托伐普坦治療肝硬化難治性腹水的臨床效果與不良反應(yīng)分析

邵 勇

（白山市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，吉林 白山 134300）

腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥之一，多出現(xiàn)在肝硬化失代償期，下肢水腫、低鈉血癥、腹脹、乏力、食欲缺乏等是肝硬化腹水患者常見的臨床表現(xiàn)。肝硬化腹水呈進行性發(fā)展，隨著肝硬化腹水患者血鈉濃度不斷降低會發(fā)展為難治性腹水，治療難度加大[1]。對于肝硬化難治性腹水患者需要進行多方面綜合治療，如合理應(yīng)用利尿劑、控制水和鈉鹽攝入量、糾正低蛋白血癥、治療原發(fā)病等，其中使用利尿劑和限制鈉的攝入量是治療的關(guān)鍵，臨床常用呋塞米和螺內(nèi)酯聯(lián)合應(yīng)用治療肝硬化難治性腹水。但單用利尿劑可能會造成患者出現(xiàn)低鈉血癥，且長期使用利尿劑會降低患者對藥物的敏感性，導(dǎo)致無法達到預(yù)期效果，預(yù)后較差[2]。托伐普坦是選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，其分布在腎集合管，精氨酸加壓素與腎遠曲小管和集合管的上皮細胞表面的受體結(jié)合后可提高自由水的清除和尿液的排出，降低尿液的滲透壓，且?guī)缀醪粫?dǎo)致鈉或鉀丟失，能在提高患者血鈉濃度的同時減少常規(guī)利尿劑導(dǎo)致的不良反應(yīng)[3]。基于此，本研究旨在探討托伐普坦治療肝硬化難治性腹水的效果，觀察患者治療前后臨床指標和肝功能指標的變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機數(shù)字表法將2021年1月至2022年6月白山市中心醫(yī)院收治的50例肝硬化難治性腹水患者分為兩組，各25例。對照組中男、女性患者分別為16、9例；年齡30～80歲，平均（67.47±1.21）歲；病程3～8 d，平均（6.55±1.32） d。試驗組中男、女性患者分別為15、10例；年齡30～80歲，平均（67.43±1.23）歲；病程3～8 d，平均（6.54±1.33） d。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[4]中的相關(guān)診斷標準者；生命體征平穩(wěn)者；伴有腹脹、下肢水腫、乏力等癥狀者；對托伐普坦、呋塞米、螺內(nèi)酯等藥物無過敏史者；依從性高者。排除標準：腎臟器質(zhì)性病變者；合并惡性腫瘤者；伴有胃腸道出血者。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者接受低鹽飲食，均控制飲水量與靜脈輸液量，對于肝硬化腹水伴低鈉血癥患者給予病因治療（臨床抗病毒治療）與對癥支持治療（血漿治療）。同時給予對照組患者口服呋塞米片（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021074，規(guī)格：20 mg/片）治療，20～40 mg/次，2次/d；口服螺內(nèi)酯片（江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準字H32020077，規(guī)格：20 mg/片）治療，40～80 mg/次，2次/d。觀察組患者在呋塞米片、螺內(nèi)酯片的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20110115，規(guī)格：15 mg/片）口服治療，15 mg/次，1次/d，呋塞米片、螺內(nèi)酯片治療劑量同對照組。兩組患者均治療4周。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。顯效為患者腹水及肢體的水腫情況基本消失，24 h尿量較治療前增加＞1000 mL，生化指標恢復(fù)正常；有效為患者腹水減少50%及以上，水腫情況大幅度緩解，500 mL ≤ 24 h尿量較治療前增加≤ 1000 mL，生化指標有所改善；無效患者腹水減少不足50%，水腫情況、生化指標未見改善，24 h尿量較治療前增加＜500 mL[4]?？傆行?顯效率+有效率。②肝功能指標。分別在治療前后采集兩組患者2 mL空腹肘部靜脈血，室溫靜置20 min后置于離心機（3500 r/min，10 min）制備血清，使用全自動生化分析儀（北京普朗新技術(shù)有限公司，型號：PUZS-600A）檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白蛋白、總膽紅素水平。③門靜脈血流量、脾靜脈血流量、腹水暗區(qū)深度指標。分別在治療前后采用彩色多普勒超聲儀（荷蘭飛利浦公司，型號：ClearVue650）進行檢查，設(shè)置探頭頻率5 MHz，記錄患者門靜脈血流量、脾靜脈血流量、腹水暗區(qū)深度。④不良反應(yīng)。包括口干、口渴、低鈉血癥等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料經(jīng)S-W法檢驗證實符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者肝功能指標比較 經(jīng)治療后兩組患者丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素水平均顯著低于治療前，且試驗組顯著低于對照組；兩組患者白蛋白水平顯著高于治療前，且試驗組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能指標比較( ±s)

表2 兩組患者肝功能指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別例數(shù)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)白蛋白(g/L)總膽紅素(μmol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組25157.15±5.69131.13±4.32*32.15±1.6933.76±1.29*71.36±1.2258.43±2.43*試驗組25156.96±5.32108.46±3.21*32.36±1.3235.51±2.34*71.16±1.3241.98±3.65*t值0.12221.0610.4903.2750.55618.758 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者門靜脈血流量、脾靜脈血流量及腹水暗區(qū)深度比較 與治療前比，治療后兩組患者門靜脈血流量、脾靜脈血流量及腹水暗區(qū)深度均顯著降低，且試驗組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者門靜脈血流量、脾靜脈血流量及腹水暗區(qū)深度比較( ±s)

表3 兩組患者門靜脈血流量、脾靜脈血流量及腹水暗區(qū)深度比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別例數(shù)門靜脈血流量(mL/min)脾靜脈血流量(mL/min)腹水暗區(qū)深度(cm)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組251441.73±260.111174.41±209.83*949.34±123.60562.64±90.38*12.36±1.229.43±2.43*試驗組251439.38±261.24992.15±197.69*950.18±123.45502.60±90.29*12.16±1.326.98±3.65*t值0.0323.1610.0242.3500.5562.794 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，肝硬化早期因為肝臟有較強的代償功能所以無明顯的臨床癥狀，后期臨床癥狀多見肝功能損傷和門靜脈高壓，肝硬化晚期常伴隨腹水、癌變、肝性腦病等并發(fā)癥。肝硬化腹水呈進行性發(fā)展，隨著患者血鈉濃度不斷降低會發(fā)展為難治性腹水。肝硬化難治性腹水患者經(jīng)常規(guī)利尿、排腹水、調(diào)整飲食等方法治療后，腹水仍反復(fù)出現(xiàn)，使臨床治療難度加大[5-6]。目前尚無根治肝硬化難治性腹水的特效藥物與治療方法，臨床多以對癥治療為主，常以呋塞米聯(lián)合螺內(nèi)酯治療肝硬化難治性腹水。呋塞米是一種強效利尿藥物，作用于髓袢，抑制髓袢升支粗段對鈉離子和氯離子的重吸收，使腎髓質(zhì)滲透壓降低，管腔內(nèi)滲透壓增大，能夠干擾尿的濃縮過程，使管腔中水分不易彌散外出，從而產(chǎn)生強大的利尿作用[7]。螺內(nèi)酯是人工合成的醛固酮競爭性抑制劑，作用于遠曲小管和集合管，與袢利尿劑合用能增強利尿效果，也可以防止患者發(fā)生低鉀血癥[8]。但是利尿劑在緩解腹水癥狀的同時會對機體神經(jīng) - 內(nèi)分泌反射造成影響，使機體分泌較多的抗利尿激素，甚至會引發(fā)肝性腦病，且長期使用呋塞米、螺內(nèi)酯會降低患者對藥物的敏感性，導(dǎo)致無法達到預(yù)期效果，患者預(yù)后較差。

托伐普坦屬于血管加壓素阻滯劑，通過抑制腎集合管對水的重吸收，發(fā)揮利尿作用，同時托伐普坦有助于體內(nèi)多余水分以尿液的形式排出體外，且不會造成體內(nèi)鉀或鈉丟失，可有效提高患者的血鈉濃度[9]。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組；對照組與觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況（12.00% vs 16.00%）比較，差異無統(tǒng)計學意義，表示聯(lián)合托伐普坦治療難治性肝硬化腹水，增強利尿作用的同時還能改善因服用呋塞米、螺內(nèi)酯導(dǎo)致的低鈉血癥。托伐普坦具有較強的利尿與升高機體血鈉作用，能夠有效保護血液電解質(zhì)的平衡，其用于腹水治療效果好，且沒有增加明顯的不良反應(yīng)，安全性良好。

肝硬化難治性腹水患者的肝功能檢測中，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶是急性肝細胞損害的敏感標志，水平越高，表明肝損傷程度越高；白蛋白由肝臟合成，是機體血清總蛋白中的主要蛋白質(zhì)成分，白蛋白水平降低常見于肝硬化合并腹水、急性肝壞死、中毒性肝炎等，其水平越低，表明肝損傷程度越大，當機體白蛋白降低至25 g/L時，易產(chǎn)生腹水；總膽紅素水平病理性增高常見于肝硬化、肝炎、溶血性黃疸等。托伐普坦作為一種選擇性血管升壓素V2受體拮抗劑，其在降壓的同時不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，可使尿液排出，有利于消腫，保障患者安全性，以此減輕對肝功能的損傷。托伐普坦能夠抑制精氨酸血管加壓素所導(dǎo)致的細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生，可有效調(diào)節(jié)患者體液平衡，控制患者病情進展，進而改善患者肝功能指標[10]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后兩組患者丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素水平均更低，且試驗組顯著低于對照組；兩組患者白蛋白水平升高，且試驗組顯著高于對照組，表示給予肝硬化難治性腹水患者聯(lián)合托伐普坦治療有助于改善患者肝功能，減輕患者肝損傷。

由于肝硬化患者門靜脈血液回流受阻，導(dǎo)致血流速度減慢、血管擴張，使機體門、脾靜脈血流量增大、患者門脈系統(tǒng)血流動力學出現(xiàn)異常。臨床上常通過測定門靜脈血流量來評價門靜脈高壓與肝硬化的嚴重程度。本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后兩組患者門靜脈血流量、脾靜脈血流量及腹水暗區(qū)深度均降低，且試驗組低于對照組，表示給予肝硬化難治性腹水患者聯(lián)合托伐普坦治療能夠降低門靜脈高壓，減少腹水。肝硬化難治性腹水患者因肝功能受損達一定程度常伴隨門靜脈高壓，臨床常以糾正和恢復(fù)患者肝功能，控制水鈉攝入，降低機體門靜脈高壓。與呋塞米相比，托伐普坦作為一種高選擇性非肽類加壓素V2受體拮抗劑，不激活腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)，其可增加肝硬化難治性腹水患者尿量，能有效降低患者門靜脈高壓，減少腹水[11]。

綜上，對肝硬化難治性腹水患者聯(lián)合使用托伐普坦治療能夠提升臨床療效，減輕肝損傷，改善患者肝功能，降低患者門靜脈高壓，減少腹水，且安全性良好，值得臨床應(yīng)用推廣。