二仙湯加減聯(lián)合芬嗎通治療對原發(fā)性卵巢功能不全患者生殖內(nèi)分泌激素及卵巢體積的影響

魏少奔，王宇慧，武俊麗，孫曉盈，陳夢捷

1.西安市中醫(yī)醫(yī)院婦科，陜西 西安 710026；2.南京市中醫(yī)院婦科，江蘇 南京 210001；3.西安市雁塔區(qū)中醫(yī)醫(yī)院婦科，陜西 西安 710000；4.渭南職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，陜西 渭南 714000

原發(fā)性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency，POI)屬于中年女性臨床上較為常見的婦科疾病，而POI的發(fā)病機(jī)制為患者機(jī)體內(nèi)卵泡的數(shù)量驟減或功能失常，從而引發(fā)患者閉經(jīng)、子宮肌瘤、子宮頸癌、卵巢腫瘤、更年期憂郁癥、不孕等一系列并發(fā)癥出現(xiàn)[1]。近年來，POI 的臨床發(fā)病率呈現(xiàn)出一定的升高趨勢。有關(guān)文獻(xiàn)資料表明，我國女性POI的發(fā)病率為1%～3.8%，而國外女性人群的發(fā)病率為1%左右[2]。我國女性人群的這一問題顯得更為嚴(yán)峻，POI 已經(jīng)成為威脅中年女性人群生活質(zhì)量的重要原因之一[3]。激素替代療法是西醫(yī)治療POI 的主要方案，如口服芬嗎通、雌二醇等，雖具有一定療效，但該方法遠(yuǎn)期效果欠佳[1]。近年來，隨著中醫(yī)藥在臨床的廣泛應(yīng)用，中西醫(yī)結(jié)合治療POI 臨床療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療[2]。POI 屬于中醫(yī)學(xué)中的“血枯”范疇，治療原則以滋陰養(yǎng)血為主，其中二仙湯加減則符合該病治療原則，方中仙茅、當(dāng)歸等多種藥材具有養(yǎng)血補(bǔ)血、滋陰養(yǎng)腎等功效。本文旨在探討二仙湯加減聯(lián)合芬嗎通對POI 患者生殖內(nèi)分泌激素、卵巢體積的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年12 月至2021 年12月期間西安市中醫(yī)醫(yī)院婦科收治的122例POI患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合POI 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)＞30 歲且＜60 歲；(3)所有患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對芬嗎通過敏者；(2)有芬嗎通禁忌證者；(3)治療依從性差者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為研究組和對照組，每組61 例。對照組患者年齡32～45 歲，平均(36.54±5.16)歲；體質(zhì)量53～72 kg，平均(57.34±5.67)kg；病程1～18個月，平均(8.64±1.37)個月。觀察組患者年齡33～45 歲，平均(37.02±5.29)歲；體質(zhì)量53～70 kg，平均(56.83±5.45) kg；病程1～17 個月，平均(8.25±1.22)個月。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 該組患者服用芬嗎通(荷蘭蘇威制藥有限公司，國藥注進(jìn)：H20100159)治療，治療前2周，1 d/次，1次/片(白色片，內(nèi)含雌二醇1 mg)；治療3～4周，1 d/次，1 次/片(灰色片，內(nèi)含雌二醇1 mg 和地屈孕酮10 mg)。以28 d為一個治療周期，第29天開始下一個療程，根據(jù)療效及個體需要調(diào)整劑量，連續(xù)服用3個周期。

1.2.2 研究組 該組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上服用二仙湯治療。二仙湯組方：黃柏、知母各4.5 g，巴戟天、仙靈脾、仙茅、當(dāng)歸各9 g，根據(jù)患者情況加減藥材(腎虧或月經(jīng)不調(diào)患者可加入9 g杜仲、益母草及桑寄生；陽虛患者可加入9 g枸杞子及6 g菊花)。上述藥材均經(jīng)醫(yī)院藥劑科制作后送至病房給予患者(煎煮500 mL，去渣取液約300 mL，早晚分兩次服用，于月經(jīng)干凈后3 d開始服用)。28 d為一個周期，連續(xù)服用3個周期。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(評價(jià))方法 (1)卵巢激素水平：分別于治療前后月經(jīng)周期抽取患者靜脈血3 mL，及時(shí)送往離心(3 500 r/min，15 min)，取上清液，放置冰箱低溫進(jìn)行保存，使用西門子全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清促卵泡素(FSH)、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)水平。(2)子宮內(nèi)膜厚度、絕經(jīng)指數(shù)：所有患者均于治療前后月經(jīng)中期使用飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀檢測子宮內(nèi)膜厚度；Kupperman絕經(jīng)指數(shù)(KMI評分)采用Kupperman 量表進(jìn)行測評，量表包含失眠、煩躁、多汗、焦慮及眩暈等13 項(xiàng)癥狀，最后評分=各項(xiàng)癥狀基礎(chǔ)分×程度評分，得分范圍為0～48分，得分越高說明癥狀越嚴(yán)重[4]。(3)不良反應(yīng)：治療過程中觀察兩組患者的胃部不適、頭暈及乳頭脹痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩兩間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的卵巢激素水平比較 治療后，兩組患者的FSH、LH和E2水平均得到不同程度改善，且研究組患者的FSH、LH水平明顯低于對照組，E2 水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的卵巢激素水平比較()Table 1 Comparison of ovarian hormone levels between the two groups before and after treatment()

表1 兩組患者治療前后的卵巢激素水平比較()Table 1 Comparison of ovarian hormone levels between the two groups before and after treatment()

注：與同組治療前后比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)FSH(U/L)LH(U/L)E2(pmol/L)研究組對照組t值P值61 61治療前29.35±3.15 28.41±3.07 1.669 0.098治療后12.07±4.42a 19.35±3.98a 9.560 0.001治療前10.31±1.19 10.28±1.15 0.142 0.8876治療后6.57±0.56a 8.41±0.66a 16.603 0.001治療前73.24±4.35 73.41±4.44 0.214 0.831治療后122.34±12.34a 91.65±13.75a 12.969 0.001

2.2 兩組患者治療前后的子宮內(nèi)膜厚度和絕經(jīng)指數(shù)比較 治療后，兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度均上升，絕經(jīng)指數(shù)均顯著下降，且研究組患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯厚于對照組，絕經(jīng)指數(shù)明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的子宮內(nèi)膜厚度和絕經(jīng)指數(shù)比較()Table 2 Comparison of endometrial thickness and menopausal index between the two groups before and after treatment()

表2 兩組患者治療前后的子宮內(nèi)膜厚度和絕經(jīng)指數(shù)比較()Table 2 Comparison of endometrial thickness and menopausal index between the two groups before and after treatment()

注：與同組治療前后比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

組別例數(shù)子宮內(nèi)膜厚度(mm)絕經(jīng)指數(shù)(分)研究組對照組t值P值61 61治療前4.27±0.51 4.29±0.48 0.223 0.824治療后7.19±0.98a 6.11±0.81a 6.634 0.001治療前20.15±4.35 19.98±5.24 0.195 0.846治療后9.19±1.24a 14.55±1.54a 21.173 0.001

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)比較 研究組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.11%，略低于對照組的18.03%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.561，P=0.453＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)Table 3 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 討論

近年來，受環(huán)境因素改變、個人遺傳因素以及生活工作壓力等方面的多重影響，女性人群原發(fā)性卵巢功能不全的發(fā)病率呈現(xiàn)出了一定的升高趨勢，并且患者人群特點(diǎn)呈現(xiàn)為年輕化。受此影響，女性患者的相關(guān)癌癥發(fā)生率也呈現(xiàn)出高度相關(guān)性[5]。POI已經(jīng)成為臨床上威脅女性人群健康的重大問題之一。臨床研究證實(shí)：POI的發(fā)生一方面與外界影響因素相關(guān)，另一方面與女性個體自身代謝免疫機(jī)制異常等有一定關(guān)聯(lián)[6]。患者因機(jī)體原始卵泡數(shù)目的逐漸減少、卵泡功能的嚴(yán)重失常，導(dǎo)致患者卵巢功能紊亂，給患者生活、工作帶來一定壓力，對患者的家庭和諧幸福造成不利影響[7]。

既往臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，治療POI 的臨床有效方法主要有激素替代療法、誘導(dǎo)排卵及免疫療法等[7]。眾多療法均能發(fā)揮一定的臨床效果，但存在一定差異。芬嗎通屬于雌孕激素中的一種復(fù)合制劑，臨床研究發(fā)現(xiàn)：雖然該種藥物能夠?qū)OI 患者的病情進(jìn)行有效的控制，但是眾多臨床經(jīng)驗(yàn)顯示單獨(dú)使用雌孕激素治療的POI患者，繼發(fā)形成乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)相對較高，嚴(yán)重威脅患者生命健康，臨床治療的耐受程度不理想，患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)等情況[8-9]。鑒于此，我院在積極總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用了中藥二仙湯加減聯(lián)合西藥芬嗎通治療的中西醫(yī)結(jié)合治療方法，并取得了較好的臨床治療效果。

在祖國醫(yī)學(xué)中并無“卵巢功能不全”病名，但目前依據(jù)臨床基本特征，認(rèn)為POI 可屬于中醫(yī)中“血枯”、“血隔”及“不孕”等范疇，該病根本病因在于腎虛[10]。二仙湯屬中醫(yī)方劑名，其來源為《婦產(chǎn)科學(xué)》[11]。二仙湯方中仙茅、巴戟天、仙靈脾具有溫腎陽，補(bǔ)腎精之功效，黃柏、知母具有瀉腎火之功能，當(dāng)歸可溫潤養(yǎng)血、調(diào)理沖任；諸藥合用具有活血化瘀、疏肝解郁、益腎填精等功效[12]。從現(xiàn)代病理藥理學(xué)研究角度分析：補(bǔ)腎藥具有較好的的類雌激素作用，且對人體下丘腦—垂體—腎上腺軸系統(tǒng)的功能有一定的改善，進(jìn)而提高患者機(jī)體抗氧化、防衰老的功能，保障患者機(jī)體各項(xiàng)組織的正常生長，與西藥聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮兩者的協(xié)調(diào)之功效，對于原發(fā)性卵巢功能不全有很好的治療效果[13]。近年亦有研究分析補(bǔ)腎藥中黃柏、當(dāng)歸、仙靈脾等藥材都性溫和，對機(jī)體無明顯異常干擾，無不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的FSH 、LH和E2等卵巢激素指標(biāo)和子宮內(nèi)膜厚度以及絕經(jīng)指數(shù)均優(yōu)于對照組，并且研究組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證實(shí)了二仙湯加減聯(lián)合芬嗎通治療的臨床優(yōu)勢，且兩者聯(lián)合具備一定安全性，與國內(nèi)有關(guān)報(bào)道結(jié)果一致[16]。

綜上所述，二仙湯加減聯(lián)合芬嗎通治療方法能夠改善POI 患者的卵巢體積和內(nèi)分泌激素水平，具有良好的臨床應(yīng)用效果。本研究新穎之處在于采用中西醫(yī)相結(jié)合方法應(yīng)用于POI 患者治療中，采用卵巢激素水平、絕經(jīng)指數(shù)等指標(biāo)評價(jià)臨床療效，且對比了兩者安全性。但本文不足之處在于觀察時(shí)間較短，且未對治療方案遠(yuǎn)期效果進(jìn)行評價(jià)，今后還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，行多中心，且延長隨訪時(shí)間進(jìn)行研究。