自閉癥患者記憶損傷的研究進展

錢寧 江濱瀚

（1. 成都市武侯區(qū)望江路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，四川 成都 610044；2. 威遠縣鎮(zhèn)西鎮(zhèn)衛(wèi)生院，四川 內(nèi)江 642453）

自閉癥譜系障礙（Autism spectrum disorder，ASD，簡稱“自閉癥”）是廣泛性發(fā)育障礙的一種代表性疾病[1]，具體表現(xiàn)為溝通障礙、社交障礙、狹隘的興趣和刻板的重復(fù)行為[2]。在過去二十年中，ASD 的患病率呈現(xiàn)上升趨勢，目前ASD 的全球患病率為1%～2%，其中男性多于女性[3-5]。近年來，許多研究表明，ASD 患者也表現(xiàn)出多方面的記憶損傷，這也會影響ASD 核心癥狀[6-10]。因此，研究自閉癥患者記憶損傷的影響因素和治療方法具有重要意義，有望通過改善ASD 患者記憶能力進而減輕ASD 患者的核心癥狀，提升患者及其家屬的生活質(zhì)量。本文則綜述了ASD 患者記憶損傷的神經(jīng)心理學(xué)因素及其相關(guān)的治療方法。

1 自閉癥患者記憶損傷的種類

1.1 前瞻記憶（Prospective memory）

前瞻記憶是指在未來的適當時間或適當情況下記住執(zhí)行預(yù)定動作的能力[11]。前瞻記憶可分為兩種類型：基于時間的前瞻記憶和基于事件的前瞻記憶。一項針對ASD 患者的相關(guān)研究結(jié)果表明[12]：正常對照組和ASD 患者基于事件的前瞻性記憶表現(xiàn)并無明顯差異；而ASD 患者與正常對照組相比，其基于時間的前瞻性記憶力表現(xiàn)顯著下降。這表明自閉癥患者基于時間的前瞻性記憶受損，而對于基于事件的前瞻性記憶可能未發(fā)生改變；但是，基于事件的前瞻性記憶未發(fā)生明顯改變可能是由于ASD 患者在實驗室表現(xiàn)與日常表現(xiàn)不同，進而出現(xiàn)了一定的偏差。2017 年發(fā)表的一項薈萃分析表明，ASD 中基于時間的前瞻記憶顯著受損，但基于事件的前瞻記憶僅輕微受損[13]。因此，關(guān)于ASD 患者基于事件的前瞻記憶是否發(fā)生改變?nèi)孕韪嗔己迷O(shè)計的研究。

1.2 工作記憶（Working memory）

工作記憶是一種對信息進行暫時加工和貯存的容量有限的記憶系統(tǒng)，是認知心理學(xué)提出的有關(guān)人腦中存貯的信息的活動方式[14]。發(fā)達國家已經(jīng)有大量的研究記錄了高功能ASD 患者的工作記憶障礙，其中，有研究探究高功能ASD 患者的工作記憶表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)在工作記憶評價中，即使消除了言語反應(yīng)的影響，高功能ASD 患者工作記憶也會受到損害；而且任務(wù)的復(fù)雜性和認知負荷也可能影響高功能ASD 患者工作記憶的表現(xiàn)[15]。此外，關(guān)于普通ASD 患者工作記憶障礙的研究發(fā)現(xiàn)，更多的ASD 兒童的空間工作記憶受損，但他們的言語工作記憶似乎僅受到輕微影響[16,17]。

1.3 即時和延遲記憶（Immediate and delayed memory）

Minshew 等人的一項研究發(fā)現(xiàn)，ASD 患者對面部和家庭場景以及空間工作記憶的即時和延遲記憶受損；此外，當ASD 患者被問及過去不同時期發(fā)生的家庭事件，包括時間、地點以及對他人信仰、意圖和動機的推斷時，他們在延遲記憶方面的表現(xiàn)比正常對照組差很多[18]。Plaisted 等人表明，ASD 患者難以識別他們見過的人臉，因為人臉識別是一種復(fù)雜的空間配置刺激，但ASD 患者缺乏處理此類復(fù)雜刺激的能力；類似地，回憶過去發(fā)生的事情是一種復(fù)雜的刺激，但ASD 患者對復(fù)雜事件的信息編碼較少，因此表現(xiàn)出明顯的記憶受損[19-21]。

2 自閉癥患者記憶損傷的神經(jīng)心理學(xué)因素

關(guān)于自閉癥患者記憶喪失的神經(jīng)心理因素有很多研究，但其發(fā)病機制尚不清楚。目前，一些理論被廣泛接受，如早期發(fā)育過程中大腦體積增大、免疫系統(tǒng)異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)和興奮/抑制信號失衡。這些異常主要與基礎(chǔ)分子缺陷、大腦結(jié)構(gòu)缺陷和大腦皮層區(qū)域之間的連接網(wǎng)絡(luò)缺陷有關(guān)。同時，早期環(huán)境暴露的影響也不容忽視。

2.1 基因缺陷

自閉癥患者的記憶下降可能與基因的表達有關(guān)。Esther 等人在2014 年進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，記憶喪失與異常染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑相關(guān)[22]。隨后，Vogel-Ciernia 等人證實了這種異常與神經(jīng)元Brg1/hBrm 相關(guān)因子（Neuron-specific Brg1/hBrm Associated Factor，nBAF）有關(guān)，并認為nBAF 在正常人的大腦發(fā)育中起著關(guān)鍵作用，但亞單位突變發(fā)生在ASD 患者中，突變甚至位于p-BAF、esBAF、npBAF 和nBAF[23]。因此，遺傳突變引起的神經(jīng)元染色質(zhì)異常重塑應(yīng)被認為是ASD 記憶損傷的重要部分。

2.2 蛋白質(zhì)缺陷

基于蛋白質(zhì)的變化包括脆性x 智力低下蛋白（Fragile X mental retardation protein，F(xiàn)MRP）蛋白缺失和相關(guān)RNA 翻譯調(diào)控缺失[24,25]、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白亞型3（Glucose transporter 3，GLUT3）缺陷[26]、神經(jīng)連接蛋白-1（Neuroligin-1，NL-1）缺陷和鈉氫交換6（Sodium-hydrogen exchanger 6，NHE6）蛋白缺陷[27,28]，所有這些都會影響突觸信號的傳遞，最終導(dǎo)致自閉癥患者的記憶下降。

2.3 結(jié)構(gòu)異常

自閉癥患者的記憶下降也可能與神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。一些研究表明，組蛋白h2a.z 的缺失可導(dǎo)致神經(jīng)前體細胞增殖增加，但神經(jīng)元分化降低，一旦出現(xiàn)這種病理發(fā)育，大腦回路的形成則可能會發(fā)生改變，最終導(dǎo)致ASD 和精神分裂癥等神經(jīng)發(fā)育障礙[29]。同樣，小腦浦肯野細胞的選擇性丟失和小腦萎縮與ASD 的記憶受損相關(guān)[30]。同時，一項研究發(fā)現(xiàn)，S940 和T906/T1007 位點的KCC2磷酸化障礙通過影響細胞內(nèi)氯化物濃度導(dǎo)致γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的長期去極化，最終導(dǎo)致個體的神經(jīng)發(fā)育障礙并影響記憶功能[31]。

2.4 環(huán)境因素

ASD 動物模型實驗表明，早期暴露于poly(I:C)的大鼠存在記憶障礙，這可能是因為poly(I:C)介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和額葉皮層和海馬中記憶相關(guān)基因的表達改變[32]。此外，如果大鼠在早期暴露于丙戊酸（Valproic acid，VPA），與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的經(jīng)典Wnt/b-catenin 通路被上調(diào)，使記憶損傷更為可能[31,33]。臨床研究則發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前接觸VPA 的兒童更可能患有ASD 和記憶障礙[34]，妊娠期或嬰兒期早期的病毒感染被認為是ASD 患者記憶喪失的重要因素[35]。甚至有研究報告稱，空氣中的有害物質(zhì)，如PM2.5 和涉及NO 和NO2 的交通相關(guān)空氣污染，對兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生負面影響，增加ASD 記憶障礙的風(fēng)險[36,37]。

3 自閉癥患者記憶損傷的治療

目前，ASD 患者記憶受損的治療策略主要包括社會干預(yù)、臨床治療和其他替代治療。然而，具體的治療方法還沒有標準化，通常會根據(jù)個人癥狀進行個性化治療。

3.1 社會治療

3.1.1 行為干預(yù)

盡管目前針對ASD 患者的行為干預(yù)方法很多，甚至已經(jīng)成為ASD 的主要治療方法，但主要針對ASD 記憶損傷的行為干預(yù)方式很少，其中最重要的是戲劇干預(yù)。近年來，SENSE 模型（Stress，Exercise，Nutrition，Sleep，Experience）已被用于通過戲劇游戲、角色扮演練習(xí)、即興表演和角色發(fā)展方式來改善即時記憶和延遲記憶[38]，使ASD患者能夠加強與社會中其他成員的互動以及與他人的模擬練習(xí)，這有助于ASD 患者了解他們在現(xiàn)實世界中的角色。重要的是戲劇干預(yù)的最終目的不是技能教學(xué)，而是讓自閉癥患者更加主動和積極[39]。結(jié)果表明，戲劇干預(yù)確實有助于提高ASD青少年的社會認知和行為技能[38]。一些ASD 青少年在干預(yù)后再次尋求這種治療的意愿和回憶以前參與者的能力得到了提高，這表明他們處理復(fù)雜刺激（如面部識別）的能力得到提高。同時，在一個戲劇性的ASD 干預(yù)項目中，參與者學(xué)習(xí)了各種行為和行為技能，這些技能顯著提高了他們的社交、溝通、認知和互動能力[40]。

3.1.2 環(huán)境富集

環(huán)境富集是一種在實驗室模擬刺激性生活方式的環(huán)境，指的是包括添加各種紋理、大小和形狀的無生命物體在內(nèi)的居住條件[41]。一項通過環(huán)境富集對小鼠進行生物行為干預(yù)的試驗發(fā)現(xiàn)，環(huán)境富集能有效改善ASD 小鼠模型的代謝和行為健康[42]；有研究直接指出豐富環(huán)境可以提高ASD小鼠的學(xué)習(xí)[43]和記憶能力[44]。但是研究表明環(huán)境富集對于ASD 的治療也不是絕對有效，在可預(yù)測的環(huán)境中飼養(yǎng)可防止暴露于孤獨癥危險因素的動物出現(xiàn)過度情緒化的特征；同時證明，即使環(huán)境富集的情況下，不可預(yù)測的環(huán)境也是可以導(dǎo)致負面結(jié)果的[45]。多年來，通過環(huán)境富集增加對人類神經(jīng)系統(tǒng)狀況的各種動物模型的感覺刺激，已經(jīng)被證明可減少ASD 癥狀的表現(xiàn)，環(huán)境富集作為ASD 患者記憶下降治療的臨床試驗已經(jīng)開始推廣[46]。

3.2 臨床治療

3.2.1 藥物治療

現(xiàn)階段臨床上沒有徹底治療ASD 的藥物，通常使用抗精神藥、抗抑郁藥等改善自閉癥的相關(guān)癥狀，從而輔助ASD 患者康復(fù)。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已經(jīng)批準且已經(jīng)用于ASD 兒童治療的有利培酮和阿立哌唑，這兩種非典型抗精神藥物主要針對ASD激惹癥狀，但是在模型實驗中發(fā)現(xiàn)利培酮和阿立哌唑可能通過提高前額葉皮質(zhì)和海馬樹突棘密度來改善VPA 誘導(dǎo)的ASD 小鼠的記憶障礙[47]，同時在臨床對照實驗中這兩種藥物也被證實可以局部改善ASD 患者的記憶功能[48]。此外，F(xiàn)DA 在2018 年授予突破性療法的新藥balovaptan 有望改善ASD 的核心癥狀[49]，或許同時能改變對ASD記憶下降狀況，但是由于沒有足夠的有效性數(shù)據(jù)來支持繼續(xù)三期臨床試驗，balovaptan 的三期臨床試驗終止。截至目前，尚無針對性藥物用于自閉癥核心癥狀以及改善記憶力。

除FDA 已經(jīng)批準的自閉癥藥物外，目前臨床試驗中的主要用于ASD 治療的藥物還有mGluR調(diào)節(jié)劑、GABA 受體激動劑、mTOR 抑制劑和催產(chǎn)素，此四類藥物單獨使用均可以通過增強自閉癥患者腦內(nèi)GABA能神經(jīng)傳遞來糾正其腦內(nèi)興奮性/抑制性失衡，從而改善其記憶障礙[50]。臨床聯(lián)合用藥也可改善記憶功能，例如茄呢醇與標準藥物阿立哌唑、西酞普蘭、多奈哌齊、美金胺聯(lián)合使用則可改善認知缺陷、生化改變，降低炎癥介質(zhì)水平和氧化應(yīng)激，顯示出神經(jīng)保護潛能。

同時，在誘導(dǎo)自閉癥小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)還有許多未來有望用于臨床研究的自閉癥潛在藥物：二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid，DHA）[51]、芬戈莫德以及賽萊克等可以增加了海馬 p-CaMKII 蛋白和p-CREB 蛋白，改變BDNF-AKTBcl-2 信號通路，以及抑制caspase-3 的活動，還可以減少細胞凋亡、間接防止神經(jīng)元細胞丟失，從而改善記憶障礙；姜黃素和白藜蘆醇等則可以通過抑制氧化亞硝化應(yīng)激、線粒體功能障礙、TNF-a 和MMP-9 在PPA 誘導(dǎo)的ASD 大鼠中的表達，恢復(fù)了ASD 表型的核心和相關(guān)癥狀[52,53]；舒林達克等則可以通過提高糖原合酶激酶3b 的表達并降低b-連環(huán)蛋白的表達，從而下調(diào)了經(jīng)典的Wnt/b-連環(huán)蛋白信號通路來改善記憶能力；維生素D 和維生素B 等可以增加抗炎能力、減少線粒體損傷等來改善記憶能力[33]。

3.2.2 細胞刺激治療

目前用于ASD 患者細胞水平的治療主要包括經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激。研究認為經(jīng)顱磁刺激可以通過恢復(fù)興奮性/抑制性失衡來調(diào)節(jié)突觸可塑性和伽馬振蕩來改善ASD 患者記憶能力[50]，同時已有證據(jù)支持其臨床可行性，但是具體結(jié)果仍需等待臨床試驗的完成[54]；同樣的，有研究指出經(jīng)顱直流電刺激有望誘導(dǎo)ASD 相關(guān)神經(jīng)元活動的改變和管理[50]，進而改善其癥狀，然而還需審批以及進一步臨床試驗。

3.3 其他治療

3.3.1 傳統(tǒng)草藥治療

采用傳統(tǒng)中醫(yī)理論對ASD 患者進行中醫(yī)學(xué)中獨有的“辨證論治”，通過分析不同ASD 患者的癥狀、深入致病的本質(zhì)，針對性的進行中草藥輔助治療。目前常用的中草藥有茯苓、人參、菖蒲、五味子、甘草等，方劑有引火湯等[55]，可用于精神神經(jīng)癥精神分裂、失眠以及記憶減退等癥狀，且研究發(fā)現(xiàn)采用中草藥治療的ASD 患者最終量表評分如自閉癥診斷訪談-修訂版和自閉癥診斷觀察表等均有明顯提高，記憶障礙也得以緩解。同時，一項日本的研究發(fā)現(xiàn)日本傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中由七中干草藥“橫關(guān)山”（Yokukansan）在臨床上可通過作用于谷氨酸能和5 -羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)改善ASD 相關(guān)癥狀[56]；一項韓國研究報道指出紅參（韓國傳統(tǒng)草藥）能夠改善VPA 誘導(dǎo)的ASD 小鼠的記憶障礙[57]。

3.3.2 傳統(tǒng)針灸治療

現(xiàn)階段針灸治療也逐漸成為改善ASD 癥狀的常用方法。通過ASD 小鼠模型試驗，結(jié)果表明針刺干預(yù)長強穴可能通過上調(diào)cx43、cx32、cx36在額葉皮層表達水平、調(diào)節(jié)PSD-95 蛋白表達等來提高自閉癥大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，采用電針刺激長強穴則可以影響海馬CA1 蛋白表達來改善ASD 小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[58]。同時，有其他研究指出針刺后海、百會等穴位也可以達到類似改善ASD 記憶下降的效果[59]。

3.3.3 傳統(tǒng)其他治療

一項關(guān)于自閉癥患者功能改善的對照研究指出，德健身心干預(yù)，一種中國傳統(tǒng)的少林寺治療方法，包括禪修、身心鍛煉、飲食監(jiān)控和開口四個相互關(guān)聯(lián)的組成部分，可以調(diào)暢患者體內(nèi)“氣”的運行，進而改善大腦記憶功能。

4 展望

記憶損傷可以直接影響ASD 患者學(xué)習(xí)、認知以及交流能力等，但是現(xiàn)階段對于ASD 患者記憶下降的原因尚不明確，也無針對性治愈的治療方法而僅有改善癥狀的方法。就原因而言，現(xiàn)有研究各異，涉及基因、蛋白質(zhì)以及大腦結(jié)構(gòu)改變等，表明一旦某環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可導(dǎo)致ASD 患者記憶下降，因此可為改善ASD 患者記憶下降這一癥狀提供臨床藥物治療新靶點，有利于精準治療在自閉癥治療中的應(yīng)用。就治療而言，目前已批準的能用于ASD 患者記憶改善治療的藥物僅為少數(shù)且缺乏針對性。因此，，聯(lián)合上述機制的靶向藥物研發(fā)以及對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用，可能成為改善自閉癥患者記憶力的研究新方向。同時，治療不能忽略社會性干預(yù)，尤其是家庭和學(xué)校的幫助，但是在ASD 患者記憶下降的治療研究中少有提及社會性幫助。

總體而言，盡管關(guān)于ASD 記憶下降的機制不明，但是現(xiàn)階段的機制研究可以為ASD 癥狀改善的精準治療提供新靶點，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的有效藥物以及治療方式也可考慮，社會性干預(yù)不容忽視。