嬰幼兒呼吸道合胞病毒中-重度感染的預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與驗(yàn)證

吳傳飛?余佩?宣傳富

【摘要】 目的 探討嬰幼兒呼吸道合胞病毒（RSV）中-重度感染的危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測(cè)模型并驗(yàn)證。方法 回顧性分析399例RSV感染患兒的臨床資料，其中299例為建模組、100例為驗(yàn)證組。采用單因素和多因素Logistic回歸分析篩選出中-重度感染的危險(xiǎn)因素，并建立臨床評(píng)分模型。結(jié)果 建模組299例RSV感染患兒中，判定為中-重度48例、輕度251例。根據(jù)單因素及多因素Logistic 回歸分析篩選出體重、喂養(yǎng)史、是否喘息、紅細(xì)胞分布寬度、紅細(xì)胞壓積等影響因素（P均< 0.05），用于擬合聯(lián)合診斷，制作臨床評(píng)分模型。該臨床評(píng)分模型的曲線下面積為0.777（95%CI 0.703～0.853），診斷閾值為1.365，此時(shí)靈敏度為0.829、特異度為0.604，內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果表明該模型有較好的一致性。結(jié)論 建立了預(yù)測(cè)RSV中-重度感染的臨床評(píng)分模型，該評(píng)分模型具有一定準(zhǔn)確度。

【關(guān)鍵詞】 嬰幼兒；呼吸道合胞病毒；感染；中-重度；預(yù)測(cè)模型

Establishment and validation of a predictive model for moderate and severe respiratory syncytial virus infection in infants Wu Chuanfei， Yu Pei， Xuan Chuanfu. Department of Pediatrics， Yiwu Maternity and Children Hospital， Yiwu 322000， China

Corresponding author， Wu Chuanfei， E-mail： 446862043@qq.com

【Abstract】 Objective To explore the risk factors for moderate and severe respiratory syncytial virus （RSV） infection in infants， and to establish and validate the predictive model. Methods Clinical data of 399 children with RSV infection were retrospectively analyzed， including 299 cases in the model group and 100 cases in the validation group. Univariate and multivariate Logistic regression analyses were used to screen the risk factors of moderate and severe RSV infection， and a clinical scoring model was established. Results In the model group （n = 299）， 48 children were classified with moderate to severe RSV infection and 251 cases of mild RSV infection. According to univariate and multivariate Logistic regression analyses， body weight， feeding history， wheezing， erythrocyte distribution width and hematocrit were the risk factors （all P < 0.05）， which were used to fit the joint diagnosis and establish the clinical scoring model. The area under the ROC curve （AUC） of clinical scoring model was 0.777 （95%CI 0.703-0.853）， the diagnostic cutoff value was 1.365， the sensitivity was 0.829 and the specificity was 0.604， respectively. The internal validation results showed that the model had high consistency. Conclusion A clinical scoring model for predicting moderate and severe RSV infection is established， which has certain accuracy.

【Key words】 Infant； Respiratory syncytial virus； Infection； Moderate to severe； Prediction model

呼吸道合胞病毒（RSV）是一種嚴(yán)重威脅嬰幼兒生命健康的病原體，幾乎所有兒童在2歲之前都曾有過(guò)RSV感染［1］。RSV感染是全球嬰幼兒呼吸道疾病和死亡的主要原因之一，每年可導(dǎo)致約320萬(wàn)患兒住院［2-3］。在亞洲及非洲發(fā)展中國(guó)家中，RSV是嬰幼兒重癥肺炎的首要病原體，其占比可高達(dá)31%［4］。在我國(guó)，RSV感染所致的急性下呼吸道感染發(fā)病率為（18.7～50.8）/1 000，占5歲以下兒童呼吸道感染的 43%［2］。在新生兒時(shí)期RSV感染后的病死率為2.3%～6.7%，在部分地區(qū)1～4歲幼兒感染RSV的病死率可達(dá)到1.6%［5］。目前，國(guó)外已有針對(duì)RSV感染病情預(yù)測(cè)的研究，但由于人群差異，這些研究結(jié)論并不能契合國(guó)內(nèi)情況，本研究通過(guò)回顧性收集嬰幼兒RSV感染病例資料，進(jìn)行分析和篩選，構(gòu)建一個(gè)能夠早期識(shí)別中-重度感染的預(yù)測(cè)模型，旨在為診治嬰幼兒RSV感染、臨床決策提供參考依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

本研究采用回顧性隊(duì)列研究方法，納入2020年9月1日至2021年3月31日期間義烏市婦幼保健院普兒科收治的確診為RSV感染患兒。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡0～5歲；②確診為RSV感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺結(jié)核；②合并支氣管異物；

③合并先天性畸形（如肺動(dòng)脈吊帶、氣道畸形）；④存在先天性肺部疾?。虎莶荒芴峁┰攲?shí)數(shù)據(jù)等。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，共納入399例RSV患兒，隨機(jī)分為建模組或驗(yàn)證組，其中3/4為建模組（299例），1/4為驗(yàn)證組（100例）。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批件號(hào)：A000061），因本研究為回顧性研究，獲豁免知情同意書(shū)。

二、標(biāo)本采集方法及病情嚴(yán)重度判定

1. RSV檢測(cè)

用經(jīng)消毒的長(zhǎng)棉簽以靈敏而輕柔的動(dòng)作擦拭患兒兩側(cè)腭弓和咽或者扁桃體，取其上的分泌物置于培養(yǎng)管內(nèi)，所有患兒的標(biāo)本均在采集后6 h內(nèi)送檢，采用直接免疫熒光法（DFA）檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒購(gòu)于杭州創(chuàng)新生物檢控技術(shù)有限公司。病情嚴(yán)重度判定：采用2020年版《兒童呼吸道合胞病毒感染診斷、治療和預(yù)防專(zhuān)家共識(shí)》中的RSV感染病情嚴(yán)重度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為中-重度感染和輕度感染。

2. 數(shù)據(jù)收集

從電子病歷信息系統(tǒng)收集患兒的以下數(shù)據(jù)：①一般資料，包括年齡、性別、體重等；②入院時(shí)疾病相關(guān)信息，包括發(fā)熱時(shí)間、咳嗽情況、伴隨癥狀等；③入院后首次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、RSV檢測(cè)結(jié)果等；④結(jié)局指標(biāo)判定結(jié)果及某些可能相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括出生體重、孕產(chǎn)次、是否早產(chǎn)、喂養(yǎng)史等。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有統(tǒng)計(jì)分析采用基于R語(yǔ)言的 Empower Stats 軟件完成。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料，以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗(yàn)。為了方便臨床應(yīng)用及分析要求，綜合臨床實(shí)際情況采用曲線擬合的方式利用診斷閾值將計(jì)量資料轉(zhuǎn)換為分類(lèi)資料。采用多因素Logistic向前逐步回歸分析逐步篩選RSV中-重度感染的危險(xiǎn)因素，并根據(jù)多因素分析結(jié)果構(gòu)建RSV患兒中-重度感染的預(yù)測(cè)模型。采用受試者操作特征（ROC）曲線評(píng)估模型效應(yīng)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、建模組中的RSV輕度感染患兒與RSV中-重度感染患兒一般資料比較

本研究最終納入建模299例RSV感染患兒（建模組），判定為中-重度感染48例、輕度感染251例。中-重度感染患兒與輕度感染患兒的體重、母親是否初次懷孕、初次生產(chǎn)、是否有母乳喂養(yǎng)、是否擁有兄弟姐妹、是否咳嗽、是否喘息等比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）；而年齡、性別、體溫、是否發(fā)熱等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。見(jiàn)表1。

二、建模組中的RSV輕度感染患兒與中-重度感染患兒血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果比較

建模組中，中-重度患兒與輕度患兒的紅細(xì)胞、紅細(xì)胞分布寬度、紅細(xì)胞壓積、平均血紅蛋白量、血紅蛋白比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）；而其他項(xiàng)目比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。見(jiàn)表2。

三、模型建立

為了方便臨床應(yīng)用，將上述結(jié)果中比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的計(jì)量資料轉(zhuǎn)換為分類(lèi)資料。根據(jù)ROC診斷試驗(yàn)評(píng)估的方法確定診斷閾值，然后依據(jù)診斷閾值將計(jì)量資料轉(zhuǎn)換為分類(lèi)資料，見(jiàn)表3。采用Logistic回歸分析上述可能是患兒中-重度RSV感染的危險(xiǎn)因素，采用向前法逐步評(píng)估指標(biāo)

診斷預(yù)測(cè)效能影響指數(shù)，同時(shí)剔除混雜因子。最終納入5個(gè)變量作為危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測(cè)模型，見(jiàn)表4，擬合回歸方程為log［p/（1-p）］ = -1.439-1.339×體重+1.596×喂養(yǎng)史+1.056×是否喘息+1.280×紅細(xì)胞分布寬度-1.038×紅細(xì)胞壓積。

四、臨床評(píng)分表制作

為了該診斷預(yù)測(cè)模型方便臨床使用，對(duì)上述預(yù)測(cè)因子的偏回歸系數(shù)調(diào)整后取整，并制作臨床評(píng)分表。見(jiàn)表5。對(duì)臨床評(píng)分進(jìn)行ROC 診斷試驗(yàn)評(píng)估，采用內(nèi)部驗(yàn)證法，并繪制ROC曲線，如圖1所示，其對(duì)應(yīng)的ROC參數(shù)見(jiàn)表6。在建模人群中，臨床評(píng)分的ROC 曲線下面積為0.778，以得分>

1.5作為RSV感染結(jié)局診斷閾值，此時(shí)預(yù)測(cè)的靈敏度、特異度分別為0.829、0.604；在驗(yàn)證人群中，臨床評(píng)分的ROC 曲線下面積為0.769，以得分>1.5作為RSV感染結(jié)局診斷閾值，此時(shí)預(yù)測(cè)的靈敏度、特異度分別為0.665、0.750，兩組人群的ROC 曲線下面積比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

討 論

嬰幼兒在RSV感染后病情輕重方面一直是兒科醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)，這在基層醫(yī)療中尤為突出。本研究通過(guò)分析基層?jì)D幼專(zhuān)科醫(yī)院的RSV感染患兒相關(guān)臨床及實(shí)驗(yàn)室資料，建立了RSV中-重度感染的預(yù)測(cè)模型，并構(gòu)建了臨床評(píng)分表。通過(guò)該臨床預(yù)測(cè)評(píng)分表，能夠在患兒感染后對(duì)不同個(gè)體及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及病情預(yù)測(cè)，可針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)程度不同的患兒分別處理，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的患兒以留院觀察、住院治療等早期積極治療為主，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較低的患兒以接種疫苗、門(mén)診治療等預(yù)防管理為主。

患兒在RSV感染后病情輕重程度不一，影響因素眾多。本研究通過(guò)單因素分析，發(fā)現(xiàn)較多臨床指標(biāo)與RSV感染病情相關(guān)，多因素分析結(jié)果顯示體重、喂養(yǎng)史、喘息情況、血常規(guī)部分指標(biāo)是RSV患兒中-重度感染的危險(xiǎn)因素。體重是與RSV感染相關(guān)研究最多的因素之一。Shi 等［6］在對(duì)RSV感染后結(jié)局的薈萃分析中指出，體重越低的患兒RSV感染后出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)越大。Cai等［7］的研究也顯示，低體重是RSV感染后不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=6.77，95%CI

1.28～35.71）。出生后的喂養(yǎng)情況也是影響患兒RSV感染的重要因素，通常認(rèn)為母乳喂養(yǎng)或者含母乳喂養(yǎng)較人工喂養(yǎng)具有保護(hù)性，國(guó)外有研究證明人初乳對(duì)輪狀病毒和RSV具有內(nèi)在抗病毒活性的保護(hù)作用［8］。Jang等［9］在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)組在RSV感染后需要氧療的程度低于非母乳喂養(yǎng)組，而且可以降低進(jìn)入ICU的風(fēng)險(xiǎn)。喘息作為RSV感染后最為常見(jiàn)的癥狀之一，國(guó)外一項(xiàng)薈萃分析表明，RSV感染后毛細(xì)支氣管炎更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)性喘息（OR=4.11，95%CI 2.24～7.56），也是RSV感染后重癥的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)論相似［10］。在免疫學(xué)層面， RSV 感染期間，IFN-γ 抗病毒免疫力的減弱會(huì)導(dǎo)致部分易感兒童在感染 RSV 后出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性，從而導(dǎo)致喘息可能性增加［11］。血常規(guī)指標(biāo)與RSV的相關(guān)性則少有文獻(xiàn)提及，Habibi等［12］在研究中指出RSV暴露時(shí)的黏膜中性粒細(xì)胞性炎癥增強(qiáng)了易感性，因此認(rèn)為血常規(guī)變化可能在一定程度上具有預(yù)測(cè)RSV感染能力。本研究中血常規(guī)的一些指標(biāo)表現(xiàn)出較好的預(yù)測(cè)效能。

除了本研究中納入預(yù)測(cè)模型的相關(guān)指標(biāo)外，仍有許多指標(biāo)或者影響因素對(duì)RSV感染后具有預(yù)測(cè)效能，如季節(jié)、居住環(huán)境、某些生化指標(biāo)等［13-14］。但由于其中部分指標(biāo)不是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)常規(guī)檢查項(xiàng)目，有些指標(biāo)評(píng)估存在較大主觀偏倚，不利于一線醫(yī)護(hù)人員短時(shí)間內(nèi)完成評(píng)估，故本研究未將這些變量納入統(tǒng)計(jì)分析。

在國(guó)內(nèi)外也有關(guān)于RSV感染的預(yù)測(cè)模型開(kāi)發(fā)研究，Blanken等［15］開(kāi)發(fā)了針對(duì)早產(chǎn)兒RSV感染的一項(xiàng)預(yù)測(cè)工具。也有學(xué)者采用流感病毒感染情況建立RSV感染預(yù)測(cè)的時(shí)間序列模型［16］。還有學(xué)者納入了10個(gè)預(yù)測(cè)因子建立RSV感染預(yù)后的預(yù)測(cè)模型［17］。Tso等［18］建立的RSV感染預(yù)測(cè)模型具有較高的甄別能力，其AUC為0.919，靈敏度為0.802，特異度為0.876，該預(yù)測(cè)模型中體重也表現(xiàn)出較強(qiáng)的預(yù)測(cè)效能，但該模型僅預(yù)測(cè)是否RSV感染，對(duì)感染病情發(fā)展并沒(méi)有預(yù)測(cè)作用。國(guó)內(nèi)目前對(duì)于RSV感染危險(xiǎn)因素的單因素分析研究較多，但針對(duì)RSV感染后病情輕重的預(yù)測(cè)模型研究則非常少。這些預(yù)測(cè)模型對(duì)于基層臨床的應(yīng)用頗為復(fù)雜而受到限制，在人群使用性方面也存在一定局限性。本研究基于我國(guó)國(guó)情及一線基層醫(yī)療工作者經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合臨床及國(guó)內(nèi)外的相關(guān)預(yù)測(cè)模型，利用基層兒科患者的資料，建立了RSV感染患兒結(jié)局的預(yù)測(cè)模型，納入常見(jiàn)病史資料及普遍開(kāi)展的血常規(guī)資料，簡(jiǎn)化為臨床評(píng)分便于臨床應(yīng)用。本研究所構(gòu)建模型的AUC為0.778，預(yù)測(cè)效能尚可，但研究受制于研究時(shí)長(zhǎng)和疫情期間的影響，能收集到完整臨床資料的樣本量較少。在新型冠狀病毒大流行期間，采用疫情減緩措施如戴口罩、保持社交距離和停課后，冬季兒童RSV感染的發(fā)生率明顯降低［19-20］。韓國(guó)學(xué)者在2021—2022年期間對(duì)RSV流行病學(xué)觀測(cè)中也證實(shí)，在疫情防控期間RSV的流行性明顯下降，僅為預(yù)測(cè)值的17.6%［21］。另外本研究采用回顧性研究，部分?jǐn)?shù)據(jù)存在主觀因素的干擾，可能存在偏倚，血常規(guī)結(jié)果可能并不能反映患者當(dāng)時(shí)的情況，因?yàn)檫@些可能滯后于臨床已采取的干預(yù)處理。所以本研究統(tǒng)一選取了首次實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果，以盡量避免樣本選擇偏倚。在樣本量不大的情況，僅僅采用了內(nèi)部驗(yàn)證的方式，缺少研究結(jié)論的外推性，這將在下一步研究中加以改進(jìn)。

綜上所述，體重、喂養(yǎng)史、喘息表現(xiàn)、紅細(xì)胞分布寬度、紅細(xì)胞壓積是患兒RSV中-重度感染的影響因素。依此建立的臨床預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)效能，準(zhǔn)確率較高，簡(jiǎn)化的臨床評(píng)分應(yīng)用便捷。這將為防治患兒RSV感染的不良結(jié)局、為基層臨床醫(yī)師做出關(guān)鍵的臨床決策提供參考，但仍需擴(kuò)大樣本量和采用多中心樣本，納入更多的因素糾正偏倚，以提高模型的適用范圍和準(zhǔn)確性。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ Committee on Infectious Diseases， American Academy of Pediatrics， David W， et al. Red Book： 2021-2024 Report of the Committee on Infectious Diseases. 32nd ed. Itasca： American Academy of Pediatrics， 2021： 628.

［2］ Shi T， McAllister D A， OBrien K L， et al. Global， regional， and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children in 2015： a systematic review and modelling study. Lancet， 2017， 390（10098）： 946-958.

［3］ Hamrin J， Bennet R， Berner J， et al. Rates and risk factors of severe respiratory syncytial virus infection in 2008-2016 compared with 1986-1998. Acta Paediatr， 2021， 110（3）： 963-969.

［4］ Pneumonia Etiology Research for Child Health （PERCH） Study Group. Causes of severe pneumonia requiring hospital admission in children without HIV infection from Africa and Asia： the PERCH multi-country case-control study. Lancet， 2019， 394（10200）： 757-779.

［5］ Geoghegan S， Erviti A， Caballero M T， et al. Mortality due to respiratory syncytial virus： burden and risk factors. Am J Respir Crit Care Med， 2017， 195（1）： 96-103.

［6］ Shi T， Balsells E， Wastnedge E， et al. Risk factors for respiratory syncytial virus associated with acute lower respiratory infection in children under five years： systematic review and meta-analysis. J Glob Health， 2015， 5（2）： 020416.

［7］ Cai W， Buda S， Schuler E， et al. Risk factors for hospitalized respiratory syncytial virus disease and its severe outcomes. Influenza Other Respir Viruses， 2020， 14（6）： 658-670.

［8］ Andrea C， Rachele F， Manuela D， et al. Human colostrum and derived extracellular vesicles prevent infection by human rotavirus and respiratory syncytial virus in vitro. J Hum Lact， 2021， 37（1）： 122-134.

［9］ Jang M J， Kim Y J， Hong S， et al. Positive association of breastfeeding on respiratory syncytial virus infection in hospitalized infants： a multicenter retrospective study. Clin Exp Pediatr， 2020， 63（4）： 135-140.

［10］ Makrinioti H， Hasegawa K， Lakoumentas J， et al. The role of respiratory syncytial virus- and rhinovirus-induced bronchiolitis in recurrent wheeze and asthma-a systematic review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol， 2022， 33（3）： e13741.

［11］ Binns E， Tuckerman J， Licciardi P V， et al. Respiratory syncytial virus， recurrent wheeze and asthma： a narrative review of pathophysiology， prevention and future directions. J Paediatr Child Health， 2022， 58（10）： 1741-1746.

［12］ Habibi M S， Thwaites R S， Chang M， et al. Neutrophilic inflammation in the respiratory mucosa predisposes to RSV infection. Science， 2020， 370（6513）： eaba9301.

［13］ 阿斯姆古麗·吾布力， 曹玲. 小兒重癥呼吸道合胞病毒感染相關(guān)危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展. 北京醫(yī)學(xué)， 2019， 41（11）： 1033-1036.

［14］ Gebremedhin A T， Hogan A B， Blyth C C， et al. Developing a prediction model to estimate the true burden of respiratory syncytial virus （RSV） in hospitalised children in Western Australia. Sci Rep， 2022， 12： 332.

［15］ Blanken M O， Paes B， Anderson E J， et al. Risk scoring tool to predict respiratory syncytial virus hospitalisation in premature infants. Pediatr Pulmonol， 2018， 53（5）： 605-612.

［16］ Míguez A， Iftimi A， Montes F. Temporal association between the influenza virus and respiratory syncytial virus （RSV）： RSV as a predictor of seasonal influenza. Epidemiol Infect， 2016， 144（12）： 2621-2632.

［17］ Pedersen E S L， Spycher B D， de Jong C C M， et al. The simple 10-item predicting asthma risk in children tool to predict childhood asthma-an external validation. J Allergy Clin Immunol， 2019， 7（3）： 943-953.e4.

［18］ Tso C F， Lam C， Calvert J， et al. Machine learning early prediction of respiratory syncytial virus in pediatric hospitalized patients. Front Pediatr， 2022， 10： 886212.

［19］ Agha R， Avner J R. Delayed seasonal RSV surge observed during the COVID-19 pandemic. Pediatrics， 2021， 148（3）： e2021052089.

［20］ Haddadin Z， Schuster J， Spieker A， et al. Acute respiratory illnesses in children in the SARS-CoV-2 pandemic： prospective multicenter study. Pediatrics， 2021， 148（2）： e2021051462.

［21］ Kim J H， Kim H Y， Lee M， et al. Respiratory syncytial virus outbreak without influenza in the second year of the coronavirus disease 2019 pandemic： a national sentinel surveillance in Korea， 2021–2022 season. J Korean Med Sci， 2022， 37（34）： e258.

（收稿日期：2023-03-15）

（本文編輯：林燕薇）