黑質(zhì)高回聲與帕金森病嚴重程度相關(guān)性的分析

成 瑤，王 嵐 ，沈 偉，肖 瑤

（1.江漢大學(xué)，湖北 武漢 430000 ；2.武漢市第四醫(yī)院，湖北 武漢 430000）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見于中老年群體的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要病理改變是黑質(zhì)（substantia nigra，SN）致密部多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。此病病程長，預(yù)后差，診斷主要依靠臨床癥狀，治療方式單一，只能以緩解癥狀為主，且中后期易出現(xiàn)運動并發(fā)癥，治療困難；到了后期，患者的生活自理能力會變差，給家庭和社會帶來了沉重的負擔(dān)，需要盡早診斷及干預(yù)。自經(jīng)顱黑質(zhì)超聲（transcranial sonography，TCS）能觀察到PD 患者的黑質(zhì)回聲增強首次被提出后，有大量研究證明TCS 對PD 有較高的輔助診斷及鑒別診斷價值。黑質(zhì)高回聲作為PD 的一種穩(wěn)定的影像學(xué)改變，診斷敏感性及特異性較高，這使得TCS 可作為PD 早期診斷及鑒別診斷的工具（能一定程度上減少漏診及誤診）。但對于PD 患者出現(xiàn)黑質(zhì)高回聲的機制目前仍未能了解清楚，黑質(zhì)高回聲能否作為評估PD 患者病情嚴重程度的指標仍無定論，本研究主要對黑質(zhì)高回聲與PD 嚴重程度的相關(guān)性進行研究分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2022 年1 月至2022 年11 月于武漢市第四醫(yī)院就診的PD 患者98 例，其中21 例因顳窗透聲不良未完成TCS 檢查。納入標準：符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制定的PD 診斷標準。排除標準：（1）繼發(fā)性帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征患者；（2）接受過腦深部電刺激治療；（3）不能配合完成檢查及量表評價的患者；（4）顳窗透聲不良。另選取50 例健康成年人作為對照組，其中11 例因顳窗透聲不良未完成TCS 檢查。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，受試者均知情同意參與研究。

1.2 研究方法

1.2.1 TCS 檢查 采用Philips iU22 超聲診斷儀進行檢查，相控陣探頭（S5-1）1.0 ～1.5 MHz，顯像深度14 ～16 cm，動態(tài)范圍45 ～55 dB。患者取仰臥位，頭偏向一側(cè)，將探頭置于耳旁顳窗處，平行于眼窩線行軸向掃描，調(diào)節(jié)探頭與顳窗的角度，以觀察尋找中腦截面。中腦呈蝴蝶狀，周圍被高回聲的腦池環(huán)繞，中線部位的腦干中縫核和導(dǎo)水管呈高回聲，其余蝶狀部分正常表現(xiàn)為相對均質(zhì)的低回聲。黑質(zhì)回聲強度分為5級：Ⅰ級：回聲強度和腦干相同；Ⅱ級：點狀或細線狀稍高回聲；Ⅲ級：斑片狀高回聲，較中腦周圍腦池回聲低；Ⅳ級：斑片狀高回聲，強度和中腦周圍腦池回聲相同；Ⅴ級：斑片狀高回聲，強度較中腦周圍腦池回聲高。Ⅰ、Ⅱ級為正常，≥Ⅲ級為病理性回聲增強。當(dāng)回聲強度等級≥Ⅲ級時測量黑質(zhì)高回聲面積及中腦截面的面積，計算雙側(cè)黑質(zhì)高回聲總面積與中腦總面積的比值（hyper-substantia nigra/midbrain，S/M）。黑質(zhì)高回聲的面積≥0.2 cm2和（或）S/M ≥7% 時視作黑質(zhì)回聲陽性，否則為陰性。

1.2.2 臨床資料收集 收集研究對象的性別、年齡、發(fā)病年齡、病程等一般情況；采用漢化版帕金森病統(tǒng)一評定量表（MDS-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, MDS-UPDRS）及Hoehn&Yahr（H-Y）分 期、凍結(jié)步態(tài)量表于清晨開期評估患者的運動癥狀；用以下量表評估患者的非運動癥狀：帕金森病非運動癥狀評價量表（Non-Motor Symptoms Scale, NMSS）、自主神 經(jīng) 功 能 量 表（Scales for Outcomes in Parkinson’s disease-Autonomic, SCOPA-AUT）、帕 金 森 病 睡 眠 量表（Parkinson’s disease Sleeping Scale, PDSS）、39 項帕金森病生活質(zhì)量問卷（39 items Parkinson’s disease quality, PDQ-39）、簡易精神智能評定量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD）、快 速 眼 動 睡 眠 期行 為 障 礙 量 表（Rapid-eye-movement Sleep Behavior Disorder Questionnaire Hongkong，RBDQ-HK）、不寧腿綜合征（Restless leg syndromes, RLS）評定量表、帕金森病 疲勞量表（Parkinson′s Fatigue Scale, PFS-16）、嗜睡量表、嗅覺評估量表；運動并發(fā)癥使用以下量表評估：劑末現(xiàn)象問卷、異動癥評估量表。

1.3 統(tǒng)計分析

使用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)± 標準差表示，組間采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布時則用中位數(shù)、四分位數(shù)間距表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)、百分數(shù)等表示，組間采用卡方檢驗。黑質(zhì)高回聲面積及S/M比值與疾病臨床特點的相關(guān)性則采用Spearman 相關(guān)性分析法進行分析。P＜0.05 時差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TCS 檢查統(tǒng)計

PD 組出現(xiàn)黑質(zhì)高回聲的比例、SN 高回聲面積、S/M 比值均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。TCS 診斷PD 的靈敏度為62%，特異度為90%，陽性預(yù)測值為92%，陰性預(yù)測值為54%。

2.2 黑質(zhì)回聲與PD 臨床特征的相關(guān)性

將PD 組分為SN+ 組與SN- 組，分析SN+ 組與SN-組的一般情況、運動癥狀及非運動癥狀嚴重程度、運動并發(fā)癥有無區(qū)別。分析SN+ 組患者的黑質(zhì)高回聲面積及S/M 比值與其一般情況、運動癥狀及非運動癥狀嚴重程度的相關(guān)性。

2.2.1 黑質(zhì)回聲與PD 患者一般情況的關(guān)系

2.2.1.1 SN+組與SN-組一般情況的關(guān)系 兩組患者的性別及是否以震顫為主要起病形式的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.023、0.011），而組間年齡、發(fā)病年齡、病程、起病- 開始服藥的時間及是否早發(fā)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具體見表1。

表1 SN+組與SN- 組的一般情況

2.2.1.2 黑質(zhì)高回聲面積與PD 患者一般情況的相關(guān)性PD 患者的病程與黑質(zhì)高回聲面積呈正相關(guān)（r=0.349，P=0.015），而性別、年齡、發(fā)病年齡、起病- 開始服藥的時間、是否早發(fā)、是否以震顫為主要起病形式與黑質(zhì)高回聲面積無相關(guān)性（P＞0.05）。

2.2.1.3 S/M 與PD 患者一般情況的相關(guān)性 PD 患者的病程與S/M 比值呈正相關(guān)（r=0.325，P=0.024），而性別、年齡、發(fā)病年齡、起病- 開始服藥的時間、是否早發(fā)及是否以震顫為主要起病形式與S/M 比值無相關(guān)性（P＞0.05）。

2.2.2 黑質(zhì)回聲與帕金森病運動癥狀的關(guān)系

2.2.2.1 SN+ 組與SN- 組帕金森病運動癥狀嚴重程度 的 關(guān) 系 SN+ 組 與SN- 組 間MDS-UPDRS Ⅲ評分、H-Y 分期、是否出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。SN+ 組的震顫評分顯著高于SN-組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組間姿勢不穩(wěn)/ 步態(tài)障礙評分、肌強直評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具體見表2。

表2 SN+組與SN- 組的帕金森病運動癥狀嚴重程度

2.2.2.2 黑質(zhì)高回聲面積與帕金森病運動癥狀的相關(guān)性 PD 患者的UPDRS Ⅲ評分、H-Y 分期、凍結(jié)步態(tài)、震顫評分、姿勢不穩(wěn)/ 步態(tài)障礙評分、肌強直評分與黑質(zhì)高回聲面積無相關(guān)性（P＞0.05）。

2.2.2.3 S/M 與帕金森病運動癥狀的相關(guān)性 PD 患者的UPDRS Ⅲ評分、H-Y 分期、凍結(jié)步態(tài)、震顫評分、姿勢不穩(wěn)/ 步態(tài)障礙評分、肌強直評分與S/M 比值無相關(guān)性（P＞0.05）。

2.2.3 黑質(zhì)回聲與帕金森病非運動癥狀的關(guān)系

2.2.3.1 SN+ 組與SN- 組非運動癥狀嚴重程度的關(guān)系 兩組患者SCOPA-AUT 評分、PFS-16 評分的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.038、0.021）。具體見表3。兩組間NMSS 評分、PDSS 評分、PDQ-39 評分、MMSE 評分、HAMD 評分、嗜睡評分、嗅覺減退評分、RBDQ-HK 評分、RLS 評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 SN+組與SN- 組的非運動癥狀

2.2.3.2 黑質(zhì)高回聲面積與帕金森病非運動癥狀的相關(guān)性 PD 患者的PFS-16 評分與黑質(zhì)高回聲面積 呈 正 相 關(guān)（r=0.288，P＜0.047），而NMSS 評分、SCOPA-AUT 評分、PDSS 評分、PDQ-39 評分、MMSE 評分、HAMD 評分、嗜睡評分、嗅覺減退評分、RBDQ-HK 評分、RLS 評分與黑質(zhì)高回聲面積無相關(guān)性（P＞0.05）。

2.2.3.3 S/M 比值與帕金森病非運動癥狀的相關(guān)性 PD患者的HAMD 評分與S/M 比值呈正相關(guān)（r=0.296，P=0.041），而NMSS 評分、SCOPA 評分、PDSS 評分、PDQ-39 評分、MMSE 評分、PFS-16 評分、嗜睡評分、嗅覺減退評分、RBDQ-HK 評分、RLS 評分與S/M 比值無相關(guān)性（P＞0.05）。

2.2.4 黑質(zhì)回聲與帕金森病運動并發(fā)癥的關(guān)系

SN+ 組與SN- 組間劑末現(xiàn)象評分與異動癥評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

PD 的主要臨床表現(xiàn)包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢平衡異常等運動癥狀及嗅覺減退、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、抑郁等非運動癥狀。有大量研究證明TCS 對PD 有較高的輔助診斷及鑒別診斷價值，本研究中TCS 診斷PD 的靈敏度為62%、特異度為92%，靈敏度低于以往的文獻報道，其原因可能是PD 的臨床診斷存在主觀性偏倚。在對SN+ 組與SN- 組一般情況的研究中發(fā)現(xiàn)，男性PD 患者出現(xiàn)黑質(zhì)回聲增強的可能性更高。zhou 等[1]及曹辰杰等[2]均認為TCS 掃描陽性PD 患者中男性多于女性，這與本研究的結(jié)果一致。其原因可能是：首先，女性出現(xiàn)顳窗關(guān)閉的概率明顯高于男性，導(dǎo)致入組的患者中男性多于女性；其次，可能因為產(chǎn)生黑質(zhì)高回聲的病理機制在男性與女性之間存在不同。SN+ 組與SN- 組的病程無顯著差異，但在SN+ 組中，病程與黑質(zhì)高回聲面積和S/M 比值具有正相關(guān)性。有長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，隨著病程的發(fā)展，PD 患者的UPDRS Ⅲ評分與H-Y 分期都會明顯升高，但黑質(zhì)高回聲的面積并無明顯改變。本研究發(fā)現(xiàn)SN+ 組與SN- 組的UPDRS Ⅲ評分與H-Y 分期并無明顯差異，且黑質(zhì)高回聲的面積和S/M 的比值與UPDRS Ⅲ評分和H-Y 分期無明顯相關(guān)性，因此認為黑質(zhì)高回聲并不能評估PD 患者運動癥狀的嚴重程度。本研究認為震顫為主要起病形式患者出現(xiàn)黑質(zhì)高回聲的可能性更高，雖然SN+ 組與SN- 組的MDS-UPDRS Ⅲ 評分無顯著差異，但對震顫、姿勢不穩(wěn)/ 步態(tài)障礙、肌強直進行分類評分后，發(fā)現(xiàn)SN+組的震顫評分顯著高于SN-組。曹辰杰等[2]同樣發(fā)現(xiàn)PD 伴SN 高回聲患者多以震顫為主要起病形式。有研究表明姿勢不穩(wěn)/ 步態(tài)障礙型患者較震顫為主要起病形式患者的疾病進展更快，且姿勢不穩(wěn)/步態(tài)障礙型患者非運動癥狀的發(fā)生率較高，生活質(zhì)量較差。這與相關(guān)研究[3]的結(jié)論不符。一項縱向研究中共納入59 例特發(fā)性震顫（Essential tremor，ET）患者，在3 年隨訪期間，有11 例患者出現(xiàn)新發(fā)帕金森特征但不符合PD 的診斷標準（ET+），有9 例新發(fā)帕金森特征的患者其臨床特征符合疑似PD 的診斷標準（ET-PD），其余患者未出現(xiàn)帕金森特征（ET-），患者的黑質(zhì)高回聲面積分別為：PD （19.02±14.27）mm2，ET- （9.15±11.26）mm2，ET+ （20.05±13.78）mm2，ET-PD （20.13±13.51）mm2。提示黑質(zhì)高回聲的形成可能與震顫產(chǎn)生的病理機制具有一定關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)PFS-16 評分越低出現(xiàn)黑質(zhì)高回聲的可能性越高，但在SN+ 組的PD 患者中PFS-16 評分與黑質(zhì)高回聲的面積呈正相關(guān)，這可能是因為SN-組中姿勢不穩(wěn)/步態(tài)障礙型患者的占比較高，其行走產(chǎn)生的疲勞感過于嚴重。本研究中發(fā)現(xiàn)S/M 的比值與HAMD 的評分呈正相關(guān)、PFS-16 評分受抑郁情緒影響可能是SN+組患者PFS-16 評分與黑質(zhì)高回聲的面積呈正相關(guān)的原因。本研究發(fā)現(xiàn)SN+組患者的SCOPA 評分與FSS 評分較低，可能是由于SN+組中以震顫為主要起病形式的患者更多，其非運動癥狀發(fā)生率較姿勢不穩(wěn)/步態(tài)障礙型患者低，但這需要通過更大的數(shù)據(jù)量以及長期隨訪來驗證。

綜上，TCS 作為一種操作方便、經(jīng)濟、無創(chuàng)的影像學(xué)檢查，可為PD 的診斷及鑒別診斷提供一定的幫助，但其也有一定的局限性（需具備顳窗條件）。男性、以震顫起病、SCOPA-AUT 評分低、PFS-16 評分低的PD 患者出現(xiàn)SN+ 的可能性更高。病程與黑質(zhì)高回聲形成無直接關(guān)系，但在SN+的PD 患者中，病程越長，黑質(zhì)高回聲的面積與S/M 比值可能就越大。TCS 并不能評估患者運動癥狀及運動并發(fā)癥的嚴重程度，但黑質(zhì)高回聲的形成可能與震顫產(chǎn)生的病理生理機制具有一定關(guān)系，S/M 比值更大的PD 患者其抑郁程度更高。