貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合化療對晚期結(jié)直腸癌患者的效果分析

宋曉菲

（泗陽醫(yī)院腫瘤科，江蘇 宿遷 223700）

結(jié)直腸癌屬于一種常見的惡性腫瘤，其病變位置主要位于腸黏膜上皮細(xì)胞，早期癥狀不明顯，易被忽略，但隨著疾病發(fā)展，患者會(huì)發(fā)生血便、局部腹痛、便秘、腹瀉等系列癥狀，而此時(shí)多數(shù)患者已到晚期，錯(cuò)失手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，故常采用化療的方式治療。奧沙利鉑、卡培他濱片為基礎(chǔ)化療藥物，奧沙利鉑為二氨環(huán)己烷的鉑類化合物，可拮抗脫氧核糖核苷酸（DNA）的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄；卡培他濱片屬于結(jié)腸癌常規(guī)化療藥物，可發(fā)揮抗腫瘤作用，但單純化療對患者機(jī)體正常組織傷害較大，會(huì)造成患者腎衰竭，損傷肝功能，治療具有局限性，且整體抗腫瘤效果仍不理想[1]。相關(guān)研究顯示，腫瘤的發(fā)生與新血管生成有關(guān)，而貝伐珠單抗屬于抗血管生成藥物，可與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合，阻斷其生物活性，有效控制腫瘤細(xì)胞生長，使腫瘤血管發(fā)生退化，降低腫瘤周圍血供水平，達(dá)到抗癌作用[2]。故本研究旨在探討晚期結(jié)直腸癌患者采用貝伐珠單抗靶向治療聯(lián)合化療，對其腫瘤組織控制情況的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將于2020年2月至2022年5月泗陽醫(yī)院收治的晚期結(jié)直腸癌患者40例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對照組（20例）患者年齡50～77歲，平均（55.29±2.18）歲；男、女患者分別為15、5例；腫瘤部位：結(jié)腸癌14例，直腸癌6例。研究組（20例）患者年齡51～79歲，平均（55.33±2.19）歲；男、女患者分別為14、6例；腫瘤部位：結(jié)腸癌13例，直腸癌7例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且處于晚期者；對注射用奧沙利鉑、卡培他濱片、貝伐珠單抗注射液無過敏反應(yīng)者；預(yù)期生存期均在6個(gè)月以上者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)嚴(yán)重器官功能損傷者；存在精神或認(rèn)知類疾病者；伴有腸梗阻、慢性腸炎等疾病者等?；颊呒凹覍僖褜Ρ狙芯康幕煼椒ā⒅委熤芷诘瘸浞至私?，并簽署了知情同意書，且本研究已經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對照組患者使用單純化療治療，第1天靜脈滴注130 mg/m2的注射用奧沙利鉑（南京制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000686，規(guī)格：50 mg/支），第1～14天口服卡培他濱片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133365，規(guī)格：0.5 g/片），1 g/m2，2次/d，3周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。研究組患者在單純化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療，給予貝伐珠單抗注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格：100 mg∶4 mL）靜脈滴注，第1天靜脈滴注7.5 mg/kg體質(zhì)量，首次靜脈滴注時(shí)間為90 min；如果第1次輸注耐受性良好，則第2次輸注的時(shí)間可以縮短到60 min；如果第2次輸注的時(shí)間可以縮短到60 min，那么隨后進(jìn)行的輸注都控制在30 min內(nèi)完成；3周為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效，根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RE-CIST）[4]評估療效，患者癥狀、體征、病灶完全消失，且維持4周及以上時(shí)間為完全緩解；患者癥狀、體征部分消失，腫瘤病灶最大長徑總和縮?。?0%，且維持4周及以上時(shí)間為部分緩解；患者癥狀、體征無加重，腫瘤病灶最大長徑總和縮小≤ 30%或者增大≤ 20%為穩(wěn)定；癥狀、體征加重，腫瘤病灶最大長徑總和增大＞20%為進(jìn)展。客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率；疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。②腫瘤標(biāo)志物，采集患者治療前后空腹靜脈血3 mL，轉(zhuǎn)速3000 r/min，離心15 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清糖類抗原242（CA242）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）水平。③免疫功能、營養(yǎng)狀態(tài)，血液采集、血清制備及檢測方法同②，檢測治療前后血清免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、白蛋白（ALB）水平。④不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)治療期間頭暈、厭食、腹脹、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料（不良反應(yīng)、臨床療效）以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（腫瘤標(biāo)志物、免疫和營養(yǎng)指標(biāo)）均經(jīng)K-S法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與對照組比，研究組患者客觀緩解率、疾病控制率均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較 與治療前比，治療后兩組患者腫瘤標(biāo)志物（血清CA242、CEA、CA19-9）水平均降低，且研究組降低幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較( ±s)

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CA242：糖類抗原242；CEA：癌胚抗原；CA19-9：糖類抗原19-9。

組別例數(shù)CA242(IU/mL)CEA(μg/L)CA19-9(kU/mL)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組2095.45±4.2643.13±10.39*65.73±4.3532.53±9.65*120.26±12.3157.42±13.65*研究組2095.35±5.3135.49±5.29*65.63±5.2918.39±7.33*120.25±12.5934.59±11.49*t值0.0662.9300.0655.2180.0035.722 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者免疫、營養(yǎng)指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者血清IgG、IgA、ALB水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），治療后研究組患者血清IgG、IgA、ALB水平均高于對照組，但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫、營養(yǎng)指標(biāo)比較(g/L，±s )

表3 兩組患者免疫、營養(yǎng)指標(biāo)比較(g/L，±s )

注：與治療前比，*P＜0.05。IgG：免疫球蛋白G；IgA：免疫球蛋白A；ALB：白蛋白。

組別例數(shù)IgG IgA ALB治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組2010.27±0.397.82±0.99*2.03±0.351.29±0.19*40.26±5.1430.22±1.49*研究組2010.26±0.358.45±1.05*2.02±0.221.41±0.19*40.12±5.1230.99±1.56*t值0.0851.9520.1081.9970.0861.596 P值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

結(jié)直腸癌的發(fā)病原因較多，可能與飲食、遺傳、生活習(xí)慣等相關(guān)，由于該疾病早期癥狀不明顯，臨床對于結(jié)直腸癌早期診斷技術(shù)的缺乏，導(dǎo)致部分患者確診時(shí)已處于晚期階段，在此種情形下，患者腫瘤細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重轉(zhuǎn)移，呈現(xiàn)出全身癥狀，導(dǎo)致錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，需采用化療方式展開對應(yīng)治療。在實(shí)施化療期間，主要通過化療藥物將腫瘤細(xì)胞殺死，常見的化療藥物包括奧沙利鉑、卡培他濱片，其中奧沙利鉑是以DNA作為靶點(diǎn)，進(jìn)入患者體內(nèi)后鉑原子可交叉聯(lián)結(jié)腫瘤細(xì)胞DNA，抑制其復(fù)制，從而阻止腫瘤細(xì)胞生長；卡培他濱片服用后可直接由腸道吸收，于細(xì)胞內(nèi)代謝為5-氟尿嘧啶，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，但相關(guān)研究顯示，常規(guī)單純化療在殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)也會(huì)影響機(jī)體的正常細(xì)胞，整體治療效果不佳[5]。

在醫(yī)學(xué)快速發(fā)展情形下，靶向藥物應(yīng)用價(jià)值顯著，其主要通過阻斷腫瘤細(xì)胞增殖與分裂，有效控制腫瘤細(xì)胞的生長。腫瘤形成后，其周圍組織會(huì)分泌許多促血管新生的物質(zhì)，來激活血管中的內(nèi)皮細(xì)胞，促使內(nèi)皮細(xì)胞增生，進(jìn)而形成新生血管，而腫瘤細(xì)胞可通過新生血管進(jìn)入血道，進(jìn)而轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處臟器。其中貝伐珠單抗屬于單克隆抗體，可有效阻止VEGF與其受體結(jié)合，降低血管滲透性和組織間隙壓力，加快腫瘤血管的退化，以此切斷供應(yīng)腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)物質(zhì)，從而抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，更有利于阻止新生血管生成，起到抗腫瘤作用，抑制病情進(jìn)展；且貝伐珠單抗與化療藥物聯(lián)合，可提高化療藥物的療效[6-7]。血清CA242、CEA、CA19-9為典型的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)，其濃度會(huì)直接反映患者病情嚴(yán)重程度，CA242為唾液酸化的糖抗原，CEA糖蛋白為中晚期腫瘤的廣譜標(biāo)志物，CA19-9糖抗原胃腸道相關(guān)抗原，在晚期結(jié)直腸癌患者腫瘤細(xì)胞生長過程中，3項(xiàng)指標(biāo)水平會(huì)異常升高，表示患者病情在不斷加重[8]。本研究中，與對照組比，研究組患者客觀緩解率、疾病控制率均顯著升高，血清腫瘤標(biāo)志物水平顯著降低，說明晚期結(jié)直腸癌患者使用貝伐珠單抗靶向聯(lián)合化療治療，其疾病控制情況較好，且可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。

相關(guān)研究顯示，若腫瘤患者免疫力較強(qiáng)、營養(yǎng)物質(zhì)充足會(huì)有利于抗擊腫瘤細(xì)胞，但任何化療均損傷患者免疫功能，影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，并在化療期間或者化療結(jié)束后出現(xiàn)一系列厭食、嘔吐、頭暈等不良反應(yīng)[9-10]。在常規(guī)化療治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗，會(huì)進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的生長，延緩病情發(fā)展，降低血管的通透性，增加機(jī)體的耐受性，減輕對體液免疫功能的損傷，因此利于保證機(jī)體對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，減輕對機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)的損害[11-12]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者免疫、營養(yǎng)指標(biāo)及不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明與化療單獨(dú)相比，貝伐珠單抗靶向聯(lián)合化療在對晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療時(shí)，可對患者免疫功能和營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生較輕損傷，且不會(huì)明顯增多藥物不良反應(yīng)，用藥安全性良好。

綜上，晚期結(jié)直腸癌患者采用貝伐珠單抗靶向聯(lián)合化療治療，其疾病控制顯著，可降低腫瘤標(biāo)志物水平，減輕對患者免疫功能與營養(yǎng)狀態(tài)的損害，且不會(huì)明顯增多患者不良反應(yīng)，安全性良好，值得在今后治療結(jié)直腸癌中應(yīng)用。