群罹患糖尿病的風(fēng)險更高［34］。

由于上述隊列研究的異質(zhì)性較大，對于牙周炎是否影響糖尿病發(fā)病尚無統(tǒng)一定論，在不同遺傳背景的人群中結(jié)論不一，仍需要開展更多高質(zhì)量的研究以明確牙周炎對糖尿病發(fā)病的影響。

3 牙周炎對糖尿病并發(fā)癥的影響

基于Gila River 的隊列研究后續(xù)觀察了牙周炎對糖尿病發(fā)病的影響。Saremi 等［35］應(yīng)用比例風(fēng)險模型中對628 例個體的年齡、性別、糖尿病病程、HbA1c、大量白蛋白尿、BMI、血清膽固醇濃度、高血壓、心電圖異常和當前吸煙史進行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)伴重度牙周炎的糖尿病患者因腎疾病的死亡率的風(fēng)險顯著增加（RR= 3.2，95%CI：1.1～9.3），即患有嚴重牙周病的參與者心腎死亡率的風(fēng)險是其他人群的3.2 倍。第三項基于Gila River 的縱向觀察性研究發(fā)現(xiàn)，牙周炎和無牙頜可預(yù)測2 型糖尿病患者發(fā)生微量蛋白尿和末期腎病的可能，中度、重度牙周炎或無牙頜患者的大量白蛋白尿發(fā)生率分別是沒有或輕度牙周炎人群的2.0、2.1 和2.6 倍，終末期腎臟疾病發(fā)病率分別是2.3、3.5 和4.9 倍［36］。

對于慢性腎病，Sharma 等［37］使用第三次全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查和相關(guān)死亡率數(shù)據(jù)進行生存分析，本隊列的中位隨訪時間為14.3 年。采用Cox比例風(fēng)險回歸評估慢行腎病患者牙周炎與全因死亡率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)患有牙周炎的慢行腎病患者的10 年全因死亡率從32%（95%CI：29%～35%）增加到41%（95%CI：36%～47%），且患有伴糖尿病的牙周炎的慢性腎病患者的全因死亡率也大于有糖尿病但牙周健康的慢性腎炎患者，因此作者認為慢性腎病患者的牙周炎與死亡率增加之間存在相關(guān)性。

針對視網(wǎng)膜病變，一項系統(tǒng)性文獻綜述納入了5 個病例對照研究，其中4 項研究報告了牙周炎的嚴重程度（臨床附著水平＞5 mm）與糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴重程度存在顯著關(guān)系，調(diào)整后發(fā)現(xiàn)仍非肥胖成年人的這兩種疾病之間存在關(guān)聯(lián)（OR=2.206，95%CI：1.114～4.366，P= 0.023）［38］。但通過GRADE 方法評判這些證據(jù)的質(zhì)量較低，應(yīng)該進行更大樣本量的進一步研究，并對牙周炎和糖尿病狀況進行前瞻性分析。

盡管不少橫斷面研究或病例對照研究認為牙周炎對各類糖尿病并發(fā)癥有不利影響［38-41］，然而仍缺少嚴謹設(shè)計的隊列研究，尚不能認為牙周炎必然導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險增加。

4 總結(jié)與展望

雖已有大量隊列研究關(guān)注牙周炎對糖尿病影響的隊列研究，然而目前已發(fā)表研究的異質(zhì)性較大，仍存在一些不足：①在這些研究中，結(jié)局和暴露出現(xiàn)的時間順序需要被考慮；②對于基線時牙周狀態(tài)的評估使用了不同的指標，包括自我報告的牙周炎、臨床檢測指標（如PD、臨床附著水平）、評分方式（如CPI 指數(shù)）、X 線片、牙齒松動或脫落情況等，其中一些指標如CPI、失牙情況等不能準確評估牙周炎的階段；③對于糖尿病也采用了不同的診斷方法；④已發(fā)表研究的隨訪時長有較大差異，短期的隨訪可能無法準確反映牙周炎對糖尿病的影響；⑤大部分研究中未對數(shù)據(jù)采集者進行校準，可能存在信息偏倚。因此，在解讀研究的數(shù)據(jù)和結(jié)果時，應(yīng)考慮到選擇偏倚、信息偏倚和混雜因素這些影響因素。而且，目前的研究主要集中于2 型糖尿病，而牙周炎對Ⅰ型糖尿病和妊娠期糖尿病的證據(jù)仍較少，有待研究。未來仍需要開展嚴謹設(shè)計的前瞻性隊列研究，為牙周炎對糖尿病發(fā)病、血糖控制和并發(fā)癥等情況提供高質(zhì)量的臨床證據(jù)。

【Author contributions】Dai AN wrote the article.Ding PH revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.