水飛薊素在慢性疾病中的抗氧化作用研究概述

龍濤,張慧丹,孟璐,宗藝璇,丁雅雪,丁啟龍

(中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心,江蘇 南京 211198)

水飛薊素是一種自水飛薊種子中提取的類(lèi)黃酮化合物的混合物,因其具有良好的抗氧化、抗炎活性成為廣為人知的護(hù)肝藥物[1-2]。水飛薊素由多種成分共同構(gòu)成,包括水飛薊賓(silybin A&B)、異水飛薊賓(isosilybin)、水飛薊寧(silydianin)、水飛薊汀(silychristin)和其他黃酮類(lèi)物質(zhì)等[2]。其中silybin A占總提取物的50%～70%[3-4]并發(fā)揮主要藥理活性,因此silybin A常作為水飛薊素的代表化合物進(jìn)行研究(下文提及的水飛薊素包含或代指水飛薊賓)。水飛薊素的低毒性使它幾乎沒(méi)有副作用,只有當(dāng)劑量超過(guò)10 g·d-1時(shí)才可能產(chǎn)生不良反應(yīng)[3]。水飛薊素過(guò)去在臨床上常作為慢性肝損傷的治療藥物和肝保健品使用,但隨著相關(guān)研究的不斷進(jìn)行,水飛薊素不再局限于肝臟疾病,研究表明水飛薊素對(duì)其他慢性疾病同樣具有治療效果,本文總結(jié)了近年水飛薊素通過(guò)其強(qiáng)大的抗氧化活性來(lái)治療氧化應(yīng)激引發(fā)的慢性疾病的藥理研究。

氧化應(yīng)激,指人體內(nèi)原本處于動(dòng)態(tài)平衡的氧化還原態(tài),因體內(nèi)外因素如年齡、致病、藥物或不健康的生活方式等,引起產(chǎn)生過(guò)多氧化態(tài)物質(zhì)——活性氧簇(reactive oxygen species ROS)將還原態(tài)物質(zhì)消耗殆盡,原本的動(dòng)態(tài)平衡趨向氧化態(tài)而引起的應(yīng)激損傷。ROS被定義為含有氧的不穩(wěn)定分子,常見(jiàn)的ROS種類(lèi)包括單線態(tài)氧、過(guò)氧化氫(H2O2)、羥基自由基(OH-)、超氧化物(O2-)、一氧化氮(NO)和過(guò)亞硝酸根(ONOO-)等,長(zhǎng)期處于氧化應(yīng)激態(tài)會(huì)引起機(jī)體細(xì)胞功能障礙、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA損傷最終導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞損傷和死亡[5]。水飛薊素可通過(guò)發(fā)揮自身強(qiáng)大的抗氧化能力來(lái)治療各類(lèi)慢性疾病,因此抗氧化機(jī)制如何發(fā)揮效果是我們首先探討的重點(diǎn)。

1 水飛薊素的抗氧化作用機(jī)制

1.1 抑制ROS產(chǎn)生

1.1.1 抑制線粒體ROS產(chǎn)生 線粒體是細(xì)胞進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)的重要場(chǎng)所,同樣也是產(chǎn)生ROS的最主要內(nèi)源性來(lái)源,線粒體在呼吸氧化過(guò)程中,其產(chǎn)生的能量會(huì)以電化學(xué)勢(shì)能儲(chǔ)存于線粒體內(nèi)膜,在內(nèi)膜兩側(cè)造成質(zhì)子及其他離子濃度的不對(duì)稱分布而形成線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential,MMP)。在收到其他因素如缺氧、自噬或是病理性損傷可導(dǎo)致MMP異常下降[2,6],使得呼吸鏈中的電子與復(fù)合體Ⅰ、Ⅲ中的氧氣直接反應(yīng),形成超氧陰離子(O2-),進(jìn)而產(chǎn)生過(guò)氧化氫(H2O2)[7]。在氧化應(yīng)激受損的HepG2細(xì)胞和PC12細(xì)胞中,水飛薊素處理后可以使造模細(xì)胞的異常下降的MMP和失活的復(fù)合體得到恢復(fù)[1],并有助于調(diào)節(jié)線粒體膜的通透性和穩(wěn)定性[2]。

1.1.2 抑制ROS合成酶表達(dá) ROS的主要來(lái)源酶有：①NADPH氧化酶(NOX),NOX引起的ROS產(chǎn)生受核因子Nrf2調(diào)節(jié),核因子Nrf2是介導(dǎo)抗氧化保護(hù)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[2,8];②黃嘌呤氧化酶(XOs)：是黃嘌呤氧化還原酶的一種形式,多位于內(nèi)皮細(xì)胞中,是心臟病發(fā)作相關(guān)的缺血再灌注損傷中ROS產(chǎn)生的重要來(lái)源;③一氧化氮合酶(iNOS)解偶聯(lián)：機(jī)體受損導(dǎo)致NO釋放不完全導(dǎo)致iNOS變得解偶聯(lián)和結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,引起ROS的產(chǎn)生增加[2,5]。水飛薊素處理可以抑制NOX2/4、XOs或通過(guò)抑制iNOS的解偶聯(lián)來(lái)防止ROS過(guò)度產(chǎn)生,并且可以激活Nrf2和抑制NF-κB來(lái)調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)抑制ROS合成酶的表達(dá)與活性[2]。

1.1.3 抑制芬頓(Fenton)反應(yīng)[2]Fenton反應(yīng)是指在細(xì)胞膜轉(zhuǎn)鐵蛋白(SLC11A3)作用下,將Fe2+轉(zhuǎn)化為Fe3+,并將H2O2自發(fā)地轉(zhuǎn)化為羥基自由基(OH-),導(dǎo)致Fe3+和ROS累積的過(guò)程[9],同樣是ROS的一大來(lái)源。Fenton反應(yīng)的發(fā)生會(huì)引發(fā)細(xì)胞鐵死亡(ferroptosis)的發(fā)生以及重要器官中的鐵離子異常蓄積進(jìn)一步導(dǎo)致器官衰竭[10]。水飛薊素作為良好的金屬螯合劑和抗氧化劑,能有效地螯合游離Fe2+/3+、Cu2+等金屬離子,減少Fenton反應(yīng)的發(fā)生來(lái)發(fā)揮抗氧化作用并降低細(xì)胞鐵死亡的概率。

1.2 提高機(jī)體抗氧化功能

1.2.1 增強(qiáng)抗氧化物酶的表達(dá) 水飛薊素可通過(guò)增加抗氧化物酶體如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶體(GPX)、谷胱甘肽合成限速酶(GCL)以及核因子(Nrf2)的表達(dá),并增強(qiáng)抗氧化物的生成如GSH的合成以及增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)活性,與多余產(chǎn)生的ROS進(jìn)行氧化還原反應(yīng)[2]。

1.2.2 改善脂質(zhì)過(guò)氧化,抑制脂質(zhì)沉積 水飛薊素處理可以促進(jìn)脂質(zhì)分解代謝和抑制脂肪生成途徑而顯著減少甘油三酯(TG)蓄積,上調(diào)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT-1)、改變過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)和膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)水平來(lái)減輕游離脂肪酸(FFAs)誘導(dǎo)的NAFLD的改善作用[11]。

1.3 清除自由基 水飛薊素自身就具有強(qiáng)大的清除自由基功能,這似乎歸功于其所有成分均含有4～6個(gè)酚羥基(Ph-OH),這個(gè)結(jié)構(gòu)給予了水飛薊素較強(qiáng)的還原性,可以直接清除體內(nèi)的氧化態(tài)自由基。經(jīng)過(guò)DPPH自由基清除測(cè)定,20-OH基團(tuán)被確定為最活躍的自由基清除功能基團(tuán),也是負(fù)責(zé)脂質(zhì)過(guò)氧化抑制活性的最重要基團(tuán)[12]。

2 水飛薊素在慢性疾病的藥理學(xué)研究

慢性疾病是指一類(lèi)病程長(zhǎng),病因隱匿而復(fù)雜,且有尚未完全被確認(rèn)疾病的概括性總稱。膳食不合理、身體活動(dòng)不足、吸煙和過(guò)度飲用酒精是慢性疾病的四大致病因素,這些因素均能導(dǎo)致機(jī)體呈偏氧化應(yīng)激態(tài)進(jìn)而誘發(fā)多種慢性疾病的發(fā)展。水飛薊素具備的強(qiáng)抗氧化性讓其不再限制于護(hù)肝藥的應(yīng)用,越來(lái)越多的研究表明水飛薊素在其他慢性疾病中都可以發(fā)揮良好治療作用。包括動(dòng)脈粥樣硬化[13]、慢性阻塞性肺病[14]、腎臟疾病[15]、心血管疾病[2]、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病[16]和各類(lèi)癌癥如胰腺癌[17]、胃癌[18]等疾病都有不錯(cuò)的治療效果,下面集中對(duì)這些疾病的影響機(jī)制進(jìn)行歸納闡述。

2.1 抗慢性肝損傷 作為傳統(tǒng)的護(hù)肝藥物,水飛薊素對(duì)于非酒精性脂肪肝(NAFLD)導(dǎo)致的肝炎、肝硬化等慢性肝病均具有良好的治療效果：在高膽堿、高蛋氨酸持續(xù)8周喂食誘導(dǎo)的小鼠NAFLD模型中,水飛薊素可與橘皮素(Tangeretin TG)聯(lián)用共同調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝以及提高生物利用度來(lái)增強(qiáng)水飛薊素對(duì)NASH的治療作用[19]。服用水飛薊素和維生素D和維生素E復(fù)合體(Real sil 100D?)6個(gè)月對(duì)NAFLD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激代謝標(biāo)志物、內(nèi)皮功能障礙和疾病惡化標(biāo)志物的影響結(jié)果均為改善[20]。也有研究表明水飛薊素可以逆轉(zhuǎn)果糖與脂肪共同造模的NAFLD癥狀[21],高果糖過(guò)去被認(rèn)為不會(huì)引起血糖增高,近期研究表明過(guò)度果糖攝入會(huì)刺激肝細(xì)胞脂質(zhì)的從頭生成過(guò)程,水飛薊素可通過(guò)下調(diào)脂肪生成基因的主要轉(zhuǎn)錄因子PPARγ的表達(dá)來(lái)減少果糖/游離脂肪酸(Fru/FAAs)組合導(dǎo)致的大量肝細(xì)胞甘油三酯積累。類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)水飛薊素調(diào)抗脂質(zhì)過(guò)氧化也在Vecchione等[11]建立的在脂肪變性(SS)和NASH的體外模型中,發(fā)現(xiàn)水飛薊素也可防止過(guò)多的甘油三酯積累,已經(jīng)證實(shí)了其可調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子PPAR和FAs線粒體、過(guò)氧化物酶體和ER氧化酶的表達(dá)變化,特別是改善了FFAs誘導(dǎo)的線粒體功能障礙,以及SH條件下的凋亡信號(hào)和氧化應(yīng)激標(biāo)志物。而在四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)的肝損傷中,Demiroren等[22]提出水飛薊素可改善谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF-BB)、白介素-6(IL-6)和總氧化狀態(tài)(TOS)的水平,并顯示對(duì)肝谷胱甘肽(GSH)水平、炎癥和壞死的積極作用。

2.2 抗心血管疾病 氧化應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭等心血管疾病中是關(guān)鍵致病因素之一[23],在砷誘導(dǎo)的心臟毒性模型中,水飛薊素顯示出對(duì)氧化應(yīng)激和心臟損傷顯著的保護(hù)作用,并有助于恢復(fù)心臟組織的抗氧化狀態(tài)和正常的組織學(xué)結(jié)構(gòu),這可能歸功于其抗氧化和穩(wěn)定細(xì)胞膜穩(wěn)態(tài)作用[24]。

2.3 抗代謝綜合征 許多研究揭示了水飛薊素可作為代謝綜合癥的有效治療方法,顯示了其在肥胖、胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病等代謝類(lèi)疾病方面的有效性[25]。足細(xì)胞損傷是糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的主要因素,這種損傷形式至少部分是由ROS的過(guò)量產(chǎn)生引起的。蛋白尿是糖尿病患者進(jìn)展為終末期腎病的獨(dú)立臨床預(yù)測(cè)指標(biāo),而腎小球足細(xì)胞丟失是糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的早期事件[26]。研究表明水飛薊素具有糾正糖尿病腎病足細(xì)胞丟失和蛋白尿的能力,在高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷中,NOX4被證明是其ROS產(chǎn)生的主要來(lái)源,而水飛薊素至少部分的通過(guò)抑制NOX4活性和抑制足細(xì)胞中超氧陰離子的產(chǎn)生,從而實(shí)現(xiàn)抗氧化和抗凋亡作用[4]。在鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病腎病中,水飛薊素納米脂質(zhì)體治療顯著抑制炎癥相關(guān)蛋白、白介素-6(IL-6)和細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達(dá),調(diào)節(jié)JAK2/STAT3/SOCS1和TGF-β/Smad信號(hào)通路,從而對(duì)糖尿病腎病模型大鼠腎臟起到保護(hù)作用[26]。

2.4 抗腫瘤 癌癥的致病因素多是長(zhǎng)期以來(lái)不健康的生活習(xí)慣所致的正常細(xì)胞基因突變,是一種慢性積累到急性質(zhì)變的過(guò)程,水飛薊素的抗癌作用在諸多研究都有討論,但其是否與抗氧化功能有關(guān)目前尚不清楚,有趣的是,在腫瘤疾病中水飛薊素似乎并非完全通過(guò)抵抗癌細(xì)胞內(nèi)的ROS發(fā)揮作用,相反是通過(guò)引發(fā)癌細(xì)胞中的氧化應(yīng)激來(lái)產(chǎn)生治療效果。對(duì)于前列腺癌,水飛薊素通過(guò)激活線粒體上附著的NOX4,產(chǎn)生更多的ROS導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)遭到破壞進(jìn)一步引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來(lái)誘導(dǎo)PC-3前列腺癌細(xì)胞凋亡[27];對(duì)于胰腺癌：水飛薊素能顯著誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS,進(jìn)一步激活JNK/SAPK促進(jìn)SW1990人胰腺癌細(xì)胞的凋亡和促自噬信號(hào)傳導(dǎo)[19];另外還有研究表明可用于減少化療和放射治療的副作用,提高各種癌癥類(lèi)型的抗癌效果,特別是在胃腸癌中,并且重點(diǎn)提出水飛薊素這內(nèi)黃酮類(lèi)化合物與胃腸道吸收交叉的情況也能通過(guò)激活KEAP1/NRF2/ARE和抑制NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗氧化作用而非清除自由基[28];Kim等[29]提出水飛薊素通過(guò)抑制p-ERK和激活p-p38和p-JNK而抑制AGS胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)。另外在肝癌[30]研究中,水飛薊素可以減少肝癌造模大鼠肝臟MDA的產(chǎn)生,增加肝臟GSH含量,并提高肝臟抗氧化酶活性,其機(jī)制是通過(guò)抑制HGF/c-Met、Wnt/β-catenin以及 PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路來(lái)產(chǎn)生的。在肺癌研究中,Wu等[31]證明水飛薊素抑制MDSC的浸潤(rùn)和功能,從而通過(guò)升高Th1相關(guān)細(xì)胞因子(IFN-g、IL-2)促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng),降低IL-10水平,增強(qiáng)CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能,從而抑制小鼠Lewis肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2.5 抗神經(jīng)退行性疾病 機(jī)體衰老是神經(jīng)退行性疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,衰老過(guò)程中ROS的積累是神經(jīng)系統(tǒng)受損的主要原因。受 ROS 影響的靶標(biāo)包括細(xì)胞核和線粒體 DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、鈣穩(wěn)態(tài)、線粒體動(dòng)力學(xué)和功能、細(xì)胞結(jié)構(gòu)、受體運(yùn)輸和內(nèi)吞作用以及能量穩(wěn)態(tài)。通過(guò)引起神經(jīng)細(xì)胞毒性、誘發(fā)多巴胺紋狀體功能喪失以及淀粉樣蛋白β(Aβ)和過(guò)度磷酸化Tau蛋白的產(chǎn)生和積累,最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展[32]。水飛薊素可以通過(guò)干預(yù)氧化還原態(tài)來(lái)發(fā)揮抗神經(jīng)退行性疾病作用,但是鑒于衰老模型的高造模成本和較低成功率,神經(jīng)退行性疾病模型多采用藥物急性造模,下面列舉了水飛薊素針對(duì)體外神經(jīng)系統(tǒng)受損模型的治療機(jī)制。

2.5.1 抗神經(jīng)毒性作用 在丙烯酰胺誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞神經(jīng)毒性體外模型中,水飛薊素可以通過(guò)清除PC12細(xì)胞內(nèi)的ROS并參與激活GSH代謝的Nrf2-Gpx-GCLm/GCLc信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能[17]。另外,在硝普鈉誘導(dǎo)的亞硝化應(yīng)激損傷中,水飛薊素可以通過(guò)其強(qiáng)大的清除自由基功能增加PC12細(xì)胞的MMP和ATP水平來(lái)減輕損傷程度。

2.5.2 抗帕金森病(PD)作用 內(nèi)毒素(LPS)是最廣泛的PD體外模型[33]神經(jīng)毒性誘導(dǎo)劑。在該模型中,水飛薊素主要通過(guò)其抗氧化和抗炎作用,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活來(lái)保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性;水飛薊素還可以減少超氧陰離子(O2-)和TNF-α的產(chǎn)生,同時(shí)抑制一氧化氮合酶(iNOS)活性;通過(guò)下調(diào)NF-κB途徑減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、減少白細(xì)胞募集或細(xì)胞存活,在炎癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用,水飛薊素還能對(duì)NF-κB及其下游MAPK通路p38的構(gòu)成造成抑制作用[16]。

2.5.3 抗阿爾茲海默癥(AD)作用 在腸-腦軸領(lǐng)域研究中,Shen等[34]發(fā)現(xiàn)水飛薊素可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群發(fā)揮對(duì)AD模型小鼠發(fā)揮治療作用。表明水飛薊素可能可以減輕APP/PS1小鼠的記憶障礙,同時(shí)對(duì)腸道微生物區(qū)系組成有調(diào)節(jié)作用,提出了通過(guò)干預(yù)腸-腦軸起到改善AD癥狀的可能性。

2.6 抗病毒作用 在水飛薊素的抗病毒研究中：水飛薊素自用于醫(yī)療以來(lái)就被發(fā)現(xiàn)其可以抵抗鵝膏菌毒素,其具有阻止鵝膏菌毒素進(jìn)入肝細(xì)胞的能力,研究表明蘑菇鵝膏菌中毒后大約48 h內(nèi)給予水飛薊素似乎是防止肝損傷惡化的有效措施[35],但其具體抗病毒機(jī)制與抗氧化作用是否有關(guān)在這篇報(bào)道中尚未提及。腸道病毒A71(EV-A71)是一種主要的神經(jīng)毒力因子,可導(dǎo)致嚴(yán)重的手足口病(HFMD),并與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和死亡有關(guān),Labani等[36]證實(shí)水飛薊素通過(guò)與VP1相互作用,擾亂病毒的附著和剝離,從而抑制EV-A71,并且發(fā)現(xiàn)在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中具有發(fā)揮細(xì)胞外抗病毒作用的額外優(yōu)勢(shì)。馬亞羅病毒(MAYV)誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激是MAYV誘導(dǎo)甲型病毒的主要致病機(jī)制,水飛薊素作為抗氧化藥物在其中發(fā)揮抗病毒作用[37],這可能也是水飛薊素抵抗類(lèi)似乙型肝炎病毒(HCV)等的作用機(jī)制,這也提示了水飛薊素的抗氧化性在抵抗病毒進(jìn)入人體后發(fā)揮損傷機(jī)制前的可能性,為研究水飛薊素抗病毒性作用機(jī)制提供了新的思路。

2.7 針對(duì)其他非典型慢性病

2.7.1 抗慢性并發(fā)癥 許多慢性疾病并不直接引起機(jī)體的嚴(yán)重?fù)p傷,而是通過(guò)影響機(jī)體處于偏氧化應(yīng)激應(yīng)激態(tài),互相串?dāng)_其他疾病互相惡化。如糖尿病是心血管疾病發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素,包括冠心病(CAD)、中風(fēng)和外周動(dòng)脈疾病[38],氧化應(yīng)激損傷在這些病癥中都是關(guān)鍵致病因素,水飛薊素的抗氧化能力對(duì)這些疾病都有良好的治療或預(yù)防效果。心腎綜合征是腎器官的損傷引起血液流變導(dǎo)致心臟器官受損的主要原因,在慢性腎功能衰竭中,心血管疾病是死亡的主要原因,心臟和腎臟的表現(xiàn)是密切相關(guān)的,其中之一的急性或慢性功能障礙不可避免地反映在另一方,當(dāng)其中某一器官衰竭時(shí),會(huì)進(jìn)而啟動(dòng)或加重另一器官的衰竭與病變,Abdelsalam等[38]提出水飛薊素和葡萄籽提取物可以顯著激活大鼠中Nrf2/Keap1通路,進(jìn)而上升抗氧化能力來(lái)抵抗阿霉素(DXR)體內(nèi)誘導(dǎo)的心腎功能衰竭,盡管二者單一使用的效果不顯著。腦血管異常生成[39]是糖尿病患者的并發(fā)癥之一,其原因是糖尿病引起的全身性的氧化應(yīng)激,在糖基化終產(chǎn)物(AGE)誘導(dǎo)的腦內(nèi)皮細(xì)胞體外糖尿病模型中,發(fā)現(xiàn)水飛薊素可能通過(guò)下調(diào)腦內(nèi)皮細(xì)胞中糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)減少了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的釋放來(lái)發(fā)揮對(duì)腦血管的保護(hù)作用。

2.7.2 慢性腸炎 炎癥性腸病(IBD)與ROS的過(guò)度產(chǎn)生密切相關(guān),Nguyen等[40]開(kāi)發(fā)的新型水飛薊素納米制劑——含二氧化硅氧化還原納米粒(SiRNP),可以有效地改善水飛薊素在血液中的吸收,并將其輸送到結(jié)腸靶組織來(lái)提高水飛薊素的生物利用度。在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的體內(nèi)小鼠腸炎模型中,其清除2,2-二苯基-1-苦基肼自由基、抑制一氧化氮和促炎細(xì)胞因子的釋放,顯著提高體內(nèi)外抗氧化、抗炎能力,并且效果優(yōu)于游離水飛薊素和對(duì)照水飛薊素納米粒。

2.7.3 慢性肺炎 除肝臟外,腦和肺是氧化應(yīng)激風(fēng)險(xiǎn)最高的兩個(gè)最易受影響的重要器官[41]。肺是大氣和生物體間進(jìn)行氣體交換的第一器官,最容易受到氧化應(yīng)激的影響,也是低壓缺氧的第一反應(yīng)器,Paul等[41]采用包裹50 mg·kg-1的水飛薊素均質(zhì)水懸浮液作用缺氧模型SD大鼠,顯著上調(diào)過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶和還原型谷胱甘肽,成功地將ROS降低,并增強(qiáng)抗氧化防御。在油酸誘導(dǎo)的慢性肺損傷模型中[42],水飛薊素具有保護(hù)肺免受氧化應(yīng)激作用,因其能夠減少一氧化氮的產(chǎn)生,減少炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn),抑制髓過(guò)氧化物酶的活性,降低促炎介質(zhì),并顯示出類(lèi)似的增強(qiáng)抗氧化防御酶系表達(dá)功能。

2.7.4 慢性皮膚病 紫外線(295～400 nm)波長(zhǎng)刺激皮膚引發(fā)損傷類(lèi)型主要是ROS的生成。Vostálová等[43]研究結(jié)果表明,通過(guò)測(cè)定水飛薊素抗氧化和紫外線屏蔽性能,發(fā)現(xiàn)水飛薊素及其黃酮類(lèi)化合物可能是有效的皮膚保護(hù)劑,可以抵御全光譜太陽(yáng)輻射的有害影響,包括減緩皮膚老化;另外Pientaweeratch等[44]的研究也證實(shí)了水飛薊素具有較強(qiáng)抗彈性蛋白酶功能,再結(jié)合其本身的抗氧化作用,在抗皮膚衰老方面也有顯著效果。

3 總結(jié)與展望

水飛薊素作為傳統(tǒng)的護(hù)肝藥物幾乎對(duì)人體沒(méi)有毒性,本身具有強(qiáng)大的抗氧化、抗炎/抗纖維化、抗腫瘤、抗病毒、保護(hù)心臟和改善代謝綜合征等作用。其中最主要的抗氧化作用對(duì)于氧化應(yīng)激引起的各類(lèi)慢性疾病都有展現(xiàn)出良好的治療效果,臨床用途和抗氧化研究前景十分廣闊。但其生物利用度問(wèn)題限制了該藥物的使用,如何采用最經(jīng)濟(jì)的制劑方法或是藥物聯(lián)用方法來(lái)補(bǔ)足藥劑學(xué)的短板是重中之重。今后的研究重點(diǎn)可以側(cè)重于水飛薊素在臨床體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的研究,以及體內(nèi)游離水飛薊素的不同靶器官的抗氧化機(jī)制的差異。