基于腎虛-痰瘀互結(jié)-毒損腦絡病機探討腦小血管病

田雨沐,潘菊華

腦小血管病是老年人群常見的一種涉及腦病學、神經(jīng)病學的疾病。臨床治療發(fā)現(xiàn)腦小血管病起病隱匿,初始癥狀與病理改變較輕且缺乏特異性,導致病人與醫(yī)生常忽視疾病潛伏期,隨著病程進展,當腦小血管病出現(xiàn)急性起病或慢性機體功能障礙與病理表現(xiàn)時,常已錯過最佳的預防截斷期,導致遠期殘疾、癡呆,甚至死亡的不良結(jié)局,嚴重影響病人的生活質(zhì)量。

流行病學資料顯示,50歲年齡段的人群腦白質(zhì)高信號罹患率為5%,60歲年齡段的皮質(zhì)下腦白質(zhì)高信號罹患率高于68%,80歲年齡段的腦白質(zhì)高信號罹患率已超過95%,90歲及以上的老年人群腦白質(zhì)高信號可達100%[1]。腦小血管病發(fā)生率是腦卒中的5～6倍[2],由于起病早期癥狀輕,臨床就診率低,因此預估實際發(fā)病率高于流行病學統(tǒng)計預期。約80%的病人臨床表現(xiàn)呈慢性進展的過程,遠期結(jié)局中血管性認知障礙發(fā)生率70%,血管性癡呆發(fā)生率超過50%[3]。由腦小血管病引起的皮質(zhì)下小梗死與發(fā)生腦實質(zhì)微出血或大出血(微動脈瘤)概率分別為25%及50%以上,而腦梗死與腦出血均是致殘的重要危險因素[4]。

目前西醫(yī)關(guān)于腦小血管病的研究處于探索階段,臨床治療腦小血管病缺乏系統(tǒng)方案與特效藥物[2]。腦小血管病的中醫(yī)病因病機、治法方藥雖然也有待去偽存真,創(chuàng)新發(fā)展,但現(xiàn)階段圍繞腦小血管病的中醫(yī)藥研究與討論已呈現(xiàn)出百家爭鳴的局面。

1 現(xiàn)代生理病理學對腦小血管病的認識與發(fā)展

1.1 腦小血管病的生理病理學認識 生理上,腦小血管是指蛛網(wǎng)膜下腔的軟腦膜血管網(wǎng)及深穿支動脈兩組血管在大腦深部的終末細微分支血管結(jié)構(gòu),供應大腦深部腦白質(zhì)與灰質(zhì)核團的正常血液,維持正常的生理功能[5]。廣義概括為腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈。腦小血管正常形態(tài)結(jié)構(gòu)功能的穩(wěn)定對維持大腦微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)具有重要意義。功能上,腦小血管是腦內(nèi)血液運輸?shù)墓艿?具有調(diào)節(jié)腦血流、保障血腦屏障正常的功能,且腦小血管管壁是細胞間液和可溶性物質(zhì)(如β淀粉樣物質(zhì))回流的重要途徑[6]。

病理上,一般將腦小血管病定義為多因素引起的皮質(zhì)下微小動靜脈病變導致的一系列臨床表現(xiàn)、病理改變、影像學表現(xiàn)的神經(jīng)退行性病理綜合征。病人一般起病隱匿,癥狀較輕,隨著病程的慢性進展,出現(xiàn)病理性神經(jīng)退行性改變(區(qū)別于正常老化過程的生理性退行性變),部分可急性起病,但神經(jīng)系統(tǒng)病變較輕,預后良好。近年來,隨著對腦小血管病的研究增多,相關(guān)理論也迭代更新,2021年腦小血管病診治專家共識補充了新的腦小血管病變范圍,包括血管周圍2～5 mm的腦實質(zhì)和蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的所有血管結(jié)構(gòu)[7]。將影像學表現(xiàn)中的腔隙與血管周圍間隙改變納入了相關(guān)定義中。腦小血管病的宏觀機制涵蓋了由小血管損傷到腦實質(zhì)損傷的發(fā)展、急性發(fā)病或腦組織慢性缺血與低灌注的過程,最終導致腦功能異常。從微觀病理改變出發(fā),目前主流研究方向包括內(nèi)皮功能損害、血管中層平滑肌細胞(SMC)缺失、血腦屏障(BBB)受損、少突膠質(zhì)細胞凋亡及小血管的脂質(zhì)透明樣變、纖維素樣壞死、微動脈瘤、淀粉樣變、玻璃樣變等[8]。雖然微觀病理與宏觀機制各個理論是獨立研究發(fā)展的,但在整個病程發(fā)展中各個因素共同參與,并相互影響,共同影響腦小血管病發(fā)展,造成不良的臨床結(jié)局。腦小血管病形成后反觀各個病理改變,是多種病理改變與損傷并存,并非單一機制或病理一蹴而就。

1.2 腦小血管病病程及臨床特征 腦小血管病的臨床表現(xiàn)有較大的異質(zhì)性,無法明確界定其特異性的表現(xiàn),大體分為3個階段：有先兆癥狀而無明顯影像學病理學表現(xiàn)階段、急性起病階段、慢性進展階段。第一階段是疾病前階段,病人表現(xiàn)為非特異性不適癥狀,提示著腦小血管病的發(fā)生風險,此階段病人出現(xiàn)眩暈、頭痛、乏力、輕度肢體感覺麻木、一過性黑蒙,自覺記憶力減退、注意力不集中。學者又將此階段稱為小卒中或先兆性卒中、預警性卒中[9]。第二階段病人表現(xiàn)為急性發(fā)生的卒中樣起病和腔隙性腦梗死,提示腦小血管驟然發(fā)生的嚴重廣泛缺血,腦小血管調(diào)節(jié)血流血量的功能異常。第三階段腦小血管病慢性進行性發(fā)展與腦實質(zhì)損傷、長期慢性缺血和低灌注有關(guān),有研究證實大腦慢性缺血及低灌注與腦白質(zhì)高信號的形成具有平行相關(guān)性[10]。歸納近10年發(fā)布的腦小血管病專家共識與臨床指南[7,11-15],腦白質(zhì)病變相關(guān)臨床表現(xiàn)包括血管性認知障礙、情感異常(如血管性抑郁、血管性癡呆)、大小便失禁和腔隙綜合征(單一運動偏癱、單一感覺綜合征、感覺運動性綜合征、構(gòu)音障礙與手笨拙綜合征和輕型共濟失調(diào)性偏癱)[16]。

1.3 腦小血管病的診斷標準 目前,腦小血管病的診斷較大程度依賴影像學檢查。臨床延續(xù)著神經(jīng)變性病卓越中心(COEN)與加拿大衛(wèi)生研究院(CIHR)成立的小血管病評估工作國際小組于2013年發(fā)表的小血管病的神經(jīng)影像學診斷統(tǒng)一標準(STRIVE標準),包括以下6種主要的影像學改變：近期新發(fā)現(xiàn)的小皮質(zhì)下梗死(RSSI)及腔隙性梗死、推測起源于血管的腔隙、起源于血管的白質(zhì)高信號、血管周圍間隙(PVS)、腦微出血(CMBs)與腦萎縮[17]。隨著腦小血管病研究的發(fā)展與深入,越來越多的學者提出綜合臨床、影像、病因等多因素進而更新腦小血管病診斷標準,故總結(jié)歸納為以下4條。

第一,合并臨床、影像、病因等多因素綜合診斷,提高診斷特異性、準確性,同時進行鑒別診斷。這是鑒于腦小血管病病人臨床病理、影像學表現(xiàn)的復雜與異質(zhì)性,單一出現(xiàn)的某種影像學改變不能排除其他神經(jīng)系統(tǒng)病變、顱內(nèi)大中血管病變和其他疾病并發(fā)癥。因此,單純基于影像學標準的診斷體系需要進一步完善。

第二,完善關(guān)于腦小血管病病灶位置、大小、數(shù)量和體積的影像學相關(guān)數(shù)據(jù)。這是基于臨床實踐觀察發(fā)現(xiàn)的多種影像學改變合并存在,病人無明顯癥狀或程度較輕,影像學表現(xiàn)與臨床癥狀嚴重程度不一致的現(xiàn)象[18],推測可能與腦內(nèi)小血管病變的位置、大小、數(shù)量和體積有關(guān)。因此建議完善腦小血管病病灶的更多病理數(shù)據(jù)。

第三,原發(fā)性心腦大血管病變表現(xiàn)(如高血壓、腦卒中史、家族遺傳性腦血管病)發(fā)生與控制后,不應忽視腦小血管病的預防及對腦小血管的遠期保護。長期高血壓、腦低灌注、腦卒中史、短暫性腦缺血發(fā)作與腦小血管病發(fā)生呈正相關(guān),屬于腦小血管病的血管危險因素[19]。引發(fā)缺血性腦卒中的病因中腦小血管因素最高占比為50%,最低為25%[20]。對患有原發(fā)性高血壓的425例病人進行3年的隨訪研究顯示,服用降壓藥控制血壓可一定程度降低腦梗死的發(fā)生率[21],血壓控制不穩(wěn)定的病人較血壓維持正常范圍的病人發(fā)生腦梗死風險升高[22]。有研究對372例初發(fā)缺血性腦卒中病人治療后隨訪,發(fā)現(xiàn)發(fā)病后3個月、1年、5年、10年內(nèi)二次腦卒中發(fā)生率及風險逐漸增大,5年內(nèi)復發(fā)風險高達26%[23]。因此大血管病史也應受到重視。

第四,規(guī)范腦小血管正常老化與病理源性神經(jīng)血管疾病的鑒別診斷。年齡證實是腦小血管病的一項重要因素。有研究通過大數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析得到,年齡增加與腦小血管病發(fā)生率升高之間存在相關(guān)性,年齡增長10歲,腦小血管病腔隙、白質(zhì)高信號、腦微出血的風險分別增加35%、126%、51%[24]。雖然年齡是腦小血管病重要的危險因素之一,但正常老化導致的大腦、身體功能減弱與病理性改變不易分辨,進而延誤治療的關(guān)鍵時期,需明確正常老化的生理性改變,深入挖掘腦小血管病理性改變的分子生物機制、臨界標準及特異性病理產(chǎn)物。

2 中醫(yī)對腦小血管病的認識與發(fā)展

2.1 中醫(yī)腦病的啟蒙階段 古人認識疾病主要從寒熱、氣血、陰陽、虛實八綱辨證出發(fā),辨五臟六腑功能異常,將觀察到的疾病分別類屬于肝心脾肺腎五藏及其絡屬的六腑病變。中醫(yī)對腦的記載由來已久,從內(nèi)經(jīng)時有所思考,《靈樞·經(jīng)脈》曰：“人始生,先成精,精成而腦髓生?！泵枋鋈说纳L發(fā)育與腦形成的關(guān)系,但對腦的解剖結(jié)構(gòu)與生理功能的認識不足,古代長遠積累流傳下來的僅是腦為奇恒之腑,元神之府,精明之府,諸陽之會等淺層認知。由于古代中醫(yī)對腦的生理病理認識無理論與實踐支撐,因此未形成專設腦病的辨證論治體系。大腦維持、運轉(zhuǎn)神機的功能,理論上古人已認識到腦為髓之海,腎主骨生髓,承認腦的功能與腎的聯(lián)系;病理上古人將神的功能分屬于五臟,特別是心神的功能,并從心主神明,心為君主之官的角度闡述,《太平圣惠方》記載：“氣血俱虛,精神離散……故令心智不利而健忘也”,將大腦對機體的中樞支配與調(diào)控功能歸屬于心神的作用[25],其腦心理論類似于現(xiàn)代醫(yī)學的心腦血管病中大血管病變。

2.2 中醫(yī)腦病的發(fā)展時期 中醫(yī)對腦小血管的認識在《金匱要略》中記載“絡脈空虛……邪在于絡;肌膚不仁,邪在于經(jīng)……邪入于腑,即不識人?！薄杜R證指南醫(yī)案》記載：“肝血腎液內(nèi)枯,陽擾風旋乘竅”。古人從六經(jīng)、臟腑、八綱辨證等不同角度描述了腦小血管病的癥狀表現(xiàn)。尚未形成病位在腦的觀念。中醫(yī)腦病學科在近現(xiàn)代隨著生理解剖學的傳入,有了極大的認識與發(fā)展。《醫(yī)林改錯》提出“靈機記性不在心在腦”;國醫(yī)大師石學敏首次提出腦主神明、腦藏神,對心與腦功能混淆的古代理論進行反駁,開創(chuàng)性地使用醒腦開竅針刺治療中風病的方法[26],打開了中醫(yī)治療腦病的新思路,推動了近代中醫(yī)腦病的發(fā)展,建立了中醫(yī)腦病的基礎理論體系,中醫(yī)腦病受到廣大學者的關(guān)注。

2.3 當代中醫(yī)關(guān)于腦小血管病病機理論的探討 當代專家學者從不同角度提出了腦小血管病的病機理論。有學者提出腎虛-脾虛,肝腎陰虛-肝陽上亢的腦小血管病病機,并將督脈功能失調(diào)引入腎虛引發(fā)腦病的過程中,強調(diào)生理上督脈與腦的直接連續(xù)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的病理關(guān)聯(lián)性,督脈痹阻、腎腦失聯(lián),導致神機失用,形成腦小血管病的癡呆癥狀;肝腎陰虛-肝陽上亢可解釋腦小血管病卒中樣臨床表現(xiàn)。治以清熱、理氣,化痰瀉實,佐以開竅[27]。有學者認為,腦小血管病病機為腎虛督虛,導致腦髓空虛發(fā)病,傾向于以陽虛概括腦小血管病病機,治療時采用溫腎助陽[28]。以上均是對腦小血管病慢性期癥狀的病機解釋。

少數(shù)注意到腦小血管病急性起病特點的學者集中探討急性起病時的病理因素,不適用指導慢性期的治療。腦小血管病急性起病時的癥狀由肝陽上亢引起,但肝陽上亢單一證型無法涵蓋腦小血管病無癥狀期和慢性期的證候特征[29]。張錦等[30]總結(jié)了王永炎院士治療腦小血管病的臨床經(jīng)驗,概括出“毒損腦絡,從絡論治腦小血管病的治療思路”,王院士擅長使用由安宮牛黃丸化裁而來的清開靈一號方治療中風病,治法總屬清熱解毒、化痰通絡,給中醫(yī)治療腦小血管病以新的啟發(fā)與思路,毒損腦絡的病機理論解釋了腦血管與實質(zhì)損傷。

腦小血管病分為無癥狀期、慢性進展期、急性發(fā)病期3個階段,病機是隨著生物-心理-社會網(wǎng)絡動態(tài)變化的驟然起病或慢性進展的復雜機制,以動態(tài)的、進展的、多維立體的機制描述腦小血管病程發(fā)生發(fā)展的特點,可為進一步不同階段病機特點選方用藥提供思路。

3 腦小血管病形成的腎虛-痰瘀互結(jié)-毒損腦絡病機

根據(jù)腦小血管病病程與結(jié)局的特點,西醫(yī)稱為神經(jīng)退行性病理綜合征,中醫(yī)病理概括為神機失用,病理上中西醫(yī)理論互通互用,有助于明確中西醫(yī)腦小血管病疾病的共同診療范圍。中醫(yī)理論指導下,腦小血管病的先兆期(早期、發(fā)病前階段)無明顯特異性病理表現(xiàn),表現(xiàn)為一般性眩暈、頭痛、肢體一側(cè)偏身麻木等。《素問·痹論》中提到偏身麻木,并描述為“皮膚不營,故為不仁”。急性期為中風與類中風,表現(xiàn)為急性驟然發(fā)作的偏身癱瘓,伴有或不伴有神昏。慢性期為郁證、癡呆,表現(xiàn)為意識、認知、情感障礙。

3.1 腎虛是早期腦小血管病形成的前提與基礎 腎與腦在生理病理上聯(lián)系緊密,腎受五臟六腑之精而藏之,主骨生髓,生髓而通于腦,以濡養(yǎng)腦竅。腦為髓海,為元神之府,腎主藏志,與記憶力與意志活動有關(guān),所以腎與腦關(guān)系密切。腎精充足,腎中精氣蒸騰氣化,機體津液代謝平穩(wěn)有序,腦髓化生有源,則元神得以充養(yǎng),神有所主,耳聰目明,音聲能彰。《素問·五臟生成》記載：“精汁之清者,化而為髓,由脊髓上行入腦,名曰腦髓。”《醫(yī)學衷中參西錄·腦氣筋辨》提出：“腦為髓海,實由腎中真陰真陽之氣醞釀化合而成?！惫茏釉唬骸澳I生腦?！?/p>

若腎精虧虛,則腎中精氣蒸騰氣化失司,氣血津液舒布代謝障礙,腦竅失于濡養(yǎng),則清竅不利,可見眩暈、健忘、頭痛、耳鳴,甚至半身麻木等早期腦小血管病先兆表現(xiàn)?！夺t(yī)學心悟》記載：“腎主智,腎虛則智不足……故喜忘其前言”,《靈樞·海論》反映了腎虛與早期腦小血管病形成的關(guān)系：“髓海不足,則腦轉(zhuǎn)耳鳴,脛酸眩冒,目無所見,懈怠安臥?！绷碛袑W者對347例以眩暈為主訴的病人開展為期1年的研究顯示,眩暈后腦梗死發(fā)生風險約為18%[31]?？梢?腎與腦在疾病的發(fā)生發(fā)展中關(guān)系密切,腦小血管病的形成早期歸咎于腎中精氣的虛與實,并指導臨床早期腦小血管病的治療應從補腎入手的思路。血管性癡呆的中醫(yī)臨床治療中,有學者統(tǒng)計了多種補腎方藥的臨床運用,如六味地黃丸、人參養(yǎng)榮湯、健腦通膠囊、補腎益智顆粒,通過比較得出了聯(lián)合補腎法治療癡呆優(yōu)于單一使用多奈哌齊的治療效果[32]。

3.2 痰、瘀是腦小血管病的主要病理 久病成瘀,怪病皆由痰作祟,痰、瘀是腦小血管病的主要病理因素,是腦小血管病由早期腎虛向腦小血管形成器質(zhì)性損傷過渡的必要因素。早期腎虛未得到糾正與調(diào)理是后期腦小血管病痰瘀等病理因素形成的基礎。

腎中精氣主宰一身蒸騰氣化,促進全身氣血津液代謝,若腎精虧虛,則氣化失司,氣血津液代謝障礙,痰為津停、津凝而成,痰源于津,是津的病理狀態(tài);瘀為血停、血凝而不流形成,瘀源于血,瘀為血的病理狀態(tài)[33]。腎陰虛日久,則陰虛火旺,虛火上炎,煎熬津液,煉液為痰;陰虛血少,血受熱煎熬成塊,使瘀血生,因此腎陰虧虛也會產(chǎn)生痰、瘀等病理產(chǎn)物;若腎陽不足,則陽虛水泛成痰;且腎陽不足脈道失于溫煦,使血行遲緩甚則凝而不流而成瘀,因此腎陽不足亦會產(chǎn)生痰、瘀等病理產(chǎn)物[34]。因此,腦絡病由早期腎虛向中晚期進展的過程中,痰瘀的形成是腎虛進展的結(jié)果。明代醫(yī)家張介賓認為：腎家之痰,屬火不制水,陽不勝陰;或火盛灼津,精不守舍,津液枯涸,金水相殘而成。《時方歌括》記載：“痰之本無不在腎”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·營衛(wèi)生會篇》記載：“老者之氣血衰,其肌肉枯,氣道澀?！惫湃硕嘟嵌日撌隽四I虛與痰、瘀生成的關(guān)系。痰瘀均屬陰邪,屬于有形實邪,痰瘀既成,必定痰瘀互結(jié),阻滯氣機。唐容川《血證論》認為：“血積既久,亦能化為痰水?！闭f明痰與瘀可相互影響、相互轉(zhuǎn)化,痰濁、瘀血同源共生,互為因果。痰、瘀隨著氣機的升降流行全身,腦小血管屬于絡脈,絡脈結(jié)構(gòu)細小其氣血流行緩慢,正氣相對經(jīng)脈不足,易受邪而發(fā)病[35],另一方面腎虛亦導致腦髓不充,腦竅虧虛,虛則受邪,痰瘀互結(jié)阻于腦絡。

腦小血管病早期的眩暈、頭痛等癥狀由腎虛不榮腦竅引起,補腎得法即可痊愈。若腎虛日久,生痰生瘀,則痰瘀互結(jié)壅滯腦絡,因此痰瘀互結(jié)這一病機時期是腦小血管病進展的關(guān)鍵時期,此期邪去則病安,邪進則病情進一步發(fā)展到毒損腦絡的病機階段,導致腦小血管與實質(zhì)破壞,產(chǎn)生急性起病、慢性進展的腦小血管病。

3.3 毒損腦絡 毒損腦絡最終導致腦小血管器質(zhì)性病變,是腦小血管病加重和轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。痰瘀的病理因素形成后,若未及時補腎化濁、祛瘀通絡,使病理產(chǎn)物繼續(xù)滯于腦絡,此時痰瘀交織,易入難出,久則釀毒,毒成則損傷腦絡,腦小血管病形成?！督饏T要略·心典》云：“毒,邪氣蘊結(jié)不解之謂”。吳又可提出五死之一的“毒穢閉竅”,邪之甚者為毒,解釋了痰瘀互結(jié)、蘊久釀毒過程中毒的產(chǎn)生源于痰瘀有形實邪纏綿不解[36],醞釀日久使邪氣更深,正氣更虛而終成毒邪,進而損傷腦絡,是病理因素累積到一定程度,量變產(chǎn)生質(zhì)變,形成毒的新致病特征[37]。痰瘀膠著不分,阻礙氣、血、津、液運行輸布,若此時無化熱化火之象,為濁毒而屬陰邪;若痰瘀久蘊化熱化火,則轉(zhuǎn)化為火毒而屬陽邪,毒的病性發(fā)生了寒熱的轉(zhuǎn)化[38]。

痰瘀蘊熱后化火發(fā)為火熱毒邪,耗血動血,其性屬陽,易傷陰絡,則出現(xiàn)血證,火毒內(nèi)動,邪氣亢進,邪盛正虛,病程短暫快速發(fā)展,即形成急性期中風、類中風的表現(xiàn)。痰瘀腐化濁毒,其性屬陰,重濁黏滯,纏綿不解,病程緩慢,濁毒損傷腦絡,腦主精神活動、感覺運動,主宰生命活動的功能失調(diào)。表現(xiàn)為知動失司,神機失用,即形成慢性期郁證、癡呆。

痰瘀釀毒,毒成則損傷腦絡,毒的陰陽、寒熱屬性因體質(zhì)或其他原因分為陽毒與陰毒形成腦小血管病中的各種具體病證,如火毒引發(fā)的急性期中風、類中風,濁毒引發(fā)的慢性期郁證、癡呆等。雖然兩者的臨床表現(xiàn)與形成的腦小血管病病名不同,但毒邪損傷腦絡破壞了腦絡正常的形態(tài)結(jié)構(gòu)與生理功能是兩者共有的結(jié)局。

4 小 結(jié)

綜上所述,腦小血管病病機為腎虛-痰瘀互結(jié)-毒損腦絡,其病機過程為由輕到重,由功能性改變到器質(zhì)性改變,最后急性、慢性進展到虛實夾雜,形神共病的結(jié)局。腦小血管病形成早中晚期的病理機制在中醫(yī)腎虛-痰瘀互結(jié)-毒損腦絡病機的解釋下得以闡明,且腦小血管病初始在于腎的虧虛,繼而腎虛生痰生瘀,痰瘀互結(jié),壅滯腦絡,蘊久化毒,毒損腦絡,病位在腦,主要病理因素為痰、瘀,病性為本虛標實,同時痰瘀膠結(jié)不分,纏綿難愈本就難解,加之其壅滯腦絡,絡脈細小,位于巔頂,藥物難以到達,由此形成了腦小血管病急性起病、或虛實結(jié)合,病勢纏綿,慢性進展的特點。因此今后應加強對腎虛-痰瘀互結(jié)-毒損腦絡病機各階段更多方藥的研究。