中藥三七抗缺血再灌注損傷作用的研究進(jìn)展

黃 敏 蔣冀玲 陶星宇 賈寶輝 楊少龍 李光明

1.南昌市第一醫(yī)院，江西南昌 330000；2.南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院，江西南昌 330003；3.鄭州鐵路職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河南鄭州 451460

缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）是指各種原因造成組織血液灌流量減少，使細(xì)胞發(fā)生缺血性損傷，再灌注具有兩重性，多數(shù)情況下缺血組織的血供可以恢復(fù)，但同時(shí)其產(chǎn)生的過量氧自由基能攻擊這部分重新獲得血液供應(yīng)的組織，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤，造成細(xì)胞損傷[1]。研究表明，IRI 涉及的病理生理機(jī)制主要包括鈣超載、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和線粒體損傷等，這些機(jī)制相互影響，激活多種生物活性物質(zhì)，促進(jìn)炎性因子的釋放，白細(xì)胞趨化及黏附，加重微血栓形成[2]。

雖然很多學(xué)者一直致力于研究再灌注損傷的治療藥物，但I(xiàn)RI 作用機(jī)制較為復(fù)雜。中醫(yī)學(xué)在防治IRI 講究益氣活血，認(rèn)為缺血再灌注多為氣滯血瘀，瘀是致病之標(biāo)[3]。運(yùn)用具有活血化瘀功效且毒副作用小的中藥能夠促進(jìn)氣血的正常運(yùn)行，改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)代謝，減輕應(yīng)激及自噬，從而達(dá)到抗IRI的效果[4]。本文旨在探討三七及其活性成分對機(jī)體重要臟器IRI 的保護(hù)作用，以期為中藥三七的深入研究提供理論參考。

1 三七及其活性成分作用

三七為五加科植物，其根莖是名貴的中藥材。在《本草求真》《本草新編》中都有詳細(xì)的描述，其味甘微苦性溫、能通能補(bǔ)、功效最良，是方藥中之最珍貴。三七含多種皂苷成分，總量9.75%～14.90%，和人參所含皂苷類似。皂苷是三七的主要有效成分之一，以人參皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rg1、三七皂苷R1 等為主要活性成分（表1），具有廣泛的藥理作用[5]。

2 三七對IRI的保護(hù)作用

2.1 心肌IRI損傷

心臟缺血在中醫(yī)理論中歸屬于“胸痹”，傳統(tǒng)中藥不光可以改善心肌缺血性疾病患者的癥狀，更能從多種機(jī)制方面減輕心肌的損傷[16]。心肌出現(xiàn)缺血時(shí)，因線粒體呼吸鏈缺氧致pH 下降，Na+/Ca2+離子交換增強(qiáng)，出現(xiàn)Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞能量合成異常，線粒體水腫；當(dāng)進(jìn)入再灌注階段，自由基產(chǎn)生、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等多種傳導(dǎo)通路參與，損傷進(jìn)一步加重，最終可能導(dǎo)致細(xì)胞不可逆性壞死[17]。

在大鼠缺血再灌注模型中注射三七皂苷，與對照組相比，其白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子表達(dá)明顯減少，同時(shí)病理下觀察到心肌損傷程度均較輕，其機(jī)制可能與三七皂苷減輕炎癥反應(yīng)相關(guān)[18]。

2.2 腦IRI損傷

缺血性腦卒中是腦血管病常見病，中醫(yī)將腦IRI 歸屬于“中風(fēng)”范疇，應(yīng)用“益氣活血、開竅醒腦”藥物是其治療的基石[19]。目前仍缺乏有效的治療方法。從三七中提取的三七總皂苷能改善早期缺血性腦損傷，其機(jī)制可能是通過增加二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）含 量 和Na+-K+-ATPase 活性促進(jìn)能量代謝，以及減輕細(xì)胞色素C（Cyt C）、Caspase-3 等炎性因子的表達(dá)[20]。徐士欣等[21]指出缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxiainducible factor-1α，HIF-1α）作為缺血性腦損傷的作用因子，三七皂苷能明顯減輕腦缺血再灌注腦組織HIF-1α的表達(dá)，增加缺血半暗帶神經(jīng)元存活數(shù)量。三七可以通過糾正能量代謝紊亂、恢復(fù)離子酸堿平衡、減少自由基產(chǎn)生，從而改善腦組織再灌注損傷[22]。

2.3 腎IRI損傷

腎臟本身對缺血比較敏感，腎臟缺血常見于大型外科手術(shù)[23]。孫雯怡等[24]發(fā)現(xiàn)給予再灌注大鼠三七總皂苷可以明顯減輕大鼠腎組織核因子-κBp65、白細(xì)胞介素-1β 等炎性因子表達(dá)水平，抑制炎性細(xì)胞浸潤，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，減輕腎小管上皮和腎間質(zhì)細(xì)胞水腫來保護(hù)腎臟。三七既能止血又能活血，能改善腎臟血液瘀滯，調(diào)節(jié)凝血機(jī)制、改善循環(huán)、抗氧化應(yīng)激，從多種途徑改善腎瘀血所致的病理狀態(tài)[25]。

2.4 腸IRI損傷

腸IRI 是一種常見于腸缺血、腸扭轉(zhuǎn)、腸移植、嚴(yán)重?zé)齻靶菘说鹊募敝匕Y疾病[26]。有研究表明，腸缺血引起的損傷并不主要是缺血損傷本身，而是在腸道血供再灌注時(shí)引起的腸道細(xì)菌易位、內(nèi)毒素外移、炎性細(xì)胞因子大量釋放導(dǎo)致肝、腎、肺等多器官損傷，進(jìn)而引起全身炎癥反應(yīng)，多器官衰竭甚至病死[27]。

人參皂苷Rg1 已證實(shí)具有抗炎、抗凋亡作用，實(shí)驗(yàn)中給予Rg1 對腸缺血再灌注動(dòng)物模型預(yù)處理，Rg1 可以通過激活Wnt/β-catenin 途徑，顯著降低腸IRI 誘導(dǎo)的凋亡[28]。

3 應(yīng)用與面臨的問題

由于IRI 涉及機(jī)體絕大部分臟器，且有較高的致殘率及病死率[29]，三七作為傳統(tǒng)補(bǔ)益類中草藥，其不良反應(yīng)小，提取過程相對簡單，且皂苷類成分所占比重較大等優(yōu)勢，成為近年來中藥研究的熱點(diǎn)。許多含三七成分的藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，常用的有血塞通、血栓通制劑[30-31]，這些以三七成分為原料的制劑在缺血再灌注疾病中顯示出了一定的治療效果，但另一方面中藥治療仍缺乏明確的科學(xué)理論支撐，其機(jī)制及療效僅限于諸研究者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，具體機(jī)制也無統(tǒng)一的闡述，臨床上存在制劑引起的不良反應(yīng)也時(shí)有報(bào)道，而且中藥三七成分廣，不同藥效成分生物學(xué)特性有差異，也需要去進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)

缺血再灌注是個(gè)病理生理過程，而損傷則是該過程對機(jī)體產(chǎn)生的影響。隨著對中藥三七更為深入的研究，其有效成分展現(xiàn)出來的優(yōu)勢顯示出廣闊的應(yīng)用前景。三七及其活性成分以獨(dú)特的防治效果也不斷在臨床中得到應(yīng)用，將為治療IRI 提供更多的參考依據(jù)。