莫沙必利聯(lián)合黛力新治療老年糖尿病合并功能性消化不良的療效評價

尚旭東 宋秋環(huán) 王偉偉

（許昌醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 許昌 461000）

糖尿病常發(fā)生于老年人群，1 型、2 型糖尿病患者中分別約有30%、60%存在胃動力障礙，功能性消化不良（Functional dyspepsia，F(xiàn)D）屬于功能性胃腸疾病，老年糖尿病合并FD 可加重患者臨床癥狀，降低口服降糖藥物吸收率[1]。目前尚無針對性治療方法，在控制血糖基礎(chǔ)上對癥治療，但停藥后易復(fù)發(fā)，因而如何改善胃腸道功能、控制疾病進展成為研究重點。黛力新是由氟哌噻噸、美利曲辛組成的復(fù)合制劑，可改善消化道癥狀，增加單胺類遞質(zhì)釋放，緩解焦慮障礙[2]。莫沙必利可調(diào)節(jié)5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）表達，改善消化酶分泌功能、腸道菌群分布，進而改善FD 癥狀[3-4]。目前莫沙必利、黛力新聯(lián)合用藥系統(tǒng)研究報道相對較少，本研究主要探討莫沙必利聯(lián)合黛力新治療老年糖尿病合并FD 患者，分析其治療效果及其對血糖代謝指標、胃腸功能的影響，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年1 月本院收治的130 例老年糖尿病合并FD 患者為研究對象，采用奇偶數(shù)分組法分為單一組和聯(lián)合組（n=65）。

單一組：男28 例、女37 例，年齡60～74 歲，平均年齡67.16±2.10 歲，糖尿病病程2～5 y，平均糖尿病病程3.68±0.39 y，F(xiàn)D 病程1～3 y，平均FD 病程2.16±0.22 y，合并疾?。焊咧Y13 例、心臟病10 例、高血壓11 例。聯(lián)合組：男32 例、女33 例，年齡61～73 歲，平均年齡66.95±1.93歲，糖尿病病程2～6 y，平均糖尿病病程3.75±0.42 y，F(xiàn)D 病程1～4 y，平均FD 病程2.25±0.34 y，合并疾?。焊咧Y15 例、心臟病11 例、高血壓10 例。兩組一般資料比較無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)本院倫理委員會批準。

納入標準：符合2 型糖尿病診斷標準[5]；符合FD 診斷標準[6]；近期無服用促胃動力藥物者；年齡≥60 歲；神志清楚且無溝通障礙者；簽署知情同意書。排除標準：非糖尿病所致胃動力異常者；糖尿病酮癥酸中毒者；合并嚴重糖尿病足者；合并消化道潰瘍者；合并惡性腫瘤者。

1.2 方法

兩組予以常規(guī)治療，口服二甲雙胍緩釋膠囊（四川德峰藥業(yè)有限公司，國藥準字H20051722，規(guī)格：0.25 g），0.25 g·次-1，2 次·d-1，同時囑咐患者保持低脂、少量多餐，禁辛辣刺激飲食等。單一組口服黛力新（丹麥靈北制藥公司，國藥準字HJ20171104，規(guī)格：氟哌噻噸0.5 mg·片-1、美利曲辛10 mg·片-1）治療，1 片·次-1，2 次·d-1。聯(lián)合組口服莫沙必利+黛力新治療，黛力新治療方法同單一組，同時于餐前30 min 口服莫沙必利（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H19990315，規(guī)格：5 mg·片-1），5 mg·次-1，3次·d-1。兩組連續(xù)治療4 w。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效[7]顯效：臨床體征明顯好轉(zhuǎn)，癥狀積分降低≥80%；有效：臨床體征有所改善，40%≤癥狀積分降低＜80%；無效：不符合顯效、有效標準。其中癥狀積分標準[8]：臨床癥狀包括早飽、腹脹、上腹部燒灼感、上腹部疼痛，按照無、輕度、中度、重度分別記為0、1、2、3 分。總有效率為顯效、有效比例之和。

1.3.2 血糖代謝測定

分別于治療前后采集患者空腹靜脈血6 mL，3500 r·min-1離心10 min 后分離血清，置于-80℃冰箱保存待測。使用LD-560 全自動糖化血紅蛋白分析儀（山東歐萊博醫(yī)療器械有限公司）檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹胰島素（Fasting insulin，F(xiàn)ins），并計算胰島素抵抗指數(shù)（Insulin resistance index，HOMA-IR）[（FPG×Fins）/22.5]。

1.3.3 胃腸動力指標、胃排空率水平

使用CXE-2000 型實時超聲顯像儀（山東歐萊博儀器有限公司）檢測胃竇運動指數(shù)（Motilite index，MI）、收縮幅度（Shrinkage，△A/A）、收縮頻率（Shrinkage frequency，F(xiàn)）。胃排空率檢查：空腹時間＞10 h，檢查前先攝入三明治面包（300 g），然后飲用純牛奶（200 mL），需在5 min 內(nèi)進食完畢，再吞服小鋇條膠囊（20 根），待鋇條進入胃內(nèi)后禁飲食、飲水，6 h 后拍腹平片，統(tǒng)計胃內(nèi)殘留小鋇條數(shù)量，胃排空率=（20-殘留數(shù)量）/20×100%）。

1.3.4 胃腸激素水平

采用放射免疫分析法檢測血清胃動素（Motilin，MTL）、胃泌素（Gastrin，GAS）、生長抑素（Somatostatin，SS）水平，武漢博士德生物工程有限公司提供檢測試劑盒。

1.3.5 血清腸神經(jīng)遞質(zhì)水平

分別于治療前后采集患者空腹靜脈血6 mL，3500 r·min-1離心10 min 后分離血清，采用放射免疫法檢測一氧化氮（Nitric oxide，NO）、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）水平，上海滬崢生物科技有限公司提供檢測試劑盒；用硝酸還原酶法檢測P 物質(zhì)（Substance P，SP）水平，上海信裕生物科技有限公司提供檢測試劑盒。

1.3.6 不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率統(tǒng)計

以門診復(fù)查、電話詢問等方式隨訪6 m，統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括口干、疲倦、頭暈。復(fù)發(fā)定義為出現(xiàn)FD 癥狀時間≥1 m，或胃排空時間延長≥0.5 h。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS24.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料用例或率（ n（%））表示，進行χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，進行t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

單一組顯效30 例、有效17 例、無效18 例，總有效率72.31%（47/65）；聯(lián)合組顯效41 例、有效20 例、無效4 例，總有效率93.85%（61/65）。聯(lián)合組總有效率明顯高于單一組（χ2=10.724，P=0.001）。

2.2 血糖代謝比較

治療前兩組患者血糖代謝比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后FPG、Fins、HOMA-IR 明顯低于治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組FPG 水平低于單一組（P＜0.05），而Fins、HOMA-IR 組間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 血糖代謝比較（，n=65）

表1 血糖代謝比較（，n=65）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與單一組相比，#P＜0.05。

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2.3 胃腸動力、胃排空率比較

治療前兩組胃腸動力、胃排空率比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后兩組MI、△A/A、F、胃排空率高于治療前，且聯(lián)合組高于單一組（P＜0.05），見表2。

表2 胃腸動力、胃排空率比較（，n=65）

表2 胃腸動力、胃排空率比較（，n=65）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與單一組相比，#P＜0.05。

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2.4 胃腸激素比較

治療前兩組胃腸激素指標比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后兩組MTL、GAS 水平低于治療前，SS 水平高于治療前，且聯(lián)合組改善幅度大于單一組（P＜0.05），見表3。

表3 胃腸激素比較（，n=65）

表3 胃腸激素比較（，n=65）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與單一組相比，#P＜0.05。

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2.5 血清腸神經(jīng)遞質(zhì)水平

治療前兩組血清腸神經(jīng)遞質(zhì)水平比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后聯(lián)合組血清NO、VIP 水平低于單一組，血清SP 水平高于單一組（P＜0.05），見表4。

表4 血清腸神經(jīng)遞質(zhì)水平（，n=65）

表4 血清腸神經(jīng)遞質(zhì)水平（，n=65）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與單一組相比，#P＜0.05。

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2.6 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率

隨訪6 m 后，單一組失訪3 例，聯(lián)合組失訪4 例。單一組口干2 例、疲倦1 例、頭暈1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.45%（4/62）；聯(lián)合組口干1 例、頭暈2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率4.92%（3/61）。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率與單一組比較無明顯差異（χ2=0.135，P=0.714）。聯(lián)合組復(fù)發(fā)率6.56%（4/61）低于單一組19.35%（12/62）（χ2=4.450，P=0.035）。

3 討論

老年糖尿病合并FD 的發(fā)病機制與內(nèi)臟自主神經(jīng)病變、胃腸道激素分泌異常、消化功能減退、心理因素異常有關(guān)；體內(nèi)長期高血糖可抑制胃竇部移形性復(fù)合運動，引起迷走神經(jīng)脫髓鞘，促使神經(jīng)細胞變性，影響胃腸神經(jīng)電節(jié)律活動[9]。該病患者存在復(fù)雜心理情緒，普通對癥治療效果不佳，需注重心理因素，多途徑綜合治療以提高臨床療效。

黛力新可促進多巴胺遞質(zhì)釋放，抑制突出前膜對5-HT、去甲腎上腺素再攝取，提高突出間隙多巴胺水平，發(fā)揮抗焦慮、抗抑郁作用[10]。莫沙必利可加快胃排空，提高乙酰膽堿水平，刺激胃腸道膽堿能中間神經(jīng)元興奮性，促進胃腸運動恢復(fù)正常[11]。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合組總有效率高于單一組，表明聯(lián)合治療可提高臨床療效。分析原因可能為兩種藥物聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同作用，進一步提高治療效果，其中黛力新可調(diào)節(jié)多巴胺水平，改善患者不良情緒；莫沙必利可作用于胃腸道，增強其自發(fā)性活動，促進胃腸道協(xié)調(diào)活動。本研究發(fā)現(xiàn)治療后聯(lián)合組FPG 水平低于單一組，表明聯(lián)合治療可改善糖代謝。莫沙必利可提高葡萄糖利用率，誘導(dǎo)骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4 表達，降低血糖水平，促進胃腸功能恢復(fù)[12]。黛力新可能緩解患者焦慮、抑郁狀態(tài)，有助于控制血糖。

胃排空延遲可影響胃腸激素分泌、胃腸動力，致使腸腔化學(xué)環(huán)境改變，引起消化不良癥狀，MI、△A/A、F 可反映胃部電節(jié)律是否異常；MTL、GAS水平升高可加快小腸傳遞時間，刺激壁細胞分泌鹽酸，延緩胃排空；SS 水平升高可抑制消化道激素分泌[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組MI、△A/A、F、胃排空率高于單一組，MTL、GAS 水平低于單一組，SS 水平高于單一組，表明聯(lián)合治療可改善胃腸運動，糾正胃腸激素水平。其原因可能在于黛力新可改善患者心理狀態(tài)，有利于降低體內(nèi)血糖水平；莫沙必利可增加乙酰膽堿釋放量，增強結(jié)腸運動，縮短轉(zhuǎn)運時間，促進其對食物消化、吸收。消化系統(tǒng)受中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，但又獨立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可分泌神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)胃腸道運動，NO、VIP 可抑制腸道平滑肌運動、胃腸道蠕動，SP 可增強腸蠕動[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組血清NO、VIP 水平低于單一組，血清SP 水平高于單一組，而治療前后單一組血清腸神經(jīng)遞質(zhì)水平比較無明顯差異，表明聯(lián)合治療可調(diào)節(jié)腸神經(jīng)遞質(zhì)水平，促進腸道功能恢復(fù)。可能是因為莫沙必利可調(diào)節(jié)胃腸平滑肌神經(jīng)受體，糾正胃腸道異常運動，改善胃腸運動障礙。同時本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率與單一組比較無明顯差異，而復(fù)發(fā)率低于單一組，表明聯(lián)合治療可減少疾病復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，莫沙必利聯(lián)合黛力新治療老年糖尿病合并FD 患者的療效顯著，可控制血糖水平，改善胃腸動力、胃腸激素水平，調(diào)節(jié)腸神經(jīng)遞質(zhì)水平，降低復(fù)發(fā)率，且具有一定安全性。