天津市第一中心醫(yī)院蛇毒血凝酶的臨床應(yīng)用合理性分析

郭媛媛，陳凡，任海霞，魏曉晨，田丹麗，章袁，卜一珊

天津市第一中心醫(yī)院 藥學(xué)部，天津 300192

蛇毒血凝酶是一種蛇毒中提取的蛋白酶類止血藥[1]，能夠促使破損部位血管中血小板的聚集，釋放血小板因子和凝血因子，降解纖維蛋白原，形成纖維蛋白單體，有利于出血部位快速止血，具有毒性低、起效快、藥效持久、安全性較好等優(yōu)點(diǎn)，是近年來臨床應(yīng)用較為廣泛的止血類藥物[2]。但該類藥物給藥途徑多、用法用量復(fù)雜，臨床藥師在住院醫(yī)囑點(diǎn)評中發(fā)現(xiàn)注射用蛇毒血凝酶的不合理應(yīng)用在臨床較為多見，尤其在用藥量較大的外科系統(tǒng)不合理現(xiàn)象更為常見，且目前已發(fā)表的關(guān)于血凝酶合理應(yīng)用評價的文獻(xiàn)，其評價標(biāo)準(zhǔn)基本上是依據(jù)藥品說明書而定，具有一定局限性。為了解天津市第一中心醫(yī)院蛇毒血凝酶的使用現(xiàn)狀，本研究對2022年1～8 月天津市第一中心醫(yī)院蛇毒血凝酶臨床真實(shí)使用情況進(jìn)行分析與評價，以期為臨床合理、安全使用蛇毒血凝酶提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）收集2022 年1～8 月天津市第一中心醫(yī)院應(yīng)用矛頭蝮蛇血凝酶針（蓬萊諾康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041419，規(guī)格0.5 單位）及白眉蛇毒血凝酶針（錦州奧鴻藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20080428，規(guī)格1 單位）的住院患者資料，記錄患者的性別、年齡、臨床診斷、用法用量、給藥途徑、療程、療程＞5 d 是否監(jiān)測纖維蛋白原（FIB）水平及不良反應(yīng)（ADRs）等資料，并對結(jié)果進(jìn)行分析。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有科室的住院患者；（2）使用矛頭蝮蛇血凝酶針或白眉蛇毒血凝酶針進(jìn)行治療或預(yù)防。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料不完整不足以完成研究的患者。

1.2 方法

1.2.1點(diǎn)評標(biāo)準(zhǔn)的建立 以藥品說明書為基礎(chǔ)，《非創(chuàng)傷性出血的急診處理專家共識/意見》[3]、《血凝酶在急性出血性疾病中應(yīng)用的專家共識》[4]作為評價依據(jù)，建立本院蛇毒血凝酶利用評價（DUE）標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)本院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會組織院內(nèi)專家對標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改和完善，形成最終標(biāo)準(zhǔn)，包括適應(yīng)證等7 項(xiàng)指標(biāo)和評價依據(jù)，蛇毒血凝酶DUE標(biāo)準(zhǔn)見表1。

1.2.2統(tǒng)計分析 采用回顧性分析，利用Excel 2017 對患者年齡、性別、臨床診斷、科室、用藥情況及ADRs 相關(guān)信息等數(shù)據(jù)資料進(jìn)行匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共納入1 170 例使用蛇毒血凝酶的住院患者，其中男性751 人（64.18%），女性419 人（35.81%），男女比例1.79∶1；年齡范圍5 個月～93 歲，平均年齡（53.5±2.5）歲，見表2。

2.2 療程

1 170 例患者平均用藥時間為（4.8±2.3）d，其中療程＜5 d 的718 例（61.37%），5～7 d 的315 例（26.92%），＞7 d 的137 例（11.71%），最長用藥時間48 d。

2.3 臨床使用科室分布及用藥量情況

2022年1～8月本院共使用蛇毒血凝酶2 3260.5單位，其中矛頭蝮蛇血凝酶針1 9147.5 單位，白眉蛇毒血凝酶針4 113 單位。本院22 個臨床科室使用了蛇毒血凝酶，其中內(nèi)科系統(tǒng)占總使用量的18.90%，外科系統(tǒng)占81.10%。使用量前3 位的科室為神經(jīng)外科、肝膽外科及耳鼻喉科，分別為 5 127.5、4 314.5、4 087.5 單位，這與蛇毒血凝酶的適應(yīng)證相符合，主要用于減少流血或止血或手術(shù)前用藥減少手術(shù)部位及手術(shù)后出血。

2.4 給藥目的

使用蛇毒血凝酶的1 170 例患者中，有622 例（占53.16%）為預(yù)防性用藥，主要為肝膽外科、泌尿外科、神經(jīng)外科、耳鼻喉科手術(shù)預(yù)防出血；548 例（占46.84%）為治療性用藥，主要用于治療腦出血、消化道出血、呼吸道出血等。

2.5 給藥途徑

1 170 例使用蛇毒血凝酶的患者中，964 例（82.39%）患者采用靜脈注射給藥，主要用于防治術(shù)中或術(shù)后的出血，見表3。

表3 蛇毒血凝酶給藥途徑Table 3 Drug delivery route of hemocoagulase

2.6 用藥合理性評價

依據(jù)蛇毒血凝酶點(diǎn)評標(biāo)準(zhǔn)，共有578 例次不合理用藥，涉及454 例患者。前3 位不合理類型為未監(jiān)測FIB、給藥途徑以及療程過長。其中給藥途徑不合理表現(xiàn)在口服給藥及沖管，口服給藥多集中在消化科以及胃腸外科，均為消化道出血的治療性用藥，沖管給藥集中在肝膽外科手術(shù)預(yù)防出血；有137例（23.70%）使用蛇毒血凝酶的時間超過7 d，最長用到了48 d；次劑量超過2 單位的有109 例，日劑量超過8 單位的有108 例；禁忌證共32 例，19 例為腦梗塞，9 例為心肌梗死，4 例為下肢血栓；無適應(yīng)證10 例，診斷或病例中均未提及出血，也未進(jìn)行手術(shù)預(yù)防，見表4。

表4 蛇毒血凝酶用藥不合理分析Table 4 Unreasonable dosing analysisi of hemocoagulase

2.7 安全性評價

1 170 例患者中，發(fā)生FIB 降低的ADRs 共有18 例，無過敏反應(yīng)的ADRs，總ADR 發(fā)生率為1.54%。發(fā)生FIB 降低患者，平均用藥時間（10.5±5.5）d，人均用藥量28.61 單位。

3 討論

本院臨床使用蛇毒血凝酶涉及科室相對較多，且主要應(yīng)用科室為外科系統(tǒng)，與文獻(xiàn)報道的注射用血凝酶目前在外科系統(tǒng)已廣泛應(yīng)用相符[5]。用藥總量最多的科室為神經(jīng)外科，人均用量最多的科室為耳鼻喉科。根據(jù)病例所涉及的給藥目的顯示，神經(jīng)外科主要用于血腫清除術(shù)后滲血的預(yù)防及腦出血的治療，共識報道[3-4]中對于腦出血患者在出血發(fā)生后6 h 內(nèi)給予血凝酶并無具體用法用量推薦，且本次調(diào)研中神經(jīng)外科有9 例采用大劑量（10 單位）用于膀胱沖洗，從藥理作用分析，血凝酶用于傷口沖洗不利于藥物與傷口部位破損血管的充分作用，造成大量藥物的流失，停留在傷口部位起效的藥物劑量很小，因此造成神經(jīng)外科用藥量大。耳鼻喉科人均用藥量大，考慮原因?yàn)槌鲅诒莾?nèi)鏡手術(shù)中最常見，腔鏡下手術(shù)對視野要求較高，少量出血即會干擾術(shù)野，直接影響手術(shù)質(zhì)量和手術(shù)進(jìn)程，在出血狀態(tài)下盲目操作又會增加并發(fā)癥的發(fā)生[6]。蛇毒血凝酶無需血管損傷即可直接把FIB 轉(zhuǎn)變成可溶性纖維蛋白，一旦血管出現(xiàn)損傷即可附著于傷口，因此可減少手術(shù)出血，使手術(shù)視野更清晰。

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，蛇毒血凝酶臨床應(yīng)用中存在的主要問題為未監(jiān)測FIB、療程過長及給藥途徑等。

血凝酶為酶性止血藥，通過選擇性促凝血和促纖維蛋白生成作用，可使血管破損處凝血速度加快，而不干擾正常凝血系統(tǒng)中的凝血因子數(shù)目，在完整平滑的血管內(nèi)皮中無促進(jìn)血小板聚集作用，不激活血管內(nèi)纖維蛋白穩(wěn)定因子（XIII），對正常生理性凝血系統(tǒng)無明顯影響，對各項(xiàng)凝血指標(biāo)無明顯影響[7]。小劑量時表現(xiàn)為止血作用，日劑量增加、療程過長有致凝血功能異常和血栓的風(fēng)險[8]。1 170 例患者中有452 例患者連續(xù)使用蛇毒血凝酶＞5 d，其中有179 例次未監(jiān)測FIB。共識[3-4]及文獻(xiàn)[9]指出，不推薦較長時間使用血凝酶，應(yīng)注意患者凝血功能，需監(jiān)測FIB 水平。

蛇毒血凝酶可采用腹腔、皮下、肌內(nèi)、靜脈注射等全身性給藥方式用于出血的預(yù)防或治療，對于有血栓形成風(fēng)險的出血患者可考慮局部應(yīng)用（局部噴灑、局部浸潤注射及霧化吸入）。578 例次不合理用藥中共有111 例次給藥途徑不合理，其中96 例次（86.49%）為口服給藥，消化科則占了82.47%，均為消化道出血的止血治療。當(dāng)上消化道出現(xiàn)局部位置損傷且發(fā)生出血時，機(jī)體內(nèi)破壞的血小板及纖維蛋白較少，有利于蛇毒血凝酶快速發(fā)揮作用。其作用發(fā)揮迅速，靜脈給藥后的10 min 內(nèi)就可以發(fā)揮藥效，因此臨床上廣泛用于治療上消化道出血[10]。陳新等[11]的研究指出采用口服蛇毒血凝酶聯(lián)合靜脈注射蘭索拉唑治療可有效降低消化道再出血率。王瑋[12]也指出內(nèi)鏡下注射腎上腺素止血聯(lián)合術(shù)后口服凝血酶治療上消化道出血可縮短凝血時間，并提出凝血酶需在胃液pH＞6 時才可發(fā)揮作用。血凝酶雖在蛇毒來源、成分構(gòu)成、結(jié)構(gòu)和分子量方面有較大差異，但本質(zhì)上為2 種功能組分：一為凝血激酶類似酶，促進(jìn)凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶；二為凝血酶類似酶，促進(jìn)FIB 降解為纖維蛋白單體[13]。酶主要是由蛋白質(zhì)構(gòu)成的，因此，其催化活性與蛋白質(zhì)的特性有關(guān)，易受溫度和pH 值的影響。溫度過高或過低、酸性或堿性過大的環(huán)境都會影響蛋白質(zhì)的活性[14]。筆者認(rèn)為口服給予血凝酶屬超說明書用藥，存在潛在的醫(yī)療風(fēng)險，共識[3-4]中指出對于消化道出血患者，可采用內(nèi)鏡下噴灑給藥。臨床可采用胃管灌入治療上消化道出血[15]、保留灌腸治療下消化道出血的局部給藥方式[16]。結(jié)果顯示能明顯縮短止血時間，且不經(jīng)肝腎代謝，無禁忌證，適用范圍廣，是臨床一種安全、有效的給藥方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

蛇毒血凝酶療程過短達(dá)不到藥物應(yīng)有的治療效果，療程過長既增加藥品ADRs 發(fā)生的風(fēng)險，又增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9]。國內(nèi)相關(guān)共識[3-4]及文獻(xiàn)報道[17]指出，將連續(xù)用藥時間＞7 d 視為療程過長。較長時間（＞7 d）全身應(yīng)用血凝酶可能引起血漿FIB水平下降，導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥，從而導(dǎo)致FIB降低的ADR。1 170 例使用蛇毒血凝酶的患者平均用藥時間（4.8±2.3）d，137 例（11.71%）超過7 d。而發(fā)生FIB 降低的ADRs 的18 例患者中，蛇毒血凝酶平均用藥時間（10.5±5.5）d，其中7 例（38.89%）患者用藥超過了7 d。藥物的不合理應(yīng)用是患者出現(xiàn)ADR 的重要原因，長期應(yīng)用蛇毒血凝酶會導(dǎo)致患者血漿FIB 不斷被消耗而又不能及時補(bǔ)充，促進(jìn)FIB 水解并釋放纖維蛋白的同時導(dǎo)致FIB 進(jìn)行性降低[18]。但有研究發(fā)現(xiàn)一次性向患者體內(nèi)注射（50～100 U/次）蛇毒血凝酶時，才會出現(xiàn)FIB 嚴(yán)重減少的現(xiàn)象[19]。在本次調(diào)查中，患者使用蛇毒血凝酶的平均次劑量為（2.3±1.5）單位，最大次劑量為10單位，遠(yuǎn)小于上述劑量，但仍出現(xiàn)了FIB 下降，故考慮引起這一現(xiàn)象的原因可能是一段時間內(nèi)用藥累積的劑量超過了警戒劑量。

本研究采用的是HIS 數(shù)據(jù)，對于未上報的ADRs 無法追溯，故存在低估的風(fēng)險。有研究證實(shí)，注射用矛頭蝮蛇血凝酶的ADRs 通常是輕度且暫時的[20]，但也有文獻(xiàn)報道其可引起過敏性休克[21]、腦梗死[22]、突發(fā)性心悸[23]等ADRs，還有文獻(xiàn)報道，隨著療程的增加，患者發(fā)生皮膚損害的風(fēng)險將增加，每增加1 d，患者出現(xiàn)皮膚損害的風(fēng)險增加26.60%[24]。因此臨床使用該藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者有無同類藥物ADR 史，是否為過敏體質(zhì)，以調(diào)整合理的給藥方案。由于本研究為單中心研究，樣本量不多，臨床實(shí)際應(yīng)用的安全性仍需多中心的大規(guī)模研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，天津市第一中心醫(yī)院臨床科室使用蛇毒血凝酶的比例高，但在凝血功能監(jiān)測、用藥療程、給藥途徑以及ADR 監(jiān)護(hù)等方面存在一定比例的不合理應(yīng)用。臨床藥師結(jié)合本院蛇毒血凝酶臨床使用的不合理情況與相應(yīng)科室進(jìn)行了溝通，并針對蛇毒血凝酶的用法用量、給藥途徑、用藥療程進(jìn)行了前置審核系統(tǒng)的藥品規(guī)則維護(hù)，極大地提高了蛇毒血凝酶臨床使用合理率。臨床使用蛇毒血凝酶時應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書或共識使用并監(jiān)測凝血指標(biāo)，避免療程過長可能增加的潛在的醫(yī)療風(fēng)險。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突