高原低氧對(duì)認(rèn)知功能的影響與相關(guān)防治進(jìn)展

盧俊偉 陳 建 劉志茂 夏勁松 龍 安 李 翔

1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)外科，湖北武漢 430071；2.中建三局集團(tuán)有限公司，湖北武漢 430070

高原地形在全世界內(nèi)分布廣泛，我國(guó)無論在高原面積還是在高原居住人口上，都屬于世界之最。我國(guó)高原主要分布在西藏自治區(qū)，新疆維吾爾自治區(qū)以及青海省，青藏高原是世界最大的高原，面積約250 萬平方公里，平均海拔4000 m 以上，人口數(shù)量1200 萬以上[1]。醫(yī)學(xué)上有學(xué)者將海拔2500 m 以上的地區(qū)稱為高原，平原地區(qū)人群快速進(jìn)入此海拔以上環(huán)境，可能對(duì)人體各個(gè)系統(tǒng)如呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)造成不同程度的損傷[2]。在這些生理過程中，國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者對(duì)高原造成的認(rèn)知功能損傷及機(jī)制開展了相關(guān)研究，主要是以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及對(duì)前往高原人員的回顧性研究等形式。高原對(duì)人體認(rèn)知能力的影響主要是通過低溫低氧環(huán)境導(dǎo)致的氧化應(yīng)激等方面機(jī)制，也有研究深入基因?qū)用?，亦取得了一定的進(jìn)展[3]。

1 高原環(huán)境與認(rèn)知能力

認(rèn)知能力是人們完成各項(xiàng)活動(dòng)最重要的生理基礎(chǔ)，主要指的是人腦對(duì)信息加工、儲(chǔ)存和提取的能力，與人的智力息息相關(guān)。認(rèn)知能力主要包括知覺、注意、記憶、思維等，也包括觀察能力、想象能力。越來越多的研究表明，高原環(huán)境對(duì)認(rèn)知能力有著顯著的影響，如短時(shí)記憶、思維判斷、反應(yīng)等[4]。一般認(rèn)為，高原環(huán)境對(duì)認(rèn)知能力的影響主要是出現(xiàn)在初入高原時(shí)期，隨著對(duì)高原環(huán)境的適應(yīng)，認(rèn)知功能可以有所恢復(fù)。

1.1 高原環(huán)境對(duì)學(xué)習(xí)記憶和注意能力的影響

無論是長(zhǎng)久居住在高原的人群還是初入高原的人群，其學(xué)習(xí)、記憶、注意能力的變化都是高原環(huán)境對(duì)認(rèn)知能力的常見影響。在神經(jīng)生理學(xué)的研究中，負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能的主要是海馬和大腦邊緣系統(tǒng)，這兩個(gè)腦區(qū)對(duì)低氧條件較為敏感，主要體現(xiàn)在神經(jīng)活動(dòng)強(qiáng)度和質(zhì)量的變化上[5]，急性暴露于高原環(huán)境，人的短期記憶能力會(huì)出現(xiàn)下降。彭麗[6]將駐守在不同海拔汽車兵注意力的差異進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)高原環(huán)境會(huì)使得腦組織進(jìn)入相對(duì)缺氧的狀態(tài)，讓人的感知神經(jīng)受到抑制、聽覺閾值下降，該研究結(jié)果與既往的研究中，高原環(huán)境會(huì)影響人的感知覺，使反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，且其影響隨著海拔的升高而增加的結(jié)論相一致。此外有學(xué)者進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，阮俊勇等[7]對(duì)大鼠進(jìn)行急性低壓低氧處理和富氧干預(yù)，隨后檢測(cè)其空間學(xué)習(xí)記憶能力，并分別觀察急性低氧與富氧干預(yù)，對(duì)于大鼠海馬組織結(jié)構(gòu)和神經(jīng)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果表明急性低壓低氧暴露8 h 會(huì)導(dǎo)致小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力顯著下降。

1.2 高原環(huán)境對(duì)知覺與思維的影響

知覺指的是個(gè)體對(duì)事物整體屬性的感知和反應(yīng)。高原環(huán)境中的常駐者，往往需要進(jìn)行高強(qiáng)度的工作，同時(shí)也經(jīng)常需要進(jìn)行復(fù)雜的任務(wù)。感知和思維的變化對(duì)工作的影響較為顯著，因此也常作為研究的重要方向。楊國(guó)愉等[8]在對(duì)軍人訓(xùn)練的追蹤任務(wù)中開展研究，發(fā)現(xiàn)海拔對(duì)復(fù)雜思維的判斷影響顯著，使得工作效率和工作質(zhì)量明顯下降。這種變化與高原中低氧低壓的環(huán)境有關(guān)。在此類環(huán)境下，人腦功能受到各種因素的影響，思維和知覺的變化導(dǎo)致執(zhí)行任務(wù)的反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，思維判斷能力下降。

2 高原環(huán)境對(duì)認(rèn)知功能的主要影響機(jī)制

2.1 人體應(yīng)激因素

應(yīng)激反應(yīng)指的是當(dāng)機(jī)體受到內(nèi)外環(huán)境、社會(huì)和心理等多種因素刺激后，引起的一系列激素和代謝變化，應(yīng)激是一種保護(hù)性、非特異性的全身適應(yīng)性反應(yīng)，包括生理應(yīng)激和心理應(yīng)激[9]。高原環(huán)境對(duì)人體的生理應(yīng)激，主要是體現(xiàn)在低溫低氧環(huán)境帶來的一系列生理改變。而心理應(yīng)激主要是初入高原時(shí)，產(chǎn)生的不良情緒變化和高原地區(qū)社會(huì)文化環(huán)境的影響。應(yīng)激是人體的一種保護(hù)機(jī)制，是人體感受到的外界刺激而產(chǎn)生的一系列防御反應(yīng)，同時(shí)能對(duì)人體的認(rèn)知功能造成損傷。研究表明，應(yīng)激可通過神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝甚至腦結(jié)構(gòu)異常等機(jī)制損傷認(rèn)知功能。應(yīng)激條件下，個(gè)體注意轉(zhuǎn)換，記憶提取等能力均出現(xiàn)衰退的現(xiàn)象[10]。冉莊等[11]調(diào)查在高原高寒環(huán)境下，駐訓(xùn)部隊(duì)急性高原反應(yīng)發(fā)病率及發(fā)病危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)急性高原反應(yīng)不僅僅是由于低溫低氧等自然環(huán)境帶來的，同時(shí)也受到進(jìn)駐速度、勞動(dòng)強(qiáng)度、心理情況的影響。有進(jìn)駐高原經(jīng)歷者，對(duì)高原環(huán)境的恐懼，焦慮，緊張的不良心理的應(yīng)對(duì)能力優(yōu)于初入高原者。

應(yīng)激狀態(tài)對(duì)認(rèn)知能力的影響，也體現(xiàn)在社會(huì)文化環(huán)境中。宋兵等[12]采用問卷和相應(yīng)的量表對(duì)113 名醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行了調(diào)查。結(jié)果表明，高原環(huán)境作為一種特殊的環(huán)境，研究人群進(jìn)入高原時(shí)，很容易表現(xiàn)出焦慮、抑郁的情緒。高原環(huán)境的特殊性不僅僅表現(xiàn)在空氣稀薄，低壓低氧，晝夜溫差大等特殊的自然環(huán)境中，還體現(xiàn)在社會(huì)文化環(huán)境中，社會(huì)文化環(huán)境同樣對(duì)人的心理情況產(chǎn)生了潛移默化的影響，加重了心理應(yīng)激。同時(shí)高原環(huán)境還會(huì)加重睡眠障礙，代杉等[13]對(duì)世居和移居高海拔地區(qū)的大學(xué)生進(jìn)行了調(diào)查，研究發(fā)現(xiàn)，高原低氧環(huán)境下一般人群的睡眠障礙問題比較突出，給個(gè)體生理和心理帶來諸多危害，還發(fā)現(xiàn)了高原低氧環(huán)境下，不僅移居者存在睡眠障礙，世居者也同樣備受睡眠障礙的困擾，與以往研究結(jié)果一致。但世居者由于長(zhǎng)期自然習(xí)服，睡眠障礙發(fā)生率較低，睡眠質(zhì)量?jī)?yōu)于移居者。

2.2 氧自由基損傷

大腦暴露于低壓低氧環(huán)境下會(huì)出現(xiàn)腦部代謝功能障礙、血管調(diào)節(jié)失常等，從而損傷神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的完整性和正常功能，其中海馬對(duì)缺氧最為敏感。急性缺氧環(huán)境下，活性氧產(chǎn)生增加[14]，同時(shí)谷胱甘肽還原酶等抗氧化物質(zhì)減少。最終導(dǎo)致大量超氧陰離子、過氧化氫等物質(zhì)蓄積，使體內(nèi)氧自由基增加，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷凋亡[15]。研究表明，高原低氧對(duì)認(rèn)知的影響是多方面的，高原低氧環(huán)境對(duì)動(dòng)脈血氧飽和度和腦供氧程度產(chǎn)生了影響，隨著海拔的升高，腦組織內(nèi)氧飽和度呈現(xiàn)逐漸降低的趨勢(shì)。高原低氧環(huán)境使得腦血流循環(huán)動(dòng)力學(xué)發(fā)生了改變，機(jī)體血液循環(huán)對(duì)低壓低氧環(huán)境非常敏感，一些研究顯示高原低氧環(huán)境導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)變化，對(duì)認(rèn)知能力產(chǎn)生影響。腦內(nèi)興奮性神經(jīng)毒性損傷和對(duì)記憶功能相關(guān)蛋白組水平也被高原低氧環(huán)境影響[16]。

2.3 高海拔適應(yīng)與表觀遺傳學(xué)

表觀遺傳學(xué)是指未發(fā)生DNA 序列改變的可遺傳的基因表達(dá)改變，解釋了同一遺傳背景的細(xì)胞具有不同基因表達(dá)模式的原因[17]。2013 年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院提出表觀遺傳學(xué)既包括可遺傳的基因表達(dá)變化，也包括長(zhǎng)期穩(wěn)定的不可遺傳改變，將這一概念進(jìn)行了外延。研究表明，環(huán)境對(duì)遺傳的影響與表觀遺傳作用關(guān)系密切，其機(jī)制主要通過基因的甲基化、組蛋白修飾和相關(guān)非編碼RNA 調(diào)控，影響DNA的轉(zhuǎn)錄、翻譯[18]，這可能和高原環(huán)境的適應(yīng)及遺傳密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，高原環(huán)境的氧穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)與高原居民的耐低氧特征和一些遺傳信號(hào)相關(guān)，其中一些是與低氧轉(zhuǎn)錄調(diào)控的相關(guān)基因[19]，此外，DNA序列中胞嘧啶后緊連鳥嘌呤的位點(diǎn)的單核苷酸多樣性和甲基化狀態(tài)對(duì)表觀遺傳的調(diào)節(jié)和缺氧相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)[20]。綜上所述，表觀基因組對(duì)于將遺傳序列“翻譯”為適合特定環(huán)境表達(dá)模式至關(guān)重要，可能為人類適應(yīng)高海拔的分子機(jī)制研究提供重要線索。

3 急慢性高原病的防治進(jìn)展

3.1 階梯式習(xí)服

觀察性研究數(shù)據(jù)表明，階段性提升所處海拔高度的方式是預(yù)防急性高原反應(yīng)最有效的方法[21]。人體的高原反應(yīng)多于進(jìn)入高原后6 ～8 h 發(fā)生，并與睡眠狀態(tài)下的海拔高度密切相關(guān)[22]。研究表明，平原人群快速進(jìn)入高于2500 m 地區(qū)，在1500 ～2200 m海拔高度居住一晚或多晚，可明顯降低急性高原反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[23]?；囊搬t(yī)學(xué)會(huì)指南建議每天爬升不超過500 m，并每3 ～4 d 進(jìn)行1 d 的休息[24]。避免劇烈運(yùn)動(dòng)，保證能量供給，避免使用鎮(zhèn)靜催眠藥物，克服緊張焦慮情緒，都被認(rèn)為有助于預(yù)防急性高原反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 抗高原反應(yīng)藥物

對(duì)于發(fā)生高原反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)人群，使用藥物可以在一定程度上限制高原反應(yīng)的發(fā)生。在大多數(shù)情況下，預(yù)防急性高原反應(yīng)的首選藥物是乙酰唑胺。對(duì)于不能服用乙酰唑胺的人群，按照標(biāo)準(zhǔn)推薦使用地塞米松一般是安全有效的[25-26]。乙酰唑胺是一種碳酸酐酶抑制劑，在產(chǎn)生利尿作用的同時(shí)，可以刺激呼吸道，增加動(dòng)脈氧分壓，調(diào)節(jié)血腦屏障功能從而起到緩解高原反應(yīng)的作用。乙酰唑胺目前推薦的成人口服劑量為125 ～250 mg，2 次/d，于上高原前24 h，上高原后48 h 內(nèi)服用；地塞米松主要用于乙酰唑胺不耐受或過敏的患者，其預(yù)防急性高原病的推薦劑量為2 mg/6 h 或4 mg/12 h 口服，研究發(fā)現(xiàn)地塞米松在12 h 內(nèi)的預(yù)防作用和乙酰唑胺相仿，但聯(lián)合用藥是否優(yōu)于單藥治療還不明確。此外，呋塞米、布洛芬、硝苯地平可緩解高原反應(yīng)造成的水腫、頭痛、高原肺水腫。復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸、紅景天等中醫(yī)藏醫(yī)藥物也被認(rèn)為對(duì)高原反應(yīng)具有一定的防治作用[27]。

3.3 新型增壓補(bǔ)氧裝置

除了上述急性高原反應(yīng)的防治方案，針對(duì)高原低壓低氧環(huán)境對(duì)人體造成的長(zhǎng)期持續(xù)損傷，我國(guó)科研機(jī)構(gòu)長(zhǎng)期以來也在持續(xù)研發(fā)改進(jìn)高原抗缺氧裝備，保障高原人群健康。目前抗缺氧裝備的研發(fā)主要包含加壓和增氧兩個(gè)方面[28]。純氧氧療是目前最常用的方法，通過氧氣瓶、氧氣面罩或?qū)Ч苤苯庸┭鮗29]。富氧室、富氧帳篷、單兵/車載富氧機(jī)等新型裝備可以通過增加使用者吸入氧氣濃度來改善缺氧癥狀，高壓氧艙、增壓艙、增壓帳篷、增壓頭盔[30]不直接產(chǎn)生氧氣，但通過提高人體所處環(huán)境氣壓直接提高氧分壓。眾多研究表明[31-33]，兩種方式均可以提高使用者血氧飽和度，改善心率、活動(dòng)能力等指標(biāo)。然而上述方案均具有場(chǎng)地或時(shí)間上局限性，對(duì)于久居高原人群的慢性損傷保護(hù)作用有限，新型的增壓補(bǔ)氧裝備或建筑仍有待開發(fā)。

4 小結(jié)

我國(guó)作為世界上高原面積最大國(guó)家，有著黃土高原，云貴高原以及“世界屋脊”之稱的青藏高原。高原地區(qū)往往也是重要的戰(zhàn)略地區(qū)。隨著高原地區(qū)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，進(jìn)入高原地區(qū)的人不斷增多，高原環(huán)境對(duì)人體造成的損傷成為高原開發(fā)的主要阻礙之一。高原環(huán)境包括自然環(huán)境及社會(huì)文化環(huán)境，自然環(huán)境的主要特征是低壓，低氧，高輻射，高寒，晝夜溫差大等。由于民族和地理位置的影響，高原往往有著獨(dú)特的社會(huì)文化內(nèi)涵和民族關(guān)系，有著高原性、民族性、特異性以及現(xiàn)代化趨勢(shì)[34]。高原環(huán)境對(duì)認(rèn)知能力的影響越來越受到相關(guān)研究者的重視，其中主要的是注意力、記憶能力和感知能力的變化。

基于以上研究，要減少高原環(huán)境下產(chǎn)生的急慢性高原病，改善低氧低壓低溫的環(huán)境帶來的影響，降低由于高原環(huán)境帶來的認(rèn)知能力影響，相關(guān)人員開展了一系列的研究。除了傳統(tǒng)的階梯式習(xí)服，進(jìn)行針對(duì)性的心理干預(yù)，改善睡眠等措施外。藥物治療仍然扮演著重要的角色，藥物作用可以減少高原反應(yīng)帶來的影響，中醫(yī)藏醫(yī)藥物由于其特殊的作用，近幾年越來越得到研究人員的重視。高原醫(yī)學(xué)不僅僅受到醫(yī)學(xué)研究者的關(guān)注，機(jī)械、建筑領(lǐng)域也開始向該領(lǐng)域研究，相關(guān)人員研發(fā)了新的設(shè)備。其中的研究工具包括增壓設(shè)備，如增壓建筑、增壓帳篷等，此類設(shè)備主要是對(duì)低壓低氧環(huán)境進(jìn)行了改善。隨著高原醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，研究水平的不斷提高，專業(yè)之間的相互融合，高原低氧環(huán)境對(duì)人體認(rèn)知影響的研究將會(huì)迎來新的思路。