穿支動脈疾病型腦梗死早期神經(jīng)功能惡化的研究進展

王景鳳 畢鵬翔 王景泰 郭艷芹 花 振

1）牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157000 2）河南理工大學(xué)，河南 焦作 454000

近年，在病理學(xué)方面，分支動脈粥樣硬化?。╞ranch atheromatous disease，BAD）和腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）被 證 實 是 穿 支 動 脈 疾 ?。╬enetrating artery disease，PAD）型腦梗死的主要發(fā)病機制，PAD型腦梗死的發(fā)病率在所有類型的缺血性卒中占比約1/3，且與其他類型的缺血性卒中相比，更易導(dǎo)致早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）的發(fā)生，發(fā)病率多達17%～75%［1-2］，大部分都是在發(fā)病2～3 d 內(nèi)出現(xiàn)，多表現(xiàn)為進展性運動障礙（progressive motor deficits，PMD）的臨床癥狀［3-4］。預(yù)后差、致殘率高，所以臨床上需要早期識別并進行干預(yù)。

1 發(fā)病機制

1.1 側(cè)支循環(huán)不良當(dāng)急性腦梗死發(fā)生時若能有效開通側(cè)支循環(huán)，則可及時補救缺血半暗帶，減輕神經(jīng)功能缺損。穿支動脈作為終末動脈，血管直徑較細(xì)，血流速度快，不易于大腦前后動脈吻合，缺乏有效的側(cè)支循環(huán)，深穿支發(fā)生梗死幾乎無代償能力。此外，既往研究表明［5］，END發(fā)生時，特別是出現(xiàn)進展性運動障礙時與軟腦膜側(cè)支循環(huán)的變異有很大關(guān)系。

1.2 腦組織血流動力學(xué)改變腦組織血流動力學(xué)的改變與END的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，急性腦梗死發(fā)生后，血流動力學(xué)改變會加重已處于灌注不足的腦組織缺血，其中，腦血管狹窄和微栓子的大量形成都會通過引起腦組織缺血再灌注損傷，導(dǎo)致穿支動脈梗死區(qū)域發(fā)生血流動力學(xué)改變，即出現(xiàn)低灌注，循環(huán)血容量不足，特別是對于血流動力學(xué)變化極為敏感的缺血半暗帶區(qū)，最終腦組織缺血缺氧，導(dǎo)致END的發(fā)生［6-7］。

1.3 腦組織代謝異常急性腦缺血發(fā)生時，腦組織中大量神經(jīng)元遭到破壞，谷氨酸鹽產(chǎn)生增多，隨著體內(nèi)興奮性氨基酸的蓄積，對周圍組織產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，另外，會使腦細(xì)胞代謝循環(huán)增快、需氧量增多，自由基生成變多，腦組織的缺血程度進一步嚴(yán)重，最終出現(xiàn)END，既往已證明腦脊液和血漿中的氨基酸谷氨酸與END 的發(fā)生病理過程有關(guān)［8-10］。既往研究也表明谷氨酸等物質(zhì)的代謝與END的出現(xiàn)相關(guān)［11］。

1.4 炎癥因子作用當(dāng)急性腦梗死發(fā)生，炎癥反應(yīng)被激活時，介導(dǎo)神經(jīng)毒性作用，使血小板聚集、血栓形成。腦組織發(fā)生的炎性反應(yīng)會導(dǎo)致血栓繼續(xù)形成，腦組織缺血缺氧加重進而發(fā)生END。當(dāng)穿支動脈發(fā)生急性梗死后，END的發(fā)生機制復(fù)雜，目前仍無全面闡明，也有研究表明可能與血栓的進展、細(xì)胞發(fā)生凋亡、缺血半暗帶的轉(zhuǎn)化等過程密切相關(guān)［12-13］。

2 危險因素

2.1 臨床特點（1）血壓：臨床上處于超急性期或者急性期的腦梗死患者，大多合并血壓升高情況，且多數(shù)患者均有高血壓這一基礎(chǔ)疾病，這是由于發(fā)生梗死后，出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，患者血壓增高，尤其是當(dāng)收縮壓＞160 mmHg 時，患者的腦供血出現(xiàn)過度灌注，腦血流缺乏調(diào)節(jié)的空間，血腦屏障破壞，導(dǎo)致發(fā)生神經(jīng)功能惡化［14］。研究表明，血壓變異性與PAD 型腦梗死發(fā)生END 密切相關(guān)［15］。（2）入院NIHSS 評分：NIHSS 評分是神經(jīng)科醫(yī)師常用的量表，與患者神經(jīng)功能惡化嚴(yán)重程度有關(guān)，分值的高低與患者臨床癥狀、梗死面積及累及的范圍有關(guān)，它們之間呈正相關(guān)。國內(nèi)外較多學(xué)者將入院時NIHSS 評分納入研究，HEITSCH L 等［16］在研究中發(fā)現(xiàn)，NIHSS 評分在PMD 組和非PMD 組有關(guān)的影響因素中有統(tǒng)計學(xué)意義。也有國外學(xué)者表明，入院患者如果NIHSS 評分≥4 分則是進展性運動功能障礙癥狀出現(xiàn)的獨立危險因素［17］，因為入院時相對較高的NIHSS 數(shù)值常表明患者伴較重的神經(jīng)功能缺損，而且出現(xiàn)病情進展的可能較大。（3）其他臨床因素：既往研究還發(fā)現(xiàn)了包括患者年齡、性別、既往腦?；騎IA史、吸煙史、腹部肥胖、體溫、發(fā)病到入院時間、單純運動偏癱、以腿為主癥狀等與腦梗死后END的發(fā)生有關(guān)。所以臨床醫(yī)生應(yīng)高度注意出現(xiàn)上述情況的一類患者，盡早發(fā)現(xiàn)疾病進展的可能，早診斷早治療，改善患者預(yù)后。

2.2 檢驗指標(biāo)

2.2.1 炎癥因子：在缺血性卒中的發(fā)生和發(fā)展中，炎癥反應(yīng)參與其全過程。國外研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素6和一些免疫球蛋白可以作為PAD型腦梗死疾病進展的標(biāo)志物［18］。TOMOHIRO 等研究表明，高敏C 反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）與PAD 型腦梗死的病情進展有明確的相關(guān)性［19-21］，同樣，腫瘤壞死因子（TNF-α）也是預(yù)測PAD 型腦梗死疾病進展可能性的炎性因子，與GONG 等研究結(jié)論相符［22］。隨著對END 研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)［23-24］發(fā)現(xiàn)，高水平的脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）和入院時患者的中性粒/淋巴細(xì)胞增高是LI患者發(fā)生END的獨立危險因素，且對其發(fā)生有一定的預(yù)測意義，可能與高濃度的Lp-PLA2 易使穿支動脈開口處形成斑塊有關(guān)；另外高水平的Lp-PLA2可能加重血腦屏障的破壞和內(nèi)皮的損傷，梗死周圍出現(xiàn)水腫。這與GONG 等［25］研究結(jié)果相一致。另外，發(fā)熱更易導(dǎo)致卒中的進展，體溫升高時，導(dǎo)致乳酸堆積，缺血組織氨基酸釋放增加，降低神經(jīng)細(xì)胞的存活率，進而加劇神經(jīng)細(xì)胞壞死，發(fā)熱大多數(shù)情況下是由于感染造成，而感染則和各個炎癥指標(biāo)發(fā)生的級聯(lián)反應(yīng)存在關(guān)系。

2.2.2 血糖：血糖升高的患者更易發(fā)生END，可能因為高水平的血糖會使血腦屏障遭到破壞，因此造成循環(huán)血液中有害物質(zhì)更容易損害腦組織，引起嚴(yán)重功能紊亂，損傷腦神經(jīng)，導(dǎo)致腦水腫加重，血糖的升高也會使金屬基質(zhì)蛋白酶-9（MMP-9）增多［26］，MMP-9 可間接致使細(xì)胞死亡［27］，使神經(jīng)缺損癥狀進展；高血糖也會導(dǎo)致乳酸分泌增多，使酸性物質(zhì)堆積，導(dǎo)致血管彈性下降、血管麻痹，血液循環(huán)不暢加重，最終造成END。另外，腦梗死合并糖尿病病史的患者在應(yīng)激下血糖增高，血液黏稠度增加，在長期的高血糖作用下，動脈彈性遭到破壞，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，調(diào)節(jié)功能受損，缺血半暗帶壞死面積擴大，造成腦梗死癥狀加重，更易出現(xiàn)END。在HUI 的一項研究中發(fā)現(xiàn)［28］，END 組的LI 患者中，患者的空腹血糖、糖尿病既往史、HbA1c水平明顯較無END組高，提示血糖可能影響LI 患者END 的發(fā)生，與既往研究一致。最近研究也指出［29-30］，HbA1c 水平是導(dǎo)致PAD型腦梗死患者早期出現(xiàn)PMD 癥狀的危險因素，可以同時用來定量預(yù)測患者病情是否進展。

2.2.3 血脂：患者體內(nèi)的血脂成分驟然升高時，血液黏稠度急劇增加、使組織內(nèi)血小板聚集，促使血栓形成；另外，血脂中的低密度脂蛋白膽固醇升高直接會使動脈粥樣硬化病變加重，血管就容易因此出現(xiàn)硬化狹窄或血栓性閉塞，促使神經(jīng)損傷。KWON 等［31］前瞻性連續(xù)納入131例發(fā)病48 h內(nèi)的腔隙性卒中患者，有17 例（13%）發(fā)生END，單變量分析顯示，糖尿病、較高的收縮壓以及甘油三酯、總膽固醇、LDL-C和高半胱氨酸較高與END相關(guān)。SUN等［32］進行的一項回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)血脂與PAD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，并且是PAD 型腦梗死病情惡化的獨立危險因素，特別當(dāng)數(shù)值高于4.14 mmol/L 時，會進一步加重血管損傷，血栓拓展加快，使梗死體積擴大，引起神經(jīng)功能進一步惡化。

2.2.4 甘油三酯-葡萄糖指數(shù)：甘油三酯和空腹血糖水平是缺血性卒中發(fā)生END 的預(yù)測因子，而兩者的比值即甘油三酯-葡萄糖（TyG）指數(shù)，作為急性期反應(yīng)TG和FBS的綜合指標(biāo)，也可能與卒中的早期預(yù)后相關(guān)。研究表明，TyG指數(shù)與急性腦梗死患者的急性和慢性預(yù)后都相關(guān)，最近一項關(guān)于TyG 指數(shù)與單個皮質(zhì)下梗死發(fā)生END 的相關(guān)性研究指出，發(fā)生在近端的單個皮質(zhì)下梗死患者中，TyG 指數(shù)與END 之間有顯著相關(guān)性，同時發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)對未經(jīng)治療的糖尿病患者發(fā)生END 的影響更大，可能與高血糖或高甘油三酯血癥容易通過受損的血腦屏障對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，密切地監(jiān)測和管理甘油三酯指標(biāo)和控制血糖非常必要［33-34］。

2.2.5 同型半胱氨酸：同型半胱氨酸與血管粥樣硬化有關(guān)，而且使血小板聚集，導(dǎo)致腦再灌注損傷，最終使梗死體積擴大，所以可能參與腦梗死病情的進展。MEN等［35］研究發(fā)現(xiàn)Hcy水平升高與BAD進展呈顯著相關(guān)，且Hcy 水平增高可獨立預(yù)測BAD 患者的疾病進展及預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)［29］，Hcy增高的患者更易出現(xiàn)PMD。既往研究也有表明，當(dāng)血清中HCY高于20 μmol/L時，患者癥狀更易進展。

2.2.6 血清pentraxin3：血清pentraxin3（PTX3）在近年被發(fā)現(xiàn)是一種急性期的反應(yīng)蛋白，腦組織缺血時，參與動脈硬化的血管內(nèi)皮細(xì)胞在IL-1、TNF-a的不斷刺激下，生成PTX3，因此推測PTX3可能加重血管粥樣硬化，促進炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)已形成斑塊的穩(wěn)定性降低，使其更容易脫落而形成血栓［36］。NINOMIYA等［37］研究提示，PTX3可能是BAD患者血管粥樣硬化炎癥更敏感的標(biāo)志物，PTX3升高可能預(yù)測病程早期的BAD。國外最近一項研究結(jié)果表明［38］，入院時患者血清PTX3水平與急性腦梗死嚴(yán)重程度、預(yù)后呈正相關(guān)，是影響病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后的獨立危險因素和預(yù)測指標(biāo)。

2.2.7 凝血因子：凝血因子包括纖維蛋白原，數(shù)值高于正常水平時，可引起炎癥細(xì)胞的凝聚，使血液流動性降低；另外，纖維蛋白單體也參與附壁血栓的形成，促進了血管粥樣硬化的發(fā)展和疾病的惡化。D-二聚體是一種纖溶標(biāo)記物，當(dāng)其升高時，可導(dǎo)致血管黏膜受損，凝血系統(tǒng)被激活，血小板聚集，形成高凝狀態(tài)。研究指出［28］，數(shù)值升高的穿支動脈疾病型腦梗死患者癥狀發(fā)展呈進展性運動功能障礙的可能性更大，因此，當(dāng)在早期檢測到PAD 型腦梗死病人D-二聚體較正常值偏高時，應(yīng)注意疾病進展的可能。

2.2.8 血清Caveolin-1、Caspase-3 水平：當(dāng)腦缺血發(fā)生時，使血清微囊蛋白-1（Caveolin-1）過度表達，同時由于腦缺血引起血腦屏障受損，此時由于Caveolin-1是由血腦積液屏障（BBB）血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，則會發(fā)生滲漏進入血清中，其數(shù)值越高則說明中樞神經(jīng)受損越重，END 的發(fā)生率增加［39］。Caspase-3 是誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡形成的一類關(guān)鍵酶，通過調(diào)控某些特殊復(fù)雜生物化學(xué)機制活動而影響神經(jīng)功能修復(fù)，最終導(dǎo)致END 發(fā)生。國外研究發(fā)現(xiàn)［40］，患者出現(xiàn)END與Caspase-3數(shù)值增高相關(guān)，Caspase-3可能預(yù)測END的發(fā)生，意義較大。

2.2.9 MHR：在血管內(nèi)膜損傷的起始和進展中，單核細(xì)胞參與其中。當(dāng)罪犯斑塊形成時，周圍巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)量的增加也會導(dǎo)致外周血中單核細(xì)胞計數(shù)的增加，這種炎癥反應(yīng)發(fā)生在所有亞型的卒中過程中，其至少在一定程度上可以解釋更嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀和更糟糕的結(jié)果［41-42］。相反，高密度脂蛋白在END的發(fā)生發(fā)展中起保護作用。單核細(xì)胞與高密度脂蛋白的比例（MHR）被用于預(yù)測各種心腦血管疾病，作為炎癥和氧化應(yīng)激的一種測量指標(biāo)，同時，MHR在一系列研究中也被用作預(yù)后指標(biāo)。最近研究發(fā)現(xiàn)［43］，MHR 水平升高可能作為孤立性腦橋梗死患者END的生物標(biāo)志物，且MHR的增高與孤立性腦橋梗死患者END的發(fā)生獨立相關(guān)，且END的風(fēng)險傾向于隨著MHR水平的增加而增加。

2.2.10 神經(jīng)絲輕鏈蛋白：腦梗死發(fā)生后細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性破壞，鈉/鉀ATP酶失活，鈣泵失活，最終細(xì)胞內(nèi)鈣超載，引起神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NfL）被壓實和釋放［13］。NfL作為神經(jīng)元和軸突損傷的潛在標(biāo)志物，會導(dǎo)致神經(jīng)功能的惡化［44-45］，最新研究表明［46-47］，神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平與腦梗死END 的發(fā)生獨立相關(guān)，且NfL 對缺血性卒中早期神經(jīng)功能惡化可能有較好的預(yù)測價值，能夠判斷神經(jīng)功能惡化程度。但NfL影響CI后END發(fā)病的具體過程無統(tǒng)一定論。NfL初步在腦梗死中的作用得到驗證，關(guān)于在穿支動脈疾病型腦梗死患者發(fā)生END中的機制有待進一步研究。除此之外，β血小板球蛋白和血小板因子4的水平與穿支動脈粥樣硬化病發(fā)生END密切相關(guān)［48］。也有研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C、白蛋白尿、高尿酸血癥、尿微量白蛋白、脂聯(lián)素等可作為腦梗死發(fā)生END 的預(yù)測因子?？傊?，一些影響因素對于腦梗死發(fā)生END 的預(yù)測價值已得到證實，未來需進一步研究其在PAD 患者發(fā)生END中的價值，并闡明其確切機制。

2.3 影像學(xué)特征（1）梗死部位：急性腦卒中患者癥狀、體征以及病情是否進展都與梗死部位、形態(tài)、面積等有顯著相關(guān)性。有研究［49］表明PMD的發(fā)生與梗死位置有關(guān)，可能與皮質(zhì)脊髓束解剖位置所涉及的累及程度有關(guān)。也有研究結(jié)果證實，病灶累及內(nèi)囊后肢的LI患者與END的發(fā)生密切相關(guān)，是END的獨立危險因素［50］。在后循環(huán)中腦橋下部或靠近腹側(cè)則會累及更多錐體束和其他結(jié)構(gòu)，更易出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，導(dǎo)致卒中進展。因為發(fā)生在腦橋的梗死大多數(shù)因為基底動脈處的穿支動脈病變導(dǎo)致，而且該部位穿支動脈比較少，又與基底動脈的夾角多呈＜45°，易受到血流動力學(xué)的因素影響，病情易進展。（2）梗死面積：梗死面積大的患者病情更易發(fā)生END，可能因為梗死面積越大穿支動脈末端出現(xiàn)二次閉塞，且穿支動脈末端相比于其他部位側(cè)支循環(huán)本就較少。另外，缺血程度重、面積大容易累及皮質(zhì)脊髓束及附近組織，進而導(dǎo)致運動功能缺損或加重運動功能缺損。（3）其他：另外，隨著影像學(xué)的進步，更多新技術(shù)被用于穿支動脈疾病的研究，從不同角度預(yù)測END 的發(fā)生發(fā)展成為可能。HR 3D-FSE T1WI（CUBE T1）可以直接實時地觀察測量出病變的穿支動脈血管壁中的各種細(xì)微的病理形態(tài)學(xué)參數(shù)變化，HR 3D-TOF-MRA 則可以直接精確的記錄到病變穿支動脈具體的分布以及數(shù)量，二者可以提前對穿支動脈病變及其梗死類型做出判斷［51-52］。同時HRMR VWI 技術(shù)可通過反映載體動脈斑塊的特點，進一步揭示穿支動脈的病理變化［53-54］。SHIN等［55］發(fā)現(xiàn)，三維-動脈自旋標(biāo)記腦灌注成像技術(shù)可以應(yīng)用于穿支動脈粥樣硬化病的患者診斷中，并且可以預(yù)測神經(jīng)功能損傷程度。也有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用磁共振灌注成像技術(shù)，可預(yù)測TIA發(fā)作和腦梗死的發(fā)生，預(yù)估疾病進展的危險［56-57］。既往研究發(fā)現(xiàn)通過磁共振灌注技術(shù)可以識別由大血管閉塞引起的輕微卒中后的END高危患者［58-59］。但目前關(guān)于磁共振灌注技術(shù)在PAD 型腦梗死中的應(yīng)用的研究較少，特別是關(guān)于預(yù)測早期功能惡化的研究更少，未來的研究方向可能針對這一類人群展開多中心大樣本的臨床研究，通過了解穿支動脈梗死區(qū)域的灌注、病理變化、斑塊特點等，早期發(fā)現(xiàn)疾病進展的可能，在疾病前期做出判斷，提高疾病診斷的準(zhǔn)確性，為患者制定最佳的治療方案，有望突破關(guān)于PAD型腦梗死的發(fā)病機制、診療等研究的瓶頸。

3 展望

穿支動脈疾病型腦梗死患者病情易出現(xiàn)波動或者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，各種因素和機制共同參與疾病早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生和發(fā)展，且多發(fā)生在疾病急性期，癱瘓概率高，患者滿意率低，通過對其機制、危險因素等進一步做出系統(tǒng)且詳細(xì)的闡述，臨床醫(yī)生可以預(yù)測更可靠的危險指標(biāo)，早期進行臨床干預(yù)，降低END 的發(fā)生率或減輕END 的進展程度；另外，目前對于該方面的研究尚無統(tǒng)一的診治共識，隨著影像學(xué)的發(fā)展，有待做出更深入的研究，推動醫(yī)學(xué)進步。