頭頸癌切除游離皮瓣修復(fù)患者術(shù)后譫妄預(yù)測(cè)模型的建立與驗(yàn)證

趙姍，張春利，徐鳳，吳亞星，李曉東，孟箭

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠（233000）；2.徐州市中心醫(yī)院口腔科，江蘇 徐州（221000）；3.宿遷市口腔醫(yī)院，江蘇 宿遷（223800）

術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD）是一種急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，術(shù)后意識(shí)或認(rèn)知功能障礙綜合征，且大多數(shù)出現(xiàn)在術(shù)后的1 ～3 d［1-2］。國(guó)外研究者對(duì)頭頸部惡性腫瘤（head and neck cancer，HNC）患者術(shù)后譫妄系統(tǒng)研究中發(fā)現(xiàn)，POD 的發(fā)生率為7.5% ～33.3%［3-4］。一旦發(fā)生POD 的患者不僅會(huì)延長(zhǎng)術(shù)后住院時(shí)間、增加醫(yī)療費(fèi)用，還可導(dǎo)致患者長(zhǎng)期的認(rèn)知功能障礙，甚至是癡呆［5-6］。各專(zhuān)業(yè)的外科手術(shù)在POD 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)方面差異很大，例如，喉切除術(shù)患者POD 的總發(fā)病率為8.7%［7］，髖部 骨 折 患 者POD 發(fā) 生 率 為16.02%［8］，心 臟 手 術(shù)POD 發(fā)生率為25% ～67%［9］等；近幾年頭頸部惡性腫瘤手術(shù)術(shù)后也出現(xiàn)了較高的發(fā)生率，既往大部分研究顯示，POD 與年齡、游離皮瓣、手術(shù)時(shí)間以及輸血等危險(xiǎn)因素具有相關(guān)性［10-11］，傳統(tǒng)認(rèn)為POD發(fā)生多與麻醉有關(guān)，然而研究者發(fā)現(xiàn)麻醉方式對(duì)髖部骨折的老年患者POD 的譫妄類(lèi)型、發(fā)生率及產(chǎn)生的嚴(yán)重程度無(wú)顯著影響［12］，這一研究結(jié)果改變了因全麻會(huì)導(dǎo)致手術(shù)后老年患者的腦功能紊亂的傳統(tǒng)觀念，同時(shí)也為頭頸部惡性腫瘤POD 防治的臨床實(shí)踐提供了重要指導(dǎo)意義。手術(shù)的特異性是POD 發(fā)生的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子［13］，盡管大型手術(shù)POD 的研究指南在不斷地更新［14-15］，但是這些指南中關(guān)于HNC-POD 常常被忽略。本研究建立HNCPOD 的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并采用本院內(nèi)部頭頸部惡性腫瘤游離皮瓣修復(fù)患者進(jìn)行驗(yàn)證，尋找可靠的危險(xiǎn)因素來(lái)更好地預(yù)測(cè)HNC-POD，以提高對(duì)POD的治療效果。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016 年1 月至2022 年1 月于徐州市中心醫(yī)院頭頸腫瘤外科接受頭頸癌切除游離皮瓣手術(shù)的患者作為研究人群進(jìn)行回顧性研究。所有患者資料由同一名住院醫(yī)師收集、記錄。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②手術(shù)期間無(wú)其他疾病手術(shù)史；③病歷檔案中患者基本信息、病程記錄、檢驗(yàn)單、麻醉單、手術(shù)記錄、護(hù)理記錄等資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前診斷為癡呆和精神病患者，如抑郁癥和精神分裂；②先前診斷有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病；③視力、聽(tīng)力功能障礙以及溝通障礙患者。本研究共納入了發(fā)生于口腔、口咽、上頜竇、唾液腺以及頸部等部位，通過(guò)結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)和影像學(xué)資料及病理確切診斷為頭頸部惡性腫瘤的241例患者，平均年齡為（58.6 ± 11.9）歲，男157 例，女84 例，本研究通過(guò)了倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批號(hào)：XZXY-LK-20211209-047）。

1.2 譫妄的診斷標(biāo)準(zhǔn)

選擇譫妄評(píng)估量表（confusion assessment method，CAM）進(jìn)行評(píng)估［16］，并且由同一名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師依據(jù)譫妄診斷量表CAM 對(duì)所有患者進(jìn)行評(píng)估，CAM 包括4 個(gè)主題內(nèi)容：①精神狀態(tài)急性變化或波動(dòng)；②注意力不集中；③意識(shí)水平改變；④思維紊亂。①和②基礎(chǔ)上加上③或④其中任意1 條，即可診斷為譫妄。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，確定譫妄類(lèi)型（高活動(dòng)型、低活動(dòng)型、混合型）。

1.3 危險(xiǎn)因素

選擇既往研究中有爭(zhēng)議以及較高危的危險(xiǎn)因素作為術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后資料進(jìn)行分析，術(shù)前因素：年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、糖尿病、腦血管疾病、高血壓，心臟病、吸煙、酗酒、血鉀濃度、血鈉濃度；術(shù)中因素：手術(shù)時(shí)間、輸血、是否行氣管切開(kāi)；術(shù)后因素：術(shù)后發(fā)熱（37.3 ℃以上）、ICU 住院時(shí)間、術(shù)后睡眠障礙、術(shù)后疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analog scales，VAS）值、術(shù)后1 d 血紅蛋白。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

通過(guò)統(tǒng)計(jì)計(jì)算得出年齡最佳截?cái)嘀禐?5 歲，以及復(fù)習(xí)以往文獻(xiàn)中術(shù)后譫妄與年齡的相關(guān)性將年齡進(jìn)行分層研究，將患者的年齡值分為4 組：年齡＜55、55 ≤年齡＜65、65 ≤年齡＜75 和年齡≥75。計(jì)量資料用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用秩和檢驗(yàn)的結(jié)果表示，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。使用單變量分析評(píng)估每個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)因素與HNC-POD 之間的關(guān)聯(lián)來(lái)開(kāi)發(fā)預(yù)測(cè)模型，并計(jì)算每個(gè)變量HNC-POD 的OR，進(jìn)行二元邏輯回歸分析（納入P＜0.10 的危險(xiǎn)因素），評(píng)估各危險(xiǎn)因素與譫妄發(fā)生的獨(dú)立關(guān)聯(lián)性，使用受試者工作特征曲線下面積（AUC）估計(jì)模型的預(yù)后測(cè)能力。使用IBM SPSS 25.0 分析數(shù)據(jù)，以Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)和校準(zhǔn)圖評(píng)價(jià)模型的校準(zhǔn)度，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。采用R Studio軟件進(jìn)行建模分析并驗(yàn)證，并制作Nomogram 列線圖從最終模型中，使用每個(gè)變量的回歸系數(shù)作為權(quán)重，推導(dǎo)出HNC-POD 的風(fēng)險(xiǎn)方程。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象的基線資料

共納入241 例行頭頸部惡性腫瘤重建術(shù)的患者，其中171 例作為訓(xùn)練集，術(shù)后發(fā)生譫妄34 例（譫妄組），其中男24 例、女10 例，平均年齡（65.9 ±11.6）歲；137 例術(shù)后未發(fā)生譫妄（非譫妄組），其中男84 例、女53 例，平均年齡（56.4 ± 10.6）歲。將另外70 例行頭頸部惡性腫瘤切除游離皮瓣重建術(shù)的患者作為驗(yàn)證集，術(shù)后發(fā)生譫妄13 例（譫妄組），其中男10 例、女3 例，平均年齡（66.5 ± 8.9）歲；57 例術(shù)后未發(fā)生譫妄（非譫妄組），男39 例、女18 例，平均年齡（57.7 ± 11.6）歲。既包括原發(fā)性也包括復(fù)發(fā)性頭頸部惡性腫瘤患者；皮瓣類(lèi)型包括股前外、股前內(nèi)皮瓣、腓骨游離皮瓣、髂骨肌皮瓣、前臂皮瓣等。

2.2 單因素和多因素Logistic 回歸分析

訓(xùn)練集兩組性別、高血壓、糖尿病、心臟病、腦血管病、吸煙、K+、Na+、氣管切開(kāi)、術(shù)后血紅蛋白（Hb）以及重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組在年齡、酗酒、手術(shù)時(shí)間、輸血、術(shù)后睡眠障礙、術(shù)后VAS 疼痛以及術(shù)后是否發(fā)熱方面存在顯著差異（P＜0.05）（表1）。

表1 訓(xùn)練集171 例頭頸部惡性腫瘤術(shù)后譫妄發(fā)生的單變量危險(xiǎn)因素統(tǒng)計(jì)結(jié)果Table 1 Postoperative delirium of head and neck cancer risk factors in the single factor analysis results in 171 cases as training set

年齡、輸血、術(shù)后疼痛VAS 值、術(shù)后睡眠障礙通過(guò)Logistic 多變量分析確定為頭頸部惡性腫瘤重建術(shù)后譫妄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 訓(xùn)練集171 例頭頸部惡性腫瘤重建術(shù)后譫妄發(fā)生的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果Table 2 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for HNC-POD in 171 cases as training set

2.3 建立與驗(yàn)證HNC-POD 預(yù)測(cè)模型

在對(duì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行二元邏輯回歸分析后，最終納入了4 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素：年齡、輸血、術(shù)后睡眠障礙、術(shù)后VAS 值以及術(shù)后發(fā)熱，構(gòu)建了以下HNC-POD 預(yù)測(cè)模型：In［P/（1 -P）］=5.71 ×年齡≥65 + 27.52× 年齡≥75 +4.32×輸血+3.63×術(shù)后睡眠障礙+ 1.52×術(shù)后VAS 值-5.237。C指數(shù)0.869（95%CI：0.789 ～0.948），Youden 指數(shù)為0.692，預(yù)測(cè)值為0.215，敏感性為85.3%，特異性為83.9%，Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度為10.336（P=0.242），該模型擬合較好；根據(jù)模型對(duì)驗(yàn)證集進(jìn)行驗(yàn)證，C 指數(shù)為0.827（95%CI：0.681 ～0.973），該模型擬合較好，當(dāng)以Youden 指數(shù)作為截?cái)嘀禃r(shí)，模型的靈敏度和特異度最高（圖1），模型預(yù)測(cè)譫妄的能力最強(qiáng)。根據(jù)公式開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了一種新的Nomogram 列線圖，得出患者的評(píng)分，患者的評(píng)分越接近臨界值，譫妄的風(fēng)險(xiǎn)越高（圖2）。

Figure 1 ROC curve of prediction model in training set圖1 訓(xùn)練集預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線

Figure 2 Nomogram of HNC-POD prediction model圖2 HNC-POD 預(yù)測(cè)模型列線圖

3 討 論

本研究中發(fā)現(xiàn)不同年齡段、手術(shù)時(shí)間、輸血、術(shù)后睡眠障礙、術(shù)后VAS 疼痛值與患者的HNCPOD 發(fā)展相關(guān)。研究結(jié)果中表明，年齡在65 歲以上時(shí)發(fā)生POD 的一個(gè)高危危險(xiǎn)因素，高齡的老年患者比年輕患者在生理和心理上更難適應(yīng)手術(shù)后的重大變化，如神經(jīng)老化、神經(jīng)炎、神經(jīng)遞質(zhì)不足和腦網(wǎng)絡(luò)連接變化等因素，可能導(dǎo)致譫妄的發(fā)生［17］。頭頸部惡性腫瘤游離皮瓣移植手術(shù)操作時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，當(dāng)時(shí)間達(dá)到一定程度時(shí)，相應(yīng)發(fā)生POD 的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該也會(huì)增加，長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)帶來(lái)的失血過(guò)多、麻醉時(shí)間延長(zhǎng)、術(shù)后炎癥反應(yīng)，以及其他手術(shù)相關(guān)的因素可能是造成POD 的原因；手術(shù)中出血量增加和術(shù)中、術(shù)后需要輸血的趨勢(shì)與POD的發(fā)生密切相關(guān)，手術(shù)中大量出血可能會(huì)造成一系列的身體影響，包括缺氧、低血壓、代謝紊亂等，這些影響可能會(huì)進(jìn)一步影響患者的神經(jīng)系統(tǒng)和精神狀態(tài)［18］。POD 發(fā)病前往往伴隨著患者的睡眠障礙，睡眠紊亂會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的意識(shí)混亂［19］。疼痛也會(huì)影響POD 的發(fā)生，術(shù)后疼痛容易產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，因而能夠促使神經(jīng)炎癥進(jìn)一步發(fā)展，引起意識(shí)障礙，而且術(shù)后鎮(zhèn)痛表現(xiàn)出了良好的預(yù)防譫妄效果［20］。Imai 等［21］對(duì)頭頸外科手術(shù)疼痛的研究表明，使用適當(dāng)?shù)念?lèi)固醇激素類(lèi)藥物進(jìn)行干預(yù)疼痛癥狀，從而有助于譫妄患者的顯著康復(fù)，減少了譫妄的發(fā)生，術(shù)后進(jìn)行充分的疼痛控制，最好采用最低限度的鎮(zhèn)靜多模式疼痛管理［22］。

頭頸部惡性腫瘤手術(shù)與譫妄的發(fā)生密切相關(guān)［23］，HNC-POD 的發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)尚未完全清楚，可能與術(shù)后創(chuàng)傷后應(yīng)激有關(guān)［24］。近幾年來(lái)關(guān)于癌癥手術(shù)預(yù)后預(yù)測(cè)模型目前也正在研究當(dāng)中［25］。本研究從不同角度出發(fā)，旨在探討手術(shù)與譫妄發(fā)生之間的關(guān)系，因此并未采用以往的POD預(yù)測(cè)模型，僅針對(duì)大型頭頸部惡性腫瘤切除游離皮瓣修復(fù)的術(shù)后患者，這類(lèi)患者具有手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、需要游離皮瓣移植以及顯微外科血管吻合等特點(diǎn)。本研究模型在更好地理解譫妄方面發(fā)揮了重要作用，可作為未來(lái)研究的參考，HNC-POD 模型具有較高的預(yù)測(cè)值。

模型所包含的風(fēng)險(xiǎn)因素在各級(jí)醫(yī)院的信息系統(tǒng)中都可以查到，主要是患者的一些病史資料，使得模型被廣泛采用成為可能，在開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型時(shí)，應(yīng)同時(shí)考慮預(yù)測(cè)效果和各級(jí)醫(yī)院的特點(diǎn)。在本研究中，為了使模型更好地與術(shù)后患者的實(shí)際情況相吻合，HNC-POD 模型僅包含4 個(gè)危險(xiǎn)因素，與其他譫妄預(yù)測(cè)模型相比更加簡(jiǎn)潔，更適合臨床工作者。本研究包含年齡、手術(shù)時(shí)間、入院時(shí)各種系統(tǒng)疾病、睡眠障礙以及疼痛等會(huì)影響譫妄發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與以往研究一致［26］。此外，該模型有助于在HNC 患者入院后立即進(jìn)行分級(jí)評(píng)估，并提前采取藥物或特殊護(hù)理預(yù)防措施。

POD 與長(zhǎng)期不良預(yù)后相關(guān)［27］，譫妄的早期識(shí)別和積極干預(yù)的開(kāi)始可以降低譫妄的影響，單獨(dú)譫妄可以同時(shí)提高對(duì)急性和嚴(yán)重生理問(wèn)題的早期跡象的認(rèn)識(shí)［28］。Igwe 等［29］提出有必要實(shí)施多學(xué)科干預(yù)，臨床醫(yī)生之間就藥物干預(yù)的術(shù)前和術(shù)后護(hù)理實(shí)踐進(jìn)行合作，以更有效地減少老年人的POD的發(fā)生，縮短譫妄持續(xù)時(shí)間。本研究在開(kāi)發(fā)HNC-POD 預(yù)測(cè)模型時(shí)沒(méi)有考慮藥物使用的影響，因?yàn)椴煌尼t(yī)院更傾向于使用不同的藥物。當(dāng)患者進(jìn)入病房時(shí)，醫(yī)護(hù)人員可以根據(jù)最新的生理檢查結(jié)果、手術(shù)記錄以及術(shù)后的生命體征等結(jié)果，完成患者數(shù)據(jù)的采集。在應(yīng)用該模型時(shí)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)注意并積極干預(yù)評(píng)分超過(guò)0.215 的患者，因?yàn)檫@表明患HNC-POD 的風(fēng)險(xiǎn)較高。

本研究開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了針對(duì)HNC 患者的POD預(yù)測(cè)模型，該模型具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，能夠及時(shí)識(shí)別HNC-POD 的風(fēng)險(xiǎn)，并且內(nèi)部驗(yàn)證時(shí)擬合度好，使用該模型將有助于在入院早期有針對(duì)性地啟動(dòng)預(yù)防措施，降低HNC-POD 的發(fā)生率，同時(shí)未來(lái)將通過(guò)此預(yù)測(cè)模型對(duì)其進(jìn)行臨床藥物干預(yù)效果、臨床護(hù)理實(shí)踐及驗(yàn)證。

【Author contributions】Zhao S, Zhang CL analyzed the data and wrote the article.Xu F, Wu YX analyzed the data and revised the article.Li XD, Meng J designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the finalmanuscript as submitted.