醫(yī)院臨床須盡快將傳統(tǒng)心梗診斷三項替換成“新三聯(lián)”(hs-cTn、NT-proBNP和D二聚體)診斷標(biāo)準(zhǔn)

秦海,那開憲（.北京市朝陽區(qū)八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,北京 0005;.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院,北京 0000）

肌鈣蛋白（cTn）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌紅蛋白（MYO）是傳統(tǒng)診斷心梗的三項指標(biāo)，長期以來傳統(tǒng)的“心梗三項”一直被稱為診斷急性心肌梗死（AMI）的金標(biāo)準(zhǔn)，在臨床上廣泛應(yīng)用，而且普及到了社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站。

半年前，筆者去一個社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心醫(yī)院會診，其中有一個患者給筆者留下較深印象。該患者為男性，67歲，患糖尿病、高血壓20年。近三年來常常因呼吸道感染誘發(fā)心功能不全而多次住院治療。每一次均經(jīng)消炎、擴(kuò)張血管、強(qiáng)心、利尿、降壓、降糖治療后病情好轉(zhuǎn)。一個月前，該患者又因發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣短、不能平臥入睡到某大醫(yī)院就診，查血壓160/100mmHg，血糖13mmol/L，糖化血紅蛋白8.2%；心電圖竇性心律，完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，白血球及中性粒細(xì)胞高，做肺CT顯示右下肺炎。因病床緊張，轉(zhuǎn)至社區(qū)醫(yī)院住院治療。當(dāng)?shù)蒯t(yī)生按肺炎、心衰、高血壓、糖尿病給予消炎、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管、胰島素、絡(luò)活喜等常規(guī)方法治療，一周后炎癥、心衰、血糖、血壓均得以控制。但是患者表示，這一次與以往感覺不同，總感到后背不適，好像有東西在背部壓著發(fā)沉，與體位無關(guān)，咳嗽、咳痰時后背不適明顯。多次檢查中有兩次肌酸激酶同工酶（CK-MB）略高，一次肌鈣蛋白略高，肌紅蛋白正常，多次復(fù)查心電圖與入院時相同。復(fù)查胸片顯示雙下肺紋理重。做心臟超聲心動圖顯示雙房大，左心室肥厚，舒張功能不全。當(dāng)?shù)蒯t(yī)生曾經(jīng)請某醫(yī)院醫(yī)生會診，因考慮不能夠排除急性冠脈綜合征（ACS），建議轉(zhuǎn)院做冠狀動脈造影。當(dāng)筆者細(xì)致為患者檢查時，發(fā)現(xiàn)患者雙上肢脈搏強(qiáng)弱不一樣，左側(cè)偏弱，因此，立即為其測量雙側(cè)血壓，結(jié)果顯示患者右側(cè)上肢血壓150/100mmHg，左側(cè)血壓120/90mmHg，隨后立即為其檢查D二聚體，結(jié)果為8.07mg/L。對此，筆者指出，該患者左右上肢血壓差較大、持續(xù)背部壓迫感、D二聚體高，考慮患者的病癥是主動脈夾層。因心肌酶譜及D二聚體指標(biāo)與急性冠脈綜合征不符，因此不考慮急性冠脈綜合征。建議立即轉(zhuǎn)院進(jìn)一步診治。患者經(jīng)轉(zhuǎn)院確診為主動脈夾層，并成功行手術(shù)治療。

針對這個案例，筆者專門組織該院醫(yī)生進(jìn)行了一次病例討論。目前，我國傳統(tǒng)心梗三項診斷標(biāo)準(zhǔn)將被新三聯(lián)（hs-cTn、NT-proBNP和D二聚體）替代。無論是歐洲指南還是國內(nèi)共識都強(qiáng)調(diào)目前在臨床急性心肌梗死（AMI）診斷上，除hs-cTn外，不推薦使用其他心肌損傷標(biāo)志物。眾所周知，STEMI患者在發(fā)病后1小時內(nèi)若得到確診和救治，病死率可由9%降至3%，若在發(fā)病后3-4小時才得到確診和救治，病死率將升高5倍左右。hscTn檢測要比常規(guī)cTn檢測更敏感，其對早期急性心肌梗死診斷要優(yōu)于cTn，它能夠盡快診斷急性心肌梗死以指導(dǎo)治療，具有重大意義。近年來國內(nèi)共識《急診胸痛心血管標(biāo)志物聯(lián)合檢測專家共識》特別強(qiáng)調(diào)hs-cTn可取代傳統(tǒng)的心梗三項（cTn、CKMB、MYO）。事實證明，hs-cTn正“以一敵三”，將CK-MB、MYO“擠出”心梗的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

急性胸痛在臨床上不少見，作為臨床醫(yī)生在胸痛診斷與鑒別診斷上絕不能夠僅考慮心血管疾病，盡管肺栓塞、主動脈夾層、氣胸等疾病不是心血管疾病，但屬臨床急癥，如果不及時診斷，死亡率不亞于急性心肌梗死。D二聚體檢測有助于肺栓塞及主動脈夾層診斷。心力衰竭在臨床上十分常見，也屬于臨床急癥。BNP和NT-proBNP是目前國內(nèi)外指南對所有疑似心力衰竭患者唯一推薦的心臟功能標(biāo)志物。NT-proBNP/BNP對心衰診斷具有高度特異性和敏感性，對于ACS和肺栓塞患者還有危險分層的作用。因此，新三聯(lián)的推出不僅有益于急性心肌梗死及早診斷治療，而且有益于對心力衰竭、肺栓塞及主動脈夾層的診斷及治療。筆者建議他們醫(yī)院將傳統(tǒng)心梗三項診斷標(biāo)準(zhǔn)替換成新三聯(lián)。一個月后，該院將傳統(tǒng)心梗三項替換成新三聯(lián)，不少醫(yī)生表示以往對急性心力衰竭診斷過于擴(kuò)大化，但自采用新三聯(lián)以來，診斷則比較嚴(yán)格和規(guī)范。對于急性冠脈綜合征，尤其是非ST段抬高心肌梗死早期診斷更加準(zhǔn)確，與患者及其家屬談及病情及轉(zhuǎn)診時更明確，患者及其家屬對他們的信任度也因此更高了。他們還告訴筆者，有一例腫瘤患者由于長期臥床，左下肢肌間靜脈血栓形成，D二聚體進(jìn)行性增高，并發(fā)現(xiàn)患者肺動脈第二音亢進(jìn)，盡管患者沒有胸悶、氣短等不適，考慮不排除肺栓塞，經(jīng)轉(zhuǎn)院證實為肺栓塞。該院院長甚至建議其他醫(yī)院如果條件允許，也盡量開展這個項目。

臨床上心肌損傷標(biāo)志物、心臟功能標(biāo)志物及血栓形成的生物標(biāo)志物

臨床上心肌損傷標(biāo)志物有：肌紅蛋白（MYO）、肌酸激酶（CK）及其同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白（cTn）及高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）。心臟功能標(biāo)志物是BNP和NT-proBNP。血栓形成的生物標(biāo)志物是D二聚體。

CK-MB與MYO診斷急性心肌梗死是否過時

肌紅蛋白（MYO）是一種氧結(jié)合血紅素蛋白，是肌肉內(nèi)儲存氧的蛋白質(zhì)，主要分布于心肌和骨骼肌組織。在急性心肌損傷時，MYO最先被釋放入血液中，在癥狀出現(xiàn)約2-3小時后，血中MYO可超出正常上限。MYO在9-12小時可達(dá)到峰值，24-36小時后恢復(fù)正常，比CK-MB的釋放早2-5h。MYO可作為AMI診斷的早期最靈敏的指標(biāo)。需要指出的是MYO的特異性差，受到腎功能、心功能、肺功能、腫瘤、感染等多方面影響，除了檢測時間窗較早之外沒有任何優(yōu)勢，并且該優(yōu)勢已經(jīng)被hs-cTn所替代。近10余年來，國內(nèi)外指南或共識已經(jīng)不把肌紅蛋白作為AMI診斷的心肌標(biāo)志物了。

CK也稱肌酸磷酸肌酶（CPK），其在骨骼肌、心肌中的含量最多，其次是腦組織和平滑肌，肝臟、胰腺和紅細(xì)胞中含量很少。CK有3種異構(gòu)同工酶，即CK-MM、CK-MB、CK-BB。骨骼肌中主要含CK-MM；心肌中70%為CK-MM，20%-30%為CK-MB；腦組織、胃腸、肺及泌尿生殖系統(tǒng)主要含CK-BB。正常人血清中CK幾乎全是CK-MM，約占94%-96%以上，CK-MB約占5%以下。若血清中CK-MB明顯增高，則多提示心肌受累，與CK總活性增高相比，對判斷心肌損傷有較高的特異性和敏感性。與cTn相比，CK-MB檢測心肌損傷和梗死的敏感性和特異性較低，除了心肌損傷外，骨骼肌疾病也可以引起CK-MB升高；CK-MB在血中出現(xiàn)較為延遲；對于再梗死患者，cTn的表現(xiàn)更好；CK-MB并不能增加危險分層的診斷能力。早在2017年ESC的STEMI指南和2018年心肌梗死全球統(tǒng)一定義中，不再把CK-MB作為AMI診斷的心肌標(biāo)志物。2021年ESC列舉了CK-MB作為AMI診斷的心肌標(biāo)志物的“七宗罪”，簡單說來就是CK-MB檢測心肌損傷和梗死的敏感度不如cTn；對疑似AMI患者的危險分層沒有幫助；評估再梗死不如cTn；檢出時間長，延誤診斷；圍術(shù)期心肌損傷判斷不如cTn；CK-MB增加醫(yī)療成本。綜上所述，CK-MB和MYO診斷急性心肌梗死已成為過去時，已完全被高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）所替代。

高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）檢測急性心肌梗死相較于常規(guī)cTn檢測的優(yōu)勢

肌鈣蛋白是組成橫紋肌細(xì)絲的結(jié)構(gòu)蛋白，可調(diào)節(jié)肌動蛋白和肌球蛋白之間的相互作用，由3個亞基組成，其中Tn-I和Tn-T亞基僅存在于心肌，Tn-C則存在于心肌和骨骼肌。心肌損傷后，cTn濃度升高時間早，持續(xù)時間長是理想的心肌損傷標(biāo)志物，是心肌損傷的生物標(biāo)志物金標(biāo)準(zhǔn)；cTn診斷急性心肌梗死的敏感性和特異性均高。在2012年ESC/ACCF/AHA/WHF頒布的第三版心肌梗死通用定義中，肌鈣蛋白成為急性心肌梗死診斷的主要依據(jù)和必要條件。

hs-cTn檢測比常規(guī)檢測更適合用于急性胸痛的評估，hs-cTn相較于常規(guī)cTn檢測的優(yōu)勢在于：hs-cTn對于AMI有更高的陰性預(yù)測價值；hs-cTn減少了“肌鈣蛋白盲區(qū)”，使得AMI能更早地被診斷；hs-cTn導(dǎo)致了Ⅰ型心肌梗死（自發(fā)性心肌梗死）診斷率的顯著增加（絕對增加4%、相對增加20%），不穩(wěn)定型心絞痛診斷相應(yīng)地降低；hs-cTn導(dǎo)致Ⅱ型心肌梗死（繼發(fā)性心肌梗死）的診斷率提高了2倍。研究表明hs-cTn可被用作評估心肌損傷的定量指標(biāo)（即hs-cTn水平越高，心肌梗死的可能性越大）：hscTn水平超過正常上限的5倍以上時，I型心肌梗死的陽性預(yù)測值超過90%；hs-cTn水平升高但不超過正常上限的3倍時，I型心肌梗死的陽性預(yù)測值僅為50%-60%，此時需要考慮其他疾病的可能。健康人群的hs-cTn水平通常都在正常范圍內(nèi)；hs-cTn的升降有助于鑒別急性或慢性心肌損傷（變化越大，AMI的可能性越高）。臨床應(yīng)用hs-cTn檢測急性心肌梗死，可以大大縮短診斷時間、盡快診斷心肌梗死以指導(dǎo)治療，其意義重大。

心臟功能標(biāo)志物BNP及NT-proBNP二者區(qū)別

國內(nèi)外指南均表明BNP和NT-proBNP檢測是心力衰竭診斷、評估以及預(yù)后判斷的重要手段。BNP和NT-proBNP主要由心室肌產(chǎn)生并分泌入血，心房肌也可產(chǎn)生一定量的BNP/NT-proBNP。BNP和NT-proBNP看似相似，但實則有不少區(qū)別。BNP具有利鈉、利尿、擴(kuò)血管等生物活性，主要在大血管降解，NT-proBNP不具有生物活性，主要經(jīng)過腎臟排泄。雖然BNP具有生物活性，但NT-proBNP更適合檢測。BNP的半衰期僅為20分鐘，在體外的穩(wěn)定性較差；NT-proBNP的半衰期為120分鐘，在體外穩(wěn)定性較好，有效監(jiān)測時間長，血液中含量相對較高，相對于BNP更適合用于臨床監(jiān)測。NT-proBNP在體外的穩(wěn)定性優(yōu)于BNP，血清或血漿樣本室溫至少可穩(wěn)定7d，且凍存樣本可反復(fù)凍融5次，常規(guī)送檢即可。BNP需采血后盡快送檢，盡快檢測。建議BNP/NTproBNP在采血后4h內(nèi)完成送檢及檢測。

心臟功能標(biāo)志物BNP及NT-proBNP的臨床應(yīng)用

BNP和NT-proBNP臨床應(yīng)用范圍如下：早期發(fā)現(xiàn)的心衰患者；區(qū)分心衰和其他原因引起的呼吸困難；非心源性心衰患者的篩選和診斷；急性冠脈綜合征風(fēng)險評估；識別有無左室功能不全；心衰患者的分級；監(jiān)測心衰治療及預(yù)測預(yù)后；監(jiān)測藥物的療效?！?018中國心力衰竭診斷和治療指南》中對生物標(biāo)志物BNP/NT-proBNP應(yīng)用給出了以下推薦：①進(jìn)行心衰篩查（Ⅱa，B），以確定心衰高危人群（心衰A期），減少向C期轉(zhuǎn)變的患者。②進(jìn)行診斷和鑒別診斷（Ⅰ，A）：慢性心衰的排除標(biāo)準(zhǔn)：BNP＜35pg/ml、NT-proBNP＜125pg/ml。急性心衰的排除標(biāo)準(zhǔn)：BNP＜100pg/ml，陰性預(yù)測值為90%；NT-proBNP＜300pg/ml，陰性預(yù)測值為98%-99%。急性心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)：BNP＞500pg/ml，陽性預(yù)測值為90%。在不同年齡和腎功能的患者中，NT-proBNP診斷急性心衰的標(biāo)準(zhǔn)不同：a.＜50歲患者，NT-proBNP＞450pg/ml；b.＞50歲患者，NT-proBNP＞900pg/ml；c.＞75歲患者，NTproBNP＞1800pg/ml；d.腎功能不全患者，NT-proBNP＞1200pg/ml；陽性預(yù)測值為88%。③判斷病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后（Ⅰ，A）：入院時，BNP/NT-proBNP水平越高，死亡或住院風(fēng)險越高；a.NT-proBNP＞5000pg/ml，短期死亡率高；b.NT-proBNP＞1000pg/ml，長期死亡率高；出院前BNP/NT-proBNP水平測定有助于評估出院后結(jié)局。動態(tài)監(jiān)測可作為評估心衰療效的輔助手段。a.BNP/NT-proBNP降幅≥30%是治療有效的標(biāo)準(zhǔn)；b.心衰住院期間BNP/NT-proBNP顯著升高或居高不下或降幅＜30%，預(yù)示著再住院和死亡風(fēng)險增加。BNP/NT-proBNP水平是慢性心衰不良預(yù)后的獨立因素，檢測值長期穩(wěn)定提示心衰進(jìn)展風(fēng)險低，檢測值升高預(yù)示心衰惡化。

為什么新三聯(lián)中有D二聚體

D二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子XIII交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種纖維蛋白降解產(chǎn)物，是一個特異性的纖溶過程標(biāo)記物。D二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能，其水平的升高可反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。D二聚體可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志物，其增高提示了與體內(nèi)各種原因引起的血栓性疾病相關(guān)，同時也說明了纖溶活性的增強(qiáng)。靜脈血栓栓塞癥（VTE）和非靜脈血栓栓塞性疾病均可引起D二聚體水平升高。VTE包括急性肺栓塞、深靜脈血栓形成（DVT）及腦靜脈（竇）血栓癥（CVST）等。非靜脈血栓栓塞性疾病包括急性主動脈夾層（AAD）、動脈瘤破裂、腦卒中等。PE是一種較常見的潛在致命的疾病，其臨床表現(xiàn)差異極大且缺乏特異性（從無任何表現(xiàn)到猝死）、常規(guī)檢查無法獲得直接證據(jù)，加上對該病的認(rèn)識不足，常造成漏診或誤診，而及時治療則依賴于早期診斷。D二聚體測定是PE必備的篩查方法；＜0.5mg/L時可排除PE。D二聚體在排除急性主動脈綜合征和靜脈血栓栓塞的價值基本一致。D二聚體在急性主動脈夾層患者中升高。D二聚體在急性主動脈夾層患者中具有良好的陰性預(yù)測價值，D二聚體陰性大多數(shù)情況下可以有效排除主動脈夾層，敏感性0.97。D二聚體水平能夠預(yù)測主動脈夾層患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險，水平越高，患者死亡風(fēng)險則越大。若D二聚體反復(fù)波動或突然升高，則提示夾層破裂風(fēng)險較大。由此可見，“新三聯(lián)”中有D二聚體，對于診斷或排除肺栓塞及主動脈夾層等致命性疾病非常關(guān)鍵。