腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物及總負(fù)荷的研究進(jìn)展

陳 浩 冶學(xué)蘭

青海大學(xué)研究生院 青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000

腦小血管?。╟erebral small-vessel disease，CSVD）是一組發(fā)生在腦內(nèi)小動脈及其遠(yuǎn)端分支、微動脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈的臨床、影像、病理綜合征。其臨床表現(xiàn)多樣，既可以表現(xiàn)為無癥狀性的影像學(xué)標(biāo)志物，也可表現(xiàn)為腦卒中、情感障礙、認(rèn)知功能障礙等。這些隱匿性的CSVD若能早期被發(fā)現(xiàn)，對潛在危險(xiǎn)因素的及時(shí)干預(yù)有重要意義。而近幾年隨著神經(jīng)影像學(xué)的不斷發(fā)展，CSVD的臨床診斷水平提升顯著，目前主要以影像學(xué)表現(xiàn)作為其觀察指標(biāo)。因此，本文從神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)及總負(fù)荷方面對CSVD的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物

1.1 近期皮質(zhì)下小梗死近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）又稱腔隙性梗死（lacunar infarction，LI），是指影像顯示的于最近數(shù)周發(fā)生在穿通動脈供血區(qū)范圍內(nèi)的梗死，約占全部缺血性腦卒中的25%。其在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上主要表現(xiàn)為T2WI、磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）和DWI 序列上高信號，T1WI上低信號，其軸位剖面直徑可達(dá)15 mm（最大直徑為20 mm），多分布在基底節(jié)區(qū)、丘腦前外側(cè)、半卵圓中心、腦干或小腦等部位。RSSI 的主要發(fā)病機(jī)制多與皮質(zhì)下穿支動脈閉塞有關(guān)，繼而造成腦組織缺血性壞死。此外也可由心源性的栓子、腦分支血管動脈粥樣硬化或頸動脈狹窄等引起［1］。國外一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示［2］，糖尿病及高血壓是動脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，與RSSI相關(guān)，除此之外，年齡、吸煙和肥胖也是RSSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.2 血管源性的腔隙腔隙（lacunes）通常被認(rèn)為是繼發(fā)于皮質(zhì)下小梗死后形成的直徑約為3～15 mm 的充滿液體的膠質(zhì)空洞，與腦脊液信號類似，多見于半卵圓中心和基底節(jié)。在MRI 上可見T1WI 上低信號，T2WI上高信號，同時(shí)FLAIR序列上為中心低信號，高信號環(huán)包繞于外周的表現(xiàn)。除了繼發(fā)于皮質(zhì)下小梗死，腔隙還可由小出血、動脈炎、淀粉樣血管病等造成［3］，雖然一般不引起臨床癥狀，多在檢查中偶然發(fā)現(xiàn)，但大量存在的腔隙可能與認(rèn)知功能減退、卒中、癡呆等的發(fā)生相關(guān)，也需重視起來。

1.3 血管源性的白質(zhì)高信號白質(zhì)疏松最早是由HACHINSKI 等［4］在CT 上觀察到白質(zhì)損傷并為其命名，后來隨著影像技術(shù)的發(fā)展，人們在MRI的T2WI上發(fā)現(xiàn)其為高信號，故被稱為白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）。此外在FLAIR序列上表現(xiàn)為高信號，而在T1WI 上表現(xiàn)為等信號或低信號。目前關(guān)于WMH的形成原因還尚不明確，慢性缺血和低灌注、血腦屏障破壞在WMH的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，并相互影響［5］。還有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)腦內(nèi)供應(yīng)白質(zhì)的小動脈發(fā)生粥樣硬化時(shí)，白質(zhì)因缺血而產(chǎn)生WMH。其傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素包括糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、年齡等，而阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）也被證實(shí)與其相關(guān)［6］。

1.4 血管周圍間隙血管周圍間隙（perivascular space，PVS）又稱V-R 間隙，是一些包繞在腦內(nèi)小血管之間充滿液體的間隙，其信號與腦脊液類似，在MRI 上表現(xiàn)為T1WI 和FLAIR 序列上低信號，T2WI 上高信號，直徑一般＜3 mm。PVS 可分為半卵圓中心的血管周圍間隙（PVS in centrum semiovale，CSO-PVS）和基底節(jié)區(qū)的血管周圍間隙（PVS in basal ganglia，BG-PVS），年齡、高血壓是其共同的危險(xiǎn)因素。在臨床癥狀方面，目前還在探索階段。既往一項(xiàng)大型研究的Meta 分析結(jié)果顯示［7］，健康老年人中PVS 與認(rèn)知功能無關(guān)。而PASSIAK 等［8］研究發(fā)現(xiàn)PVS 與執(zhí)行功能降低、信息處理速度降低及血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

1.5 腦微出血腦微出血（cerebral microbleed,CMB）是由腦內(nèi)微小血管病變出血所引起的含鐵血黃素沉積，其特征性的MRI 表現(xiàn)為磁敏感成像（susceptibility weighted imaging，SWI）上直徑2～10 mm、邊界清楚的圓形或橢圓形低信號，而在T1WI、T2WI和FLAIR 序列中不可見。SHAMS 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，CMB發(fā)病的重要機(jī)制可能是內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障破壞，因其腦脊液中白蛋白與血清蛋白比值的升高。根據(jù)分布部位，CMB 可分為腦深部微出血和腦葉微出血，兩者的發(fā)病機(jī)制不同。位于深部白質(zhì)的CMB可能與高血壓性血管病變相關(guān)，而位于腦葉的CMB則可能與腦淀粉樣血管病變相關(guān)［10］。事實(shí)上，CMB可無癥狀或輕微的癥狀，僅在檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，但一定數(shù)量的CMB也會使非癡呆老年人認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn)增加，并可能出現(xiàn)輕度認(rèn)知損害、卒中事件及癡呆。

1.6 腦萎縮腦萎縮是指各種原因?qū)е履X組織正常結(jié)構(gòu)發(fā)生器質(zhì)性病變而萎縮的現(xiàn)象，其病理表現(xiàn)為腦組織的體積變小，細(xì)胞的數(shù)目減少，腦室及蛛網(wǎng)膜下腔擴(kuò)大，在CT 或MRI 上的主要表現(xiàn)為腦室擴(kuò)大、腦溝腦回增寬。腦萎縮多發(fā)生于50 歲以上人群，常與WMH并存，多可導(dǎo)致認(rèn)知功能減退和癡呆。有研究認(rèn)為，WMH 會加速腦萎縮［11］，可視為是腦萎縮的危險(xiǎn)因素。

2 CSVD影像學(xué)總負(fù)荷評分

影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)CSVD的標(biāo)志物可以單獨(dú)存在，也可以同時(shí)存在，其間往往具有密切聯(lián)系。早在2009年的一項(xiàng)關(guān)于腦白質(zhì)病變和腔隙性梗死對老年認(rèn)知功能的單一和聯(lián)合影響的研究中發(fā)現(xiàn)WMH 和LI 都會導(dǎo)致認(rèn)知功能的損害，且兩種病變同時(shí)合并出現(xiàn)時(shí)認(rèn)知功能下降更為明顯［12］。之后RENSMA等［13］通過研究腔隙與WMH 以及CMB 與WMH 的聯(lián)合作用，繼而與單一影像學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種標(biāo)志物聯(lián)合與腦卒中發(fā)生的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。既往的研究都局限于單個(gè)影像學(xué)標(biāo)志物［14-16］，影響腦內(nèi)小動脈、穿支動脈等的一系列病理過程可能相似或相同，廣泛的腦小血管病變?yōu)槠涔餐卣鳌Ｒ虼薈SVD應(yīng)被視為一種全腦性的疾病，任何單一影像學(xué)表現(xiàn)均不能代表其整體的病變程度，且診斷特異性較低，而多個(gè)影像學(xué)標(biāo)志物同時(shí)存在能明顯提高診斷的特異性。

2014 年STAALS 等［17］提出了一個(gè)可以全面評價(jià)CSVD 影像學(xué)總負(fù)荷的評分表，并納入了腔隙、WMH、CMB 及PVS 這4 項(xiàng)最典型CSVD 的影像學(xué)表現(xiàn)，評分為0～4 分。由于CSVD 的這幾種典型表現(xiàn)并不是單獨(dú)存在的，所以該CSVD影像學(xué)總負(fù)荷評分可能更適合評估全腦小血管的功能損害。因此，將所有腦內(nèi)小血管特征結(jié)合起來對CSVD 進(jìn)行整體評估的方法得到了更多的關(guān)注［18-19］，且越來越多的學(xué)者開始關(guān)注CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物的綜合表現(xiàn)在臨床中的應(yīng)用。

3 與各種常見疾病的相關(guān)性

3.1 與缺血性卒中的相關(guān)性缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后可由CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物來預(yù)測并顯著相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于無癥狀LI 與卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，LI可作為缺血性卒中的獨(dú)立預(yù)測因子，使卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)高于無LI的2 倍［20］，而DEBETTE 等［21］研究進(jìn)一步驗(yàn)證無論是否伴有卒中的危險(xiǎn)因素，均與其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)。一部分腔隙性梗死約在1 a后可演變?yōu)榍幌?，可?0%無癥狀老年人的MRI 上被發(fā)現(xiàn)，而這些老年人今后發(fā)生卒中和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)將增加一倍以上［22］。WMH 同樣也會增加卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，RYU等［23］的大型前瞻性研究結(jié)果顯示，較高的WMH 體積與缺血性卒中再次發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，且隨著Fazekas 評分的升高，患者的神經(jīng)功能預(yù)后會變得越差。既往研究中PVS多與認(rèn)知障礙相關(guān)，近年來有研究發(fā)現(xiàn)PVS與卒中復(fù)發(fā)相關(guān)［24］，且腦室周圍高信號（periventricular hyperintensities，PVH）與發(fā)生卒中后的神經(jīng)功能恢復(fù)也顯著相關(guān)［25］，這就提示PVH 或許在卒中功能恢復(fù)方面的預(yù)測更有價(jià)值。此外，CMB也與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，CMB患者的復(fù)發(fā)性卒中風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)2倍［26］。

除此之外，CSVD影像學(xué)總負(fù)荷評分在卒中發(fā)生與復(fù)發(fā)上的預(yù)測也有較大作用。一項(xiàng)隨訪研究結(jié)果顯示，患者10 年內(nèi)卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)隨著CSVD 總負(fù)荷評分的升高而明顯升高［27］。而另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，CSVD總負(fù)荷評分在預(yù)測功能結(jié)局方面優(yōu)于單個(gè)影像標(biāo)志物，且較高的總負(fù)荷可能預(yù)測較差的功能結(jié)局［28］。

3.2 與出血性卒中的相關(guān)性在出血性卒中方面，CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物對其發(fā)生發(fā)展的過程及預(yù)后也有一定的預(yù)測作用。PASI 等［1］研究顯示，與缺血性卒中相比，腔隙灶提示患者發(fā)生出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)更大。在一項(xiàng)WMH 與出血性卒中預(yù)后相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)，中至重度的WMH降低了卒中后90d的恢復(fù)潛力，并增加其殘疾率［29］，可作為其獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測因子。另外，有研究指出CMB 患者發(fā)生出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)將增加2 倍以上［21］，且CMB 的存在顯著影響功能恢復(fù)［30］。盡管關(guān)于CSVD 總負(fù)荷與出血性卒中還有待于進(jìn)一步研究，但KIMURA［31］等通過回顧性研究指出CSVD 總負(fù)荷評分與出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，還與腦出血后短期功能不良的預(yù)后相關(guān)。因此在臨床中還應(yīng)充分考慮患者的CSVD 總負(fù)荷評分情況。

3.3 與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物同樣與認(rèn)知障礙聯(lián)系密切，腔隙長期以來被認(rèn)為是未來認(rèn)知能力下降的重要預(yù)測因子［32］，其中腔隙造成的局部腦血流量減少所導(dǎo)致的腦灌注不足，可能是引起神經(jīng)退行性改變和認(rèn)知障礙的原因。WMH也與認(rèn)知功能下降有關(guān)，主要集中在注意力和執(zhí)行功能方面，一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)WMH 患者認(rèn)知障礙和全因性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加了14%［33］。CHRIST等［34］發(fā)現(xiàn)CMB 患者的認(rèn)知能力受損更嚴(yán)重，特別是在語音流暢性和記憶功能方面。既往有研究發(fā)現(xiàn)，CSVD總負(fù)荷評分與總體認(rèn)知功能、語言功能損害呈負(fù)相關(guān)，而最近段朋倉等［35］研究也驗(yàn)證了CSVD總負(fù)荷評分與認(rèn)知功能損害存在明確的相關(guān)性。

CSVD是引起腦卒中、認(rèn)知功能下降、睡眠障礙、癡呆的重要原因，其臨床表現(xiàn)多樣，有些患者早期發(fā)病，另外一些患者雖在影像學(xué)上有明顯表現(xiàn)，但缺乏臨床癥狀［36］。CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物的提出為早期發(fā)現(xiàn)CSVD提供支持，并可成為預(yù)測卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因子，與認(rèn)知功能下降及卒中復(fù)發(fā)緊密相關(guān)，提示臨床醫(yī)師應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)高危因素，及時(shí)控制病情變化；同時(shí)多項(xiàng)研究結(jié)果也顯示CSVD影像學(xué)標(biāo)志物可能與卒中后靜脈溶栓及抗凝、抗血小板治療后的繼發(fā)性出血相關(guān)；此外，CSVD 總負(fù)荷評分與單個(gè)影像學(xué)標(biāo)志物相比，能夠以一種簡單實(shí)用的方式更完整地評估CSVD對大腦的全面影響，有助于評估所有已存在的病變，且可能對CSVD患者的風(fēng)險(xiǎn)分層具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，值得進(jìn)一步探索和研究。