中藥溻漬法治療糖尿病足潰瘍的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析△

董學(xué)宇，李友山，謝存香，陳潤銘，安 琪，張錦楠，陳宇歡，張 碩

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院周圍血管科，北京 100700

糖尿病足潰瘍屬于脫疽的范疇，是目前臨床常見的糖尿病并發(fā)癥，是指因糖尿病神經(jīng)病變、周圍血管病變及細(xì)菌感染而導(dǎo)致的以足部疼痛、潰瘍及壞疽為表現(xiàn)的一種疾病[1]。研究表明，中國糖尿病足潰瘍的發(fā)病率為4.1%[2]，50歲以上糖尿病患者糖尿病足潰瘍的發(fā)病率高達(dá)8.1%[3]，每年因糖尿病足潰瘍死亡的患者比例高達(dá)11%，截肢患者的病死率更是高達(dá)22%[4]，因此，治療糖尿病足潰瘍是降低糖尿病患者病死率的關(guān)鍵。目前，中醫(yī)藥越來越多地被運(yùn)用于改善糖尿病足潰瘍患者的臨床癥狀，并且逐步擁有特色學(xué)科優(yōu)勢[5]。溻漬法是一種常用的中醫(yī)藥外治法，明代陳實(shí)功所著的《外科正宗》將其作為糖尿病足潰瘍的一種有效治療方法，尤其是在控制感染和創(chuàng)面愈合兩個(gè)方面的療效突出。中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)外科分會(huì)制定的《糖尿病足潰瘍中醫(yī)循證臨床實(shí)踐指南》[6]也將中藥溻漬法作為糖尿病足潰瘍的可選治療方案之一。本研究系統(tǒng)評價(jià)了中藥溻漬法對糖尿病足潰瘍的臨床療效，旨在為糖尿病足潰瘍的臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計(jì)算機(jī)系統(tǒng)性檢索中國知網(wǎng)、維普、SinoMed、PubMed、the Cochrane Library、Embase等數(shù)據(jù)庫，搜索關(guān)于中藥溻漬法治療糖尿病足潰瘍的隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索時(shí)限從建庫至2021年3月5日。中文檢索詞包括糖尿病足潰瘍、中藥溻漬法、中藥濕敷、隨機(jī)對照試驗(yàn)等；英文檢索詞包括traditional Chinese medicine stain method、wet compress of traditional Chinese medicine、diabetic foot等。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）選擇采用中藥溻漬法治療糖尿病足潰瘍的隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論其是否使用盲法。（2）所有患者經(jīng)檢查均符合《中國糖尿病足防治指南（2019年版）（Ⅰ）》[7]中的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及《內(nèi)科學(xué)》[8]中的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，Wagner分級為1～3級[9]。（3）試驗(yàn)組患者創(chuàng)面使用被中藥藥液浸泡的紗布充分濕敷或泡洗，對照組患者采取西醫(yī)基礎(chǔ)治療和抗生素濕敷。（4）主要結(jié)局指標(biāo)是臨床療效、創(chuàng)面愈合時(shí)間，其中，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]并結(jié)合糖尿病足潰瘍的特點(diǎn)制定臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中，創(chuàng)面面積輕度縮小為有效；創(chuàng)面基本愈合為痊愈；創(chuàng)面面積明顯縮小為顯效；創(chuàng)面面積未見縮小或略有縮小，甚至擴(kuò)大為無效。顯愈率=（顯效+痊愈）例數(shù)/總例數(shù)×100%；有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。潰瘍面愈合時(shí)間（healing time of ulcer surface，HT）指糖尿病足潰瘍創(chuàng)面完全愈合所需的時(shí)間。次要結(jié)局指標(biāo)包括C反應(yīng)蛋白水平、內(nèi)皮素水平、疼痛評分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非隨機(jī)對照試驗(yàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議記錄等；（3）有效數(shù)據(jù)缺失且經(jīng)聯(lián)系作者亦無法獲取的文獻(xiàn)；（4）病例數(shù)量少于30例的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià)

由2名獨(dú)立的研究員按照文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)；若存在分歧，則由第3位更高一級的研究員裁定。提取內(nèi)容包括第一作者的姓名、文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)所納入的患者數(shù)量、病程、性別比例、發(fā)病年齡、干預(yù)時(shí)間、干預(yù)措施、評價(jià)指標(biāo)等，并記錄排除該文獻(xiàn)的原因。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評價(jià)，若存在分歧，則由第3位更高一級的研究員裁定。依據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并采用Begg's 秩相關(guān)法對各文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行評估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta 分析和系統(tǒng)評價(jià)。采用均數(shù)差（mean difference，MD）和比值比（odds ratio，OR）作為效應(yīng)指標(biāo)，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＞0.10或I2≤50%被定義為研究結(jié)果之間不存在異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析；反之，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型對效應(yīng)量進(jìn)行加權(quán)合并，減少異質(zhì)性對結(jié)果的影響，并進(jìn)一步分析研究結(jié)果存在異質(zhì)性的原因。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究選擇及其特征

通過初步檢索，共篩選出199篇相關(guān)文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)172篇，經(jīng)過閱讀文章題目和摘要，篩選出27篇文獻(xiàn)，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議記錄等文獻(xiàn)后進(jìn)一步篩選出15篇。經(jīng)過閱讀全文并進(jìn)行詳細(xì)評估，共16篇文獻(xiàn)[11-26]符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的研究被納入最終的Meta 分析，16篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照研究，共納入1325例糖尿病足潰瘍患者，其中，試驗(yàn)組673例，對照組652例。（表1）

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

16篇文獻(xiàn)[11-26]中，試驗(yàn)組和對照組患者的基本信息均衡，均采用隨機(jī)方法，其中，2篇文獻(xiàn)[17,21]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，1篇文獻(xiàn)[26]采用分層隨機(jī)法進(jìn)行分組，其他文獻(xiàn)[11-16,18-20,22-25]均未對具體分組方法進(jìn)行說明。16篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和盲法的具體操作，無法判斷是否存在選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚。（圖1、表2）

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 傷口顯愈率

16篇文獻(xiàn)[11-26]報(bào)道了傷口顯愈率情況，研究之間的異質(zhì)性較?。≒=0.06，I2=39%），均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的傷口顯愈率為77.7%（523/673），明顯高于對照組患者的52.0%（339/652），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.25，95%CI：0.19～0.31，P＜0.01）（圖2）。由于16篇文獻(xiàn)之間仍存在異質(zhì)性，故剔除任意一篇文獻(xiàn)，結(jié)局指標(biāo)并不發(fā)生改變，但在剔除鐘文山和譚莉暉[24]的研究后，異質(zhì)性大幅度下降（P=0.84，I2=0%），而剔除其他研究則對異質(zhì)性沒有明顯的影響，考慮可能是由于此項(xiàng)研究未明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，從而導(dǎo)致納入的病例不同，最終導(dǎo)致治療效果的不同。

圖2 試驗(yàn)組與對照組患者傷口顯愈率的Meta分析森林圖

2.3.2 有效率

16篇文獻(xiàn)[11-26]報(bào)道了有效率情況，文獻(xiàn)之間不存在異質(zhì)性（P=0.24，I2=19%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的有效率為94.4%（635/673），明顯高于對照組患者的79.4%（518/652），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.27，95%CI：2.94～6.22，P＜0.01）。（圖3）

圖3 試驗(yàn)組與對照組患者有效率的Meta分析森林圖

2.3.3 創(chuàng)面愈合時(shí)間

4篇文獻(xiàn)[12,19,21,23]報(bào)告了創(chuàng)面愈合時(shí)間情況，文獻(xiàn)之間存在較高的異質(zhì)性（P=0.0002，I2=85%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，排除樣本量對研究結(jié)果產(chǎn)生的干擾，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的創(chuàng)面愈合時(shí)間明顯短于對照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=-8.82，95%CI：-13.88～-2.56，P=0.004）（圖4），由于各研究之間的異質(zhì)性仍然很高，遂逐個(gè)減少研究，觀察異質(zhì)性變化，在依次剔除王曉耽和陳利君[21]及謝小蘭等[23]的研究后，異質(zhì)性降低（P=0.73，I2=0%）。

圖4 試驗(yàn)組與對照組患者創(chuàng)面愈合時(shí)間的Meta分析森林圖

2.3.4 C反應(yīng)蛋白

2篇文獻(xiàn)[19,26]報(bào)告了C反應(yīng)蛋白水平，共109例患者，各研究之間無明顯的異質(zhì)性（P=0.44，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的C反應(yīng)蛋白水平明顯低于對照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=-3.19，95%CI：-4.15～-2.24，P＜0.01）。（圖5）

圖5 試驗(yàn)組與對照組患者C反應(yīng)蛋白水平的Meta分析森林圖

2.3.5 發(fā)表偏倚

通過Egger's 法選取本研究的主要研究指標(biāo)有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，分析圖3可知本研究納入的文獻(xiàn)均在95%CI內(nèi)，但漏斗圖中的數(shù)據(jù)不完全對稱（圖6），提示納入的研究存在潛在的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，可能由于大部分文獻(xiàn)偏向于發(fā)表有陽性結(jié)果的研究。

圖6 試驗(yàn)組與對照組患者有效率的漏斗圖

3 討論

當(dāng)前，糖尿病足已然成為糖尿病患者致殘率、致死率最高的并發(fā)癥，成為國內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注的課題，根據(jù)其發(fā)病機(jī)制可分為神經(jīng)性糖尿病足和缺血性糖尿病足，神經(jīng)性糖尿病足主要是源于神經(jīng)損傷，繼而影響運(yùn)動(dòng)、感覺、自主神經(jīng)的功能，導(dǎo)致肌無力、偏癱、痛溫覺和壓力覺的缺失、足部損傷、皮膚干燥、微血管功能缺失。缺血性糖尿病足的發(fā)生與機(jī)體持續(xù)處于高血糖和蛋白質(zhì)的非酶糖化狀態(tài)相關(guān)，易出現(xiàn)脂代謝紊亂、血液高凝及下肢循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致下肢動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄，同時(shí)出現(xiàn)微血管和微循環(huán)不同程度的障礙，造成下肢供血逐漸減少[27]。目前，西醫(yī)治療糖尿病足主要通過以下方法進(jìn)行治療：（1）控制血糖；（2）選擇合適的抗生素進(jìn)行抗感染治療[28]；（3）運(yùn)用下肢減壓、局部清創(chuàng)、藥物治療、下肢血流重建等方法進(jìn)行治療[29]。

中藥溻漬法作為祖國醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)外治方法，以其多靶點(diǎn)干預(yù)、個(gè)體化辨證、使用方便等特色取得了臨床治療方面的優(yōu)勢[30]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，中藥溻漬療法取得了更大的發(fā)展，臨床醫(yī)師通過藥液對患處的物理作用和藥理作用達(dá)到治療目的，從而改善患者的臨床癥狀[31]，當(dāng)藥物作用于創(chuàng)面后，其揮發(fā)性成分經(jīng)皮膚吸收，能夠在局部創(chuàng)面維持較高的濃度，延長藥物作用時(shí)間，改善血管的通透性及血液循環(huán)，加快代謝產(chǎn)物排泄，促進(jìn)炎性因子吸收，提高機(jī)體防御及免疫能力，促進(jìn)功能恢復(fù)[6]。中藥溻漬方劑多以活血化瘀藥物，清熱、解毒、燥濕藥物，溫通藥物為組方基礎(chǔ)，大部分臨床醫(yī)師還會(huì)根據(jù)患足部位的寒熱虛實(shí)及全身癥狀酌情加用益氣、祛濕、清熱之藥，以期獲得滿意的療效[32]。丁毅[33]的研究中試驗(yàn)組患者采取了中藥溻漬外洗法，對照組患者則應(yīng)用1%艾力克溶液濕敷，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的滲出率、脫腐率等均較對照組患者明顯改善。

本研究共納入16篇RCT文獻(xiàn)，共1325例糖尿病足潰瘍患者，Meta分析結(jié)果顯示，與對照組患者相比，試驗(yàn)組患者的傷口顯愈率和有效率均明顯提高，愈合時(shí)間明顯縮短。本研究亦存在一定的局限性：（1）16篇文獻(xiàn)[11-26]均未說明分配隱藏和盲法的具體操作，也未說明是否存在選擇性報(bào)告和其他偏倚，其中，僅有2篇文獻(xiàn)[17，21]采用了隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，1篇文獻(xiàn)[26]采用了分層隨機(jī)法進(jìn)行分組，其余文獻(xiàn)[11-16,18-20,22-25]未對具體分組方法進(jìn)行說明。（2）納入的文獻(xiàn)對于創(chuàng)面愈合的評分標(biāo)準(zhǔn)未進(jìn)行統(tǒng)一，使主要結(jié)局指標(biāo)過于籠統(tǒng)，故對結(jié)局評價(jià)方面造成一定的偏倚。（3）各臨床研究中試驗(yàn)組選用的中藥不同，對照組所用的藥物也不盡相同。

綜上所述，中藥溻漬法治療糖尿病足潰瘍的臨床療效顯著，安全可靠，但受納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量和樣本量的限制，現(xiàn)有證據(jù)存在一定的局限性，因此，需要臨床上高質(zhì)量、多中心、大樣本、雙盲的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。