胸腺瘤的外科治療研究進(jìn)展

李建國,李樹滿,劉立志,李巖欣（南開大學(xué)附屬北辰醫(yī)院,天津 300400）

胸腺瘤是一種原因未明的來源于胸腺上皮的腫瘤，是一種具有惡性潛質(zhì)的疾病[1]，常位于前縱膈，年發(fā)病率約為（0.13-0.39）/10萬人，在男女發(fā)病率上無明顯差別，發(fā)病高峰年齡在45-65歲，目前未發(fā)現(xiàn)明確的遺傳傾向[2]。2015年，WHO將起源于胸腺上皮的腫瘤（Thymic epithelial tumors，TET）分為胸腺瘤（Thymoma）、胸腺癌（Thymic carcinoma，TC）和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Thymic neuroendocrine tumor，TNET）[3]。胸腺瘤是最常見的前縱膈腫瘤，約占全部縱膈腫瘤的20%[4]。根據(jù)胸腺上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比例，將胸腺瘤分為A、AB、B1、B2、B3、C型和其他一些少見類型[3]，其中將A、AB、B1、B2、B3型歸為胸腺瘤，而將C型歸為胸腺癌。胸腺瘤早期無特異癥狀，隨著腫瘤逐漸增長，可出現(xiàn)胸痛、咳嗽等癥狀，可伴有自身免疫性疾病，如重癥肌無力（Myasthenia gravis，MG）、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等。一般通過胸部X線或胸部CT發(fā)現(xiàn)。手術(shù)是胸腺瘤的主要治療手段。通過回顧既往的文獻(xiàn)資料，本文對胸腺瘤的外科治療進(jìn)行綜述，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 手術(shù)入路

1.1 經(jīng)胸骨正中切口胸腺瘤切除術(shù) 自從1939年Blalock[5]等人首次采用胸骨正中切口手術(shù)（Median sternotomy，MS）行胸腺切除治療肌無力以來，這一術(shù)式至今仍是治療胸腺瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。經(jīng)胸骨正中切口能很好地暴露從頸部到膈肌，再到雙側(cè)胸膜腔，從而可以將整個胸腺及其周邊軟組織在直視下完全切除。MS胸腺手術(shù)采用全麻單腔氣管插管。此術(shù)式尤其適用于分期較晚的腫瘤、侵襲性腫瘤以及合并重癥肌無力者[4]，然而，胸骨切開創(chuàng)傷較大，應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈，術(shù)后容易出現(xiàn)肌無力危象[6]。

1.2 經(jīng)頸切口胸腺瘤切除術(shù) 患者取平臥位，肩部墊枕，頭后仰位，在頸根部胸骨切跡上2cm沿皮紋做一弧形切口，兩側(cè)達(dá)胸鎖乳突肌內(nèi)緣，打開頸闊肌，縱行分開頸前肌群至氣管前。懸吊起胸骨柄，于胸骨后游離胸腺切除胸腺。此術(shù)式適用于胸腺位置較高的胸腺瘤切除術(shù)，雖然創(chuàng)傷小，但因暴露不佳，縱膈內(nèi)容易殘留胸腺組織，不符合全胸腺切除的手術(shù)原則。且左無名靜脈不易顯露，故更容易損傷。現(xiàn)這種術(shù)式已較少應(yīng)用。

1.3 經(jīng)側(cè)胸切口胸腺瘤切除術(shù) 患者取健側(cè)臥位稍后仰，手術(shù)切口可以選擇在患側(cè)胸部的前外側(cè)、腋下或后外側(cè)，根據(jù)腫瘤位置一般選擇距離腫瘤較近的肋間，采用撐開器將患者肋間撐開，部分患者需要切斷胸骨或肋骨，從而暴露并切除胸腺。此術(shù)式術(shù)后疼痛明顯，不亞于經(jīng)胸骨正中切口手術(shù)。此外，此切口顯露胸腺上極及對側(cè)胸腺不佳，切除范圍很難達(dá)到與正中切口同樣的效果，故也很少選擇該術(shù)式。

1.4 胸腔鏡手術(shù)（Video assisted thoracic surgery，VATS） VATS胸腺切除術(shù)在1993年首次應(yīng)用后已在全球推廣[7]，是目前治療胸腺瘤及重癥肌無力最常用的術(shù)式。患者全麻，健側(cè)后傾臥位，雙腔氣管插管或人工氣胸方法使肺萎陷。有左側(cè)入路、右側(cè)入路、雙側(cè)入路，選擇哪種入路主要根據(jù)腫瘤的位置及大小。常規(guī)采用三孔法，即在患側(cè)第3、5肋間腋前線取兩孔作為操作孔，第7肋間腋中線取一孔作為觀察孔。隨著技術(shù)進(jìn)步，兩孔法及單孔法越來越多，術(shù)后疼痛更輕，創(chuàng)傷更小[8]。既往認(rèn)為對于Masaoka I、II期及直接小于5cm的胸腺瘤適用于VATS手術(shù)，但部分分期較高的患者通過VATS也可以獲得較好的效果[9]。單側(cè)VATS存在對側(cè)胸腔視野不佳、對側(cè)前縱膈及胸腺上極清掃困難的問題。雙側(cè)入路胸腔鏡手術(shù)可以顯著改善切除范圍不足的問題，但需改變體位，并增加胸壁開孔的數(shù)量，較為繁瑣。三孔VATS胸腺切除術(shù)較MS術(shù)后疼痛明顯減輕，單孔手術(shù)疼痛更輕，恢復(fù)更快[10]。此外，胸腔鏡術(shù)后會有不同程度的胸壁慢性疼痛[11]。

1.5 劍突下胸腔鏡手術(shù)（Subxiphoid-video assisted thoracic surgery，S-VATS） 劍突下胸腺切除術(shù)于1999年首次報道[12]，經(jīng)20余年的發(fā)展，技術(shù)日趨成熟，是目前胸腺主流手術(shù)方式?；颊呷∑脚P位，雙腿分開，單腔氣管插管，在劍突下做2-3cm縱行切口，分離至劍突后，用手指在胸骨后鈍性游離出胸骨后間隙，置入戳卡，接氣腹機(jī)，將壓力控制在7-8cmH2O，或采取懸吊的方式使空間進(jìn)一步擴(kuò)大。在直視下分別于兩側(cè)鎖骨中線肋緣下或第6肋間置入戳卡[13]。S-VATS較VATS顯露更加全面，視野更清晰，切除范圍更充分。Yoshida[14]等人研究發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)大胸腺切除術(shù)中，S-VATS的前縱膈脂肪殘留率顯著低于MS。同樣在Li[13]等人的研究中也發(fā)現(xiàn)，S-VATS治療MG的完全緩解率比VATS更高。因經(jīng)劍突下手術(shù)對肋間神經(jīng)的“騷擾”小，所以術(shù)后疼痛最輕[15]。此外，S-VATS胸腺瘤手術(shù)的腫瘤學(xué)效果不亞于開放手術(shù)[16]，術(shù)后并發(fā)癥少、恢復(fù)快、手術(shù)安全可行[17]，越來越受到青睞。

1.6 機(jī)器人手術(shù) 機(jī)器人手術(shù)包括機(jī)器人輔助胸腔鏡手術(shù)（Robotic-assisted thoracic surgery，RATS）和機(jī)器人劍突下胸腺切除術(shù)（Robotic subxiphoid thymectomy，RST）。機(jī)器人手術(shù)采用高清3D攝像頭，機(jī)械手臂能夠?qū)崿F(xiàn)多維度操作，并可過濾掉人手的抖動，動作精準(zhǔn)且?guī)缀鯖]有延時。進(jìn)行RATS時，體位為術(shù)側(cè)墊高30°，患側(cè)手臂屈曲抱枕，一般選擇患側(cè)腋前線第5、6肋間作為觀察孔，腋前線第3肋間和鎖骨中線第5肋間分別打孔作為兩個操作孔，也可根據(jù)手術(shù)部位及手臂角度調(diào)整戳卡置入的位置，也可以在腋中線增加一個小的輔助操作孔，即“5-5-3-5”模式[18]。戳卡的位置也可以根據(jù)術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)以及腫瘤的位置進(jìn)行布置。RST手術(shù)時，通常采取截石位，三孔法，即劍突下作為觀察孔，兩側(cè)鎖骨中線肋緣下作為兩個操作孔，可增加腋中線第5肋間作為輔助操作孔。在早期胸腺瘤患者中，RATS比VATS住院時間和胸腔引流時間更短，術(shù)后生活質(zhì)量改善更明顯[19]。

對于病理分期為Ⅰ-III期的胸腺瘤患者，微創(chuàng)手術(shù)與開放胸腺切除術(shù)在切緣陽性率、30天再入院率、30天和90天死亡率及5年生存率方面沒有顯著差異，但疼痛更輕，住院時間更短[20]。RATS與VATS胸腺切除術(shù)的總并發(fā)癥發(fā)生率沒有差異，但心臟并發(fā)癥的發(fā)生率更低[21]。對I、II期胸腺瘤患者而言，微創(chuàng)手術(shù)無論短期還是長期腫瘤學(xué)效果均不亞于開放手術(shù)[22]。

2 手術(shù)切除范圍

胸腺瘤可以存在于整個前縱膈，且具有惡性潛質(zhì)，并與許多免疫疾病相關(guān)，根據(jù)中國胸腺瘤研究聯(lián)盟及日本研究會對胸腺瘤的研究發(fā)現(xiàn)，僅行腫瘤切除的患者比全胸腺切除的患者有更高的局部復(fù)發(fā)率及更低的重癥肌無力緩解率[23]，故完全切除，即R0切除對胸腺腫瘤的治療是非常重要的[24]。此外，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)，國家癌癥研究所和國際胸腺惡性腫瘤興趣小組（International Thymic Malignant Interest Group，ITMIG）也建議對無MG的早期胸腺瘤行全胸腺切除術(shù)，對伴有MG的患者要行擴(kuò)大切除術(shù)，外側(cè)達(dá)胸膜心包反折，止于兩側(cè)膈神經(jīng)，上達(dá)甲狀腺下極，下至心膈角，前達(dá)胸骨，后達(dá)心包大血管，切除全胸腺，受累的胸膜、肺、心包、縱膈和心包脂肪組織，以及主肺動脈窗的脂肪組織[25]，如血管受累，可將受累的血管一起切除，并同期行血管置換[26]，膈神經(jīng)受累也可一并切除，但應(yīng)避免雙側(cè)切除。除IVb期胸腺瘤以外，其他各期腫瘤都是可通過手術(shù)切除的。對于Masaoka-Koga Ⅲ期胸腺瘤，縱膈胸膜是最常見受累的部位，其次為心包、大血管和肺[27]，除大血管受累可明顯影響手術(shù)可切除性外，其他部位受累對手術(shù)的可切除性影響不大[28]。

3 淋巴結(jié)切除的問題

出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在Masaoka-Koga分期中為IVb期，而在TNM分期中為IVa期。此前業(yè)界認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在胸腺瘤中很罕見，故在手術(shù)中很少進(jìn)行淋巴結(jié)清掃或取樣。然而，近年來，業(yè)內(nèi)對淋巴結(jié)清掃或采樣有了更多的關(guān)注，發(fā)現(xiàn)胸腺瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為6.8%[1]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤局部侵襲之間的關(guān)系是相對明確的[29]。對于疑似或確診的TCs或TNETs患者，建議至少對前縱膈、胸腔內(nèi)、鎖骨上和頸下淋巴結(jié)站進(jìn)行系統(tǒng)取樣[30]。完全的R0胸腺切除應(yīng)至少包括N1區(qū)在內(nèi)的前縱膈淋巴結(jié)切除或采樣，對于晚期病理類型或侵襲性TET患者，應(yīng)更完整清掃N1及N2站淋巴結(jié)。

4 預(yù)后

組織學(xué)分級、侵襲狀態(tài)、腫塊大小、Masaoka分期、TNM分期、WHO組織學(xué)分型、臨床切除狀態(tài)、手術(shù)方式、是否合并重癥肌無力、是否輔助治療是胸腺瘤患者重要的預(yù)后因素。根據(jù)Kondo[31]等人的研究發(fā)現(xiàn)，胸腺瘤侵犯鄰近器官的頻率依次為A型（0%）、AB型（6%）、B1型（19%）、B2型（25%）、B3型（42%）和C型（89%），A型和AB型胸腺瘤的10年無病生存率為100%，B1型和B2型為83%，B3型為36%，C型胸腺瘤為28%。早期診斷、早期根治性切除直接關(guān)系腫瘤患者的預(yù)后，準(zhǔn)確的病理分析可預(yù)測患者預(yù)后[32]。局部浸潤性胸腺瘤一般采取多模式的治療方案，以提高R0切除率。Yokoi[33]和Korst[34]等人均指出對局部晚期的胸腺瘤患者采取誘導(dǎo)放化療，可提高RO切除率。受累的器官或結(jié)構(gòu)越多，其術(shù)后復(fù)發(fā)率和生存率越差。雖然胸腺瘤患者術(shù)后常規(guī)放療沒有必要，但I(xiàn)II期胸腺瘤患者可能受益于術(shù)后輔助放療。但對于Ⅱ期胸腺全切患者術(shù)后放療并無延遲生存期的作用[35]。大于60歲的伴有MG的胸腺瘤患者是術(shù)后總生存期不良的一個重要預(yù)測因素[36]。

5 復(fù)發(fā)胸腺瘤的外科治療

復(fù)發(fā)性胸腺瘤指的是根治性手術(shù)切除或根治性放療后完全緩解的患者再次出現(xiàn)的新病灶。根據(jù)中國胸腺瘤研究聯(lián)盟的回顧性數(shù)據(jù)[37]，胸腺瘤10年總生存率為89.5%，5.8%出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)。組織學(xué)類型和T分期是復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素，B1型胸腺瘤的復(fù)發(fā)率明顯低于B2或B3型胸腺瘤以及所有TCs和TNETs（高風(fēng)險組），T1分期的復(fù)發(fā)率明顯低于T2或T3期。在高危組中，發(fā)生在術(shù)后前3年內(nèi)的復(fù)發(fā)者超過一半。有研究[38]表明，復(fù)發(fā)性胸腺瘤手術(shù)難度明顯增大，但再次手術(shù)的患者較非手術(shù)治療的患者仍有較好的生存獲益。

6 結(jié)語

經(jīng)胸骨正中切口全胸腺切除仍是標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，近些年來由于對疾病認(rèn)識的不斷提高和手術(shù)方式的不斷改進(jìn)，胸腺瘤的手術(shù)呈現(xiàn)微創(chuàng)化、精細(xì)化、全胸腺化。早期胸腺瘤不伴MG應(yīng)行全胸腺切除，對伴有重癥肌無力的患者要行擴(kuò)大切除。對I期和II期胸腺瘤患者，微創(chuàng)手術(shù)基本取代開放手術(shù)，已成為胸腺瘤的主流手術(shù)方式，S-VATS是目前最為理想的手術(shù)方式，術(shù)后恢復(fù)更快，切除范圍更廣，更接近R0切除。但此術(shù)式需要切除雙側(cè)縱膈胸膜，破壞了縱膈胸腔屏障，可能為以后胸膜腔轉(zhuǎn)移創(chuàng)造便利條件，為此尚需更多前瞻性研究加以明確。機(jī)器人手術(shù)可以利用靈活的手臂實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)操作，是未來手術(shù)發(fā)展的方向，但高昂的設(shè)備和耗材限制其在基層醫(yī)院中應(yīng)用。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并非罕見，尤其在分期較晚或組織學(xué)分型較差的胸腺瘤中，故RO切除應(yīng)包括至少N1站淋巴結(jié)的清掃或采樣。由于胸腺瘤相對惰性，生長緩慢，復(fù)發(fā)后再次手術(shù)仍有較好療效，手術(shù)指征應(yīng)予放寬。