糖尿病與缺血性腦卒中進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)性的研究進(jìn)展

吳文英 劉 洋 孫 蓮

四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041

近年來，中國疾病的防控譜正在逐步發(fā)生改變，由原來的以傳染病為防控重點，向以腦卒中為代表的慢性病、非傳染病轉(zhuǎn)移。腦卒中因其高致病率、致殘率、病死率，給社會帶來的沉重負(fù)擔(dān)而受到廣泛關(guān)注，已成為全球矚目的公共衛(wèi)生問題之一［1-2］。中國缺血性腦卒中發(fā)病率已達(dá)到201 例/10 萬，40 歲以上人群中卒中發(fā)病率已達(dá)到2.58%。完善區(qū)域卒中網(wǎng)絡(luò)防治建設(shè)，規(guī)范腦卒中的急救流程，做好腦卒中的三級預(yù)防，是中國目前腦卒中防治體系建設(shè)的重要內(nèi)容。三級預(yù)防中的一、二級預(yù)防是在發(fā)病前（或復(fù)發(fā)前），對于腦卒中的發(fā)病高危因素如高血脂、糖尿病、高血壓、高尿酸血癥等的干預(yù)，通過篩查高危人群，積極改變不良生活方式，減少危險因素，以減少腦卒中的發(fā)病率［3］。目前國內(nèi)外已有多項研究表明糖尿病是腦卒中（特別是缺血性腦卒中）發(fā)生的高危因素之一，LAU等［4］Meta分析發(fā)現(xiàn)近1/3的患者患有糖尿病，而糖尿病與卒中預(yù)后緊密相關(guān)，糖尿病合并卒中患者病死率更高、神經(jīng)功能狀況更差、住院時間更長。研究發(fā)現(xiàn)在控制其他因素后（年齡、高血壓、高血脂、飲茶等），糖尿病患者相比非糖尿病患者，發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險增大約2.885（1.234～5.756）倍［5］。因此，認(rèn)識糖尿病對于缺血性腦卒中進(jìn)展及預(yù)后的作用，對于做好糖尿病的隨訪與干預(yù)，減少缺血性腦卒中發(fā)病率及改善其預(yù)后，具有十分重要的作用。本文主要綜述了兩者之間的相關(guān)性及最近10 a來的研究成果。

1 糖尿病對于缺血性腦卒中進(jìn)展的貢獻(xiàn)及影響

糖尿病與患者血脂代謝異常聯(lián)系緊密，并通過兩種渠道增加各個年齡段罹患缺血性腦卒中的風(fēng)險，即大血管病變及小血管病變。由于糖尿病患者的長期高血糖狀態(tài)，血液中纖維蛋白的含量增高，血漿黏度升高、血液凝固性增加，導(dǎo)致血液內(nèi)部非酶促反應(yīng)大量發(fā)生，此類蛋白質(zhì)反應(yīng)的最終化合物是糖基分子物，易造成血小板的聚集，并大量黏附于血管壁而形成血栓，此為大血管病變；糖尿病對于微細(xì)血管的侵害，使得腦血管出現(xiàn)大量彌漫性微細(xì)血管病變，這會增厚血管內(nèi)壁基底膜，侵害血管壁，加劇動脈粥樣硬化，造成血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，最終導(dǎo)致卒中的發(fā)生，此為小血管病變［6］。此外，糖尿病不利于大腦側(cè)支循環(huán)的形成，在腦卒中后能降低局部灌注壓，加速病情進(jìn)展。

1.1 糖尿病與動脈粥樣硬化促成之間的相關(guān)性糖尿病的高血糖狀態(tài)對患者的微血管內(nèi)壁、內(nèi)膜造成損傷，促進(jìn)了動脈粥樣硬化斑塊的形成，而造成頸動脈狹窄，繼而導(dǎo)致缺血性腦血管事件的發(fā)生。糖尿病參與動脈粥樣硬化促成的過程可能與血液中氧化程度的加劇有關(guān)，長期的高血糖狀態(tài)促進(jìn)了氧化過程而產(chǎn)生豐富的自由氧化基，可抑制血管壁中與內(nèi)皮相關(guān)的DNA 合成，從而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞無法自主修復(fù)，持續(xù)進(jìn)入損傷狀態(tài)，進(jìn)而引起血脂沉積、血小板聚集、泡沫細(xì)胞生成等一系列級聯(lián)反應(yīng)，推進(jìn)了動脈粥樣硬化的進(jìn)展。楊東明等［7］則對比了發(fā)生腦卒中與未發(fā)生腦卒中的2組糖尿病人的脂代謝情況，發(fā)現(xiàn)卒中患者的TD、TC、LDL-C、VLDL-C水平均明顯較高，而HDL-C則明顯更低，體現(xiàn)出2組患者的脂代謝明顯不同。糖尿病患者脂代謝的異常，更易將VLDL-C轉(zhuǎn)化為膽固醇脂，而LDL的糖化則減弱了干細(xì)胞對其的識別而無法正常代謝，易與其他受體結(jié)合而形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)粥樣硬化的進(jìn)程。酯類代謝的異常也能延緩血栓溶解過程，促進(jìn)斑塊的生成，而血管硬化使得斑塊容易發(fā)生破裂，釋放出炎性物質(zhì)參與凝血反應(yīng)，加速血栓形成而形成惡性循環(huán)［8］。

1.2 糖尿病對于側(cè)支循環(huán)建立的影響在急性腦梗死發(fā)生時，雖然缺血中心區(qū)腦組織發(fā)生了不可逆性損傷，但由于局部腦組織存在側(cè)支循環(huán)，依然可以供給部分血液，以利于神經(jīng)細(xì)胞的存活及局部腦組織功能的恢復(fù)，但如果側(cè)支循環(huán)沒有開放，血管遠(yuǎn)端組織則會同樣因為低灌注壓而受損［19-10］。糖尿病不利于患者卒中進(jìn)展中側(cè)支循環(huán)的建立。吳志強等［11］對246例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行了全腦血管造影，發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的患者血管狹窄處數(shù)量明顯多于非糖尿病患者（785例vs 411例），而糖尿病患者的側(cè)支開放率明顯低于非糖尿病患者（46.87%vs 88.98%）。側(cè)支循環(huán)的來源主要有血管發(fā)生與動脈生成兩種方式，血管內(nèi)皮細(xì)胞在缺氧缺血的條件下發(fā)生基膜的瓦解與重建，經(jīng)遷移與增殖而形成管腔樣的結(jié)構(gòu)，具備血液循環(huán)能力，被稱為血管發(fā)生型側(cè)支循環(huán)；動脈受阻后，在側(cè)支微動脈中會因血流再分配而出現(xiàn)細(xì)胞的增殖與血管的重建，這稱為動脈生成式側(cè)支循環(huán)。糖尿病患者如血糖控制不佳，則極易使得血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，將會影響到內(nèi)皮細(xì)胞的生成與重建，不利于血管發(fā)生型側(cè)支循環(huán)的建立；而血液呈現(xiàn)高黏度，動力學(xué)減緩，則可能導(dǎo)致側(cè)支微動脈增生而阻礙側(cè)支循環(huán)的建立［12］。

1.3 糖尿病與腦損傷之間的關(guān)系缺血性腦卒中發(fā)作后將會因大面積的動脈阻塞與腦梗死，而引發(fā)大面積的腦水腫，患者高血糖的存在則可能擴(kuò)大腦水腫范圍，進(jìn)而加速腦卒中的發(fā)作進(jìn)程、增加腦神經(jīng)元的受損程度。低密度病灶、大面積腦梗死、局部腦水腫并可見占位效應(yīng)是腦卒中合并糖尿病患者的主要表現(xiàn)［13］。高血糖與腦水腫之間的關(guān)聯(lián)可能在于，腦水腫將會壓迫梗死周圍的微循環(huán)血管系統(tǒng)，在缺血缺氧的環(huán)境下，無氧糖酵解過程增多，釋放出大量乳酸進(jìn)入腦組織，高血糖的存在加速了這一過程，使得局部出現(xiàn)乳酸堆積而成的酸中毒，破壞了血氧屏障進(jìn)一步加劇水腫的發(fā)生。此外，乳酸中毒可影響蛋白質(zhì)的合成與分解，破壞離子穩(wěn)態(tài)，影響神經(jīng)遞質(zhì)的形成與釋放，阻斷細(xì)胞間信號傳遞，這些均能導(dǎo)致水腫的進(jìn)一步發(fā)生［14-16］。

1.4 血糖變異性對于腦卒中進(jìn)展的影響血糖變異性即血糖在高峰和低谷之間波動的一種非穩(wěn)態(tài)，相比高血糖狀態(tài)，糖尿病的血糖變異性可能造成更大的危害。史凌燕等［17］納入28家醫(yī)院的2型糖尿病患者7 458 例（卒中發(fā)作310 例，未發(fā)作7 148 例），收集患者的空腹血糖指標(biāo)，并計算血糖的變異性系數(shù)（co?efficient of variation，CV），發(fā)現(xiàn)卒中組與非卒中組患者的血糖變異系數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義的（26.98%vs 24.40%），指出血糖波動可能引起比高血糖更強的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)血管內(nèi)皮障礙。血糖波動所引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)會觸發(fā)更強的炎癥反應(yīng)，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞障礙，對血管造成不可逆損傷，繼而誘發(fā)血小板聚集、凝血反應(yīng)，推進(jìn)動脈粥樣硬化及動脈血栓的發(fā)展［18］。

2 合并糖尿病對于缺血性腦卒中患者預(yù)后的影響

糖尿病不僅提升了缺血性腦卒中的發(fā)病率，推進(jìn)其發(fā)病進(jìn)程，也與缺血性腦卒中的預(yù)后有密切聯(lián)系。溫駿等［19］對比了94 例正常血糖患者與54 例糖尿病患者的腦卒中短期預(yù)后，發(fā)現(xiàn)正常血糖患者的不良預(yù)后發(fā)生率明顯小于糖尿病患者（15.2% vs 35.2%）。糖尿病患者的疾病嚴(yán)重程度相比正常血糖患者更高，病死率也更高，現(xiàn)闡述其原因如下。

2.1 糖尿病可加重缺血性腦卒中神經(jīng)受損程度、提高病死率SHAFA 等［20］認(rèn)為，缺血性卒中患者預(yù)后不良與患者入院時NIHSS 評分相關(guān)，老年糖尿病患者入院時通常伴隨更嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損、更高的NIHSS，而目前對于腦梗死所引起的不可逆性腦功能損傷，尚無特效的治療方法，因此預(yù)后更差。合并糖尿病的腦卒中發(fā)作患者，血清中IL-6、TNF-α、Hs-CRP等炎性因子水平明顯高于非糖尿病患者，提示炎癥的加重可能是腦損傷增加、預(yù)后不良的重要原因。伴有白細(xì)胞侵入的炎癥反應(yīng)是腦缺血損傷的重要標(biāo)志，在炎癥反應(yīng)期，大量促炎因子釋放進(jìn)入缺血部位，參與神經(jīng)元損傷過程，而合并糖尿病的患者外周血中糖基化終末產(chǎn)物可激活具有多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白因子，參與腦血管損傷的發(fā)生與發(fā)展，刺激了急性炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生［21-22］。因此，抑制卒中發(fā)生后的炎癥反應(yīng)，可能稱為減少腦損傷的一個治療靶點。

合并糖尿病的卒中患者預(yù)后不良，還可能與患者入院時因糖尿病所造成的并發(fā)癥過多有關(guān)。沈霞紅等研究指出，糖尿病腎病與腦卒中的發(fā)生有關(guān)，隨著腎病的進(jìn)展，卒中的發(fā)生率也逐漸升高，且此類病患病情嚴(yán)重，腎臟預(yù)后差［23］。此外，缺血性腦卒中發(fā)作患者，在入院后48 h內(nèi)無法行走，而糖尿病導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)，也容易誘發(fā)下肢深靜脈血栓，造成皮膚破潰與褥瘡，延緩患者出院時間，增加了預(yù)后不良的風(fēng)險［24］。

2.2 糖尿病可增加缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率糖尿病史是缺血性腦卒中眾多的危險因素之一，而缺血性腦卒中屬于糖尿病性常見并發(fā)癥其中的一種，合并糖尿病不僅加速了腦卒中的發(fā)作進(jìn)程，加劇腦損傷，且增大了再次發(fā)生腦血管事件的可能。劉巖等［25］對146例缺血性腦卒中患者進(jìn)行了24個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，45例患者復(fù)發(fā)腦血管事件，入院時HbA1c水平較未復(fù)發(fā)患者更高（9.24%vs 6.07%）。KOLMOS 等［26］則通過對26個病例對照研究的Meta綜合發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)率較高的患者，合并糖尿病的概率更大。長期的糖尿病造成的大動脈粥樣硬化、毛細(xì)血管基底膜增厚是一個很難逆轉(zhuǎn)的過程，糖尿病形成的血流動力學(xué)改變、紅細(xì)胞聚集性增強，血液高黏稠度、高凝狀態(tài)，是增加缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的主要原因。此外，糖尿病控制不良的前提下，血液中的高糖環(huán)境增加了血小板的聚集及在血管壁的黏附，這造成纖維蛋白原增高，改變了凝血因子，從而促進(jìn)了缺血性卒中復(fù)發(fā)。探索缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)因素屬于二級防治的內(nèi)容，糖尿病是腦卒中復(fù)發(fā)的高危因素之一，應(yīng)及早對于高危人群進(jìn)行篩查并及時干預(yù)。

3 缺血性腦卒中的治療重點在于預(yù)防糖尿病等高危因素

年齡、吸煙、肥胖、糖尿病史、種族、血液高凝狀態(tài)、炎性因子紊亂等均是缺血性腦卒中患病的高危因素，糖尿病對血管內(nèi)皮的損傷、對動脈粥樣硬化的促進(jìn)、對腦組織損傷的加劇作用應(yīng)引起重視。由美國卒中協(xié)會/美國心臟病協(xié)會發(fā)布的《卒中和短暫性缺血發(fā)作患者的卒中預(yù)防指南》中，推薦對所有發(fā)生過短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）的患者篩查糖尿病，是否選擇空腹血糖、HbA1c檢測或口服糖耐量測試，應(yīng)根據(jù)臨床治療時機來確定（通常在腦卒中發(fā)作后會有一段血糖紊亂期），在事件發(fā)生后即刻進(jìn)行HbA1c檢測會比其他檢測方式更為準(zhǔn)確；有TIA發(fā)作的患者，推薦進(jìn)行生活方式的干預(yù)與藥物治療。盡管沒有任何一種降糖藥物被認(rèn)為能夠確定性的降低大血管事件的發(fā)生，但目前已有的臨床對照研究證據(jù)顯示，二甲雙胍、吡格列酮和二肽基肽酶-4抑制劑在降低血管性風(fēng)險事件上相比其他藥物更有優(yōu)勢［27］。

糖尿病是缺血性腦卒中的獨立危險因素之一，對缺血性腦卒中的形成、進(jìn)展及預(yù)后影響巨大，根據(jù)中國腦卒中防治體系中三級預(yù)防的要求，應(yīng)及早對于糖尿病患者進(jìn)行篩查，積極改變其不良生活方式，必要時進(jìn)行藥物干預(yù)，來減少腦卒中的發(fā)病率。而對于已經(jīng)發(fā)作的患者，則應(yīng)篩查糖尿病因素，采取控糖措施，降低血脂指標(biāo)，改善血液黏稠度，減輕腦損傷程度，改善腦卒中的預(yù)后。對于糖尿病與缺血性腦卒中之間的相關(guān)性，鑒于已經(jīng)存在基因?qū)用娴难芯浚?8-29］，有可能今后研究的重點將會朝向基因?qū)用嫣剿?，研究糖尿病合并缺血性腦卒中的治療新靶點。