慢性阻塞性肺疾病頻繁急性加重表型的生物標(biāo)志物研究進展

唐 玲,龍懷聰,高玉春

慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議(global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD)2023中慢阻肺的最新定義為:慢阻肺是一種異質(zhì)性肺部狀況,以慢性呼吸道癥狀(呼吸困難、咳嗽、咳痰)為特征,是由于氣道和/或肺泡的異常所導(dǎo)致持續(xù)性氣流阻塞[1]。作為一種具有高發(fā)病率、高死亡率特點的呼吸系統(tǒng)疾病,慢阻肺不僅給患者帶來巨大負(fù)擔(dān),對全球衛(wèi)生系統(tǒng)而言也是一個巨大挑戰(zhàn)。在多種機制的參與下的反復(fù)急性加重是慢阻肺患者死亡的原因之一。據(jù)統(tǒng)計,約50%的急性加重事件并未報告[2]。頻繁的急性加重是慢阻肺全因死亡的獨立危險因素[3],慢阻肺患者一次急性加重入院其5年死亡率55.2%,兩次中重度急性加重,其死亡風(fēng)險增加至80%[3,4]。本文就慢阻肺頻繁急性加重表型的生物標(biāo)志物進行綜述。

1 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的定義

隨著時間的推移,AECOPD的定義逐步得到完善。從1987年Anthonisen首先提出的AECOPD的定義至今,AECOPD的定義仍然主要依據(jù)患者主觀的癥狀感知,缺乏客觀指標(biāo),加之缺乏對諸如癥狀加重持續(xù)時間、兩次急性加重間隔時間等細(xì)節(jié)的界定,該定義仍受到一定爭議。最新的GOLD 2023中關(guān)于AECOPD的定義為14天內(nèi)發(fā)生的以呼吸困難和/或咳嗽和咳痰增加為特征的事件,可伴有呼吸急促和/或心動過速,通常與感染、污染或其他氣道損傷引起的局部和全身炎癥增加有關(guān)[1]。該定義明確界定2周以內(nèi)的癥狀加重,且刪除以往定義中的“導(dǎo)致需要額外治療”,更全面涵蓋了因各種原因未就醫(yī)的急性加重患者。隨著對AECOPD表型及其生物標(biāo)志物的深入研究,該定義也許在未來會得到進一步修正。

2 慢阻肺頻繁急性加重表型的定義

臨床工作者發(fā)現(xiàn)AECOPD患者的臨床表現(xiàn)、進展及治療效果等方面均存在顯著的異質(zhì)性。就慢阻肺患者而言,表型體現(xiàn)的是不同慢阻肺患者中存在的某類疾病特征,與患者病情進展、藥物治療效果、轉(zhuǎn)歸等相關(guān)。有研究者根據(jù)其病因、加重的頻率的不同等方面將其表型分為病原學(xué)表型、炎癥表型、臨床表現(xiàn)表型、合并癥表型、頻繁急性加重表型[5],其中頻繁急性加重較為多見。Hurst等經(jīng)過一項包含2138例慢阻肺患者且為期3年的大型觀察性隊列研究(ECLIPSE)報道了頻繁加重表型的存在[6]。西班牙慢性阻塞性肺病指南(GesEPOC)根據(jù)其影像學(xué)表現(xiàn)將其進一步分為以肺氣腫為主的頻繁急性加重型及以慢支炎為主的頻繁急性加重型[7],這兩種類型患者激素治療療效存在明顯差別。此后的部分研究也證實了這一表型的穩(wěn)定性[8,9,4]。然而,隨著時間的推移,后續(xù)許多研究針對該表型的穩(wěn)定性的研究得出了不同觀點。一項有影響力的研究(SPIROMICS)發(fā)現(xiàn),慢阻肺患者病情惡化的頻率隨著時間的推移而變化很大[10]。針對這一爭論,近期Mohsen 等通過對ECLIPSE和SPIROMICS兩項研究數(shù)據(jù)的重新分析發(fā)現(xiàn):該表型的穩(wěn)定性受到兩個因素的影響:潛在AECOPD率的穩(wěn)定性,以及個別事件發(fā)生的隨機性,僅僅基于觀察到的AECOPD模式的頻繁加重表型是不穩(wěn)定的,未來需要評估較長時間的AECOPD病史或使用多變量預(yù)測模型的縱向研究來明確頻繁急性加重表型的穩(wěn)定性[11]。

目前,對于診斷頻繁急性加重表型的急性加重事件頻率尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在不同的臨床研究中研究者關(guān)于急性加重次數(shù)的界定從1.6～3次/年。Seemungal等的研究以及Thomas的一項多中心的回顧觀察性研究中就將過去一年急性加重≥3次/年定義為頻繁加重[12]。在GOLD2020版中過去一年急性加重≥2次/年被定義為頻繁加重[13],近幾年的國內(nèi)外研究較多使該定義。GOLD 2023將過去1年中發(fā)生≥2次中度急性加重和(或)≥1次導(dǎo)致入院的急性加重的高急性加重風(fēng)險組患者(原C、D組患者)納入E組進行統(tǒng)一管理[1]?？傮w而言,慢阻肺頻繁急性加重表型的提出對于慢阻肺患者的精準(zhǔn)化治療及改善其預(yù)后具有重大推動作用。

3 慢阻肺頻繁急性加重表型相關(guān)的生物標(biāo)志物

頻繁急性加重是慢阻肺一種常見且重要的表型,目前其臨床特征及預(yù)后生物標(biāo)志物尚未完全闡明。據(jù)統(tǒng)計,慢阻肺頻繁急性加重患者死亡率占每年與慢阻肺相關(guān)住院病例的一半以上[14]。因此,早期識別有頻繁惡化風(fēng)險的個體,并采取個體化治療方案來降低急性加重事件的風(fēng)險尤為重要。

3.1 炎癥標(biāo)志物炎癥反應(yīng)參與慢阻肺的發(fā)生及發(fā)展已是公認(rèn)的事實。許多研究對炎癥反應(yīng)在慢阻肺的發(fā)生發(fā)展、急性加重、加重后體內(nèi)炎癥水平的變化及再加重進行了探索。眾所周知,C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)在許多感染性疾病中顯著升高,其經(jīng)濟、快捷等特點使其作為一種常見的炎癥標(biāo)志物得到廣泛研究。近年來的研究發(fā)現(xiàn),AECOPD患者CRP血清水平明顯升高并與其疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[15,16]。Huang等的一項研究表明超敏C反應(yīng)蛋白與慢阻肺患者前一年急性加重次數(shù)呈正相關(guān)[17]。Perera首次探索了AECOPD患者全身炎癥標(biāo)志物恢復(fù)的時間進程,持續(xù)較高的CRP水平與患者急性加重后50天內(nèi)的頻繁再加重相關(guān)[18]。有研究報道了CRP/白蛋白比率與慢阻肺患者預(yù)后的相關(guān)性[19]。近期,Herui 等的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),AECOPD患者入院時的CAR與患者再住院和頻繁加重顯著相關(guān),入院時測得的CAR可作為慢阻肺急性加重期患者再住院和頻繁加重的獨立預(yù)測指標(biāo)[20]。

白介素6(IL-6)作為一種敏感的炎癥標(biāo)志物,在膿毒癥等感染性疾病中得到廣泛研究。Huang等的一項前瞻性研究根據(jù)基線IL-6水平將65名穩(wěn)定期慢阻肺患者分為低IL-6組和高IL-6組,并對兩組患者進行為期1年的隨訪,研究發(fā)現(xiàn)高IL-6組患者比低IL-6組經(jīng)歷了更頻繁的急性加重事件,IL-6濃度≥14.030 pg/ml是穩(wěn)定期慢阻肺患者在下一年發(fā)生≥2次急性加重的危險因素,測定IL-6水平有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生及時的發(fā)現(xiàn)該類人群并及時采取治療措施來預(yù)防其急性加重的發(fā)生[21]。隨著樣本采集技術(shù)的進步,研究者對于生物標(biāo)志物的研究不再局限于血液樣本。王吉天等的研究通過測定穩(wěn)定期慢阻肺患者唾液中的炎癥因子,并對其進行隨訪1年發(fā)現(xiàn),頻繁急性加重的患者唾液中炎癥因子IL-6較非頻繁急性加重者更高,其可作為慢阻肺頻繁急性發(fā)作的篩選指標(biāo)[22]。

其他炎癥因子如IL-8預(yù)測慢阻肺患者頻繁急性加重的價值也有報道,Han等的研究證實了持續(xù)急性加重(每年≥1次,持續(xù)3年)與較高的IL-8濃度相關(guān)[10]。Zhang等的一項橫斷面觀察性研究也發(fā)現(xiàn)頻繁急性加重患者血清IL-8水平顯著高于非頻繁急性加重患者,有望成為慢阻肺患者頻繁急性加重的一項預(yù)測指標(biāo)[23]。Fu等研究發(fā)現(xiàn),既往急性加重事件通過激活I(lǐng)L-1β-全身炎癥軸導(dǎo)致未來急性加重風(fēng)險的增加,氣道IL-1β與慢阻肺頻繁加重相關(guān)[24]。

外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(NLR)其作為一項經(jīng)濟且易于獲得的指標(biāo),在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等的炎癥性疾病中已有研究。多項研究證實NLR升高與慢阻肺急性加重患者的短期內(nèi)死亡風(fēng)險增加相關(guān)[25,26]。孫澤麗等研究發(fā)現(xiàn)AECOPD患者的前一年急性加重次數(shù)與 NLR呈正相關(guān),NLR可作為預(yù)測 慢阻肺頻繁急性加重的生物標(biāo)志物[27]。Lee等的研究表明,NLR水平與慢阻肺患者氣流受限嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),AECOPD患者較高的NLR水平與第一年隨訪期間的急性加重相關(guān)[28]。Lu等的研究表明,頻繁急性加重者NLR水平較高,當(dāng)急性期測得的NLR值為10.23時,預(yù)測預(yù)后不良的敏感度和特異度分別為62.1%和92.0%,NLR有望成為預(yù)測頻繁加重患者嚴(yán)重AECOPD預(yù)后的一種有前景的生物標(biāo)志物[29]。

3.2 維生素D維生素D是一種脂溶性維生素,在肝臟中通過CYP2R1酶轉(zhuǎn)化為25(OH)D,接著在腎臟和其他組織中通過CYP27B1酶轉(zhuǎn)化成具生物活性的1,25(OH)2D。作為一種類固醇激素,維生素D還具有抗感染和免疫調(diào)節(jié)的作用,其在慢阻肺、支氣管哮喘、糖尿病、女性生殖系統(tǒng)等疾病中的作用得到廣泛研究。

研究已經(jīng)證實,維生素D的減少與慢阻肺患者呼吸道感染的頻率增加有關(guān),許多慢阻肺患者血清維生素D水平降低甚至缺乏,AECOPD患者的血清維生素D水平較穩(wěn)定期慢阻肺患者低,且與疾病嚴(yán)重程度及不良預(yù)后顯著相關(guān)[30,31]。然而維生素D水平是否與慢阻肺患者頻繁急性加重相關(guān),不同的研究得出了不同的結(jié)論。Jorde等的一項單中心橫斷面觀察性研究發(fā)現(xiàn)雖然不同GOLD分期的慢阻肺患者急性加重頻率有顯著差異,但維生素D水平與急性加重?zé)o關(guān)[31]。Rachida等研究了補充維生素D對伴有維生素D缺乏的AECOPD的影響。這是一項多中心隨機對照試驗,研究者將過去一年中有一次或多次急性加重且維生素D缺乏的慢性阻塞性肺疾病患者按1∶1的比例隨機分配,受試者每周接受一次維生素D3或者安慰劑治療1年,觀察患者急性加重的發(fā)生率,結(jié)果顯示補充維生素D不能降低缺乏維生素D的慢阻肺患者的急性加重率[32]。然而,Jolliffe等薈萃分析顯示:在維生素D濃度低于25 nmol/L的患者中,補充維生素D使急性加重發(fā)病率降低了近50%[33]。Malinovschi等對沒有服用維生素D補充劑的97名慢阻肺患者進行了一項回顧性觀察隊列研究,研究表明,嚴(yán)重維生素D缺乏癥的患病率在頻繁加重組高于非頻繁加重組,嚴(yán)重缺乏維生素D與頻繁加重和住院相關(guān)[34]。值得一提的是,該研究屬于回顧性研究,盡管此前有研究報道了慢阻肺患者一年期間維生素D水平的穩(wěn)定,但不能排除病情惡化本就會導(dǎo)致維生素D水平降低的可能。以上研究結(jié)果的不同可能與納入受試者的疾病嚴(yán)重程度、基線維生素D水平、維生素D補充方式及研究類型不同有關(guān)。簡言之,就現(xiàn)有的研究結(jié)果來看,維生素D嚴(yán)重缺乏可能與慢阻肺患者頻繁急性加重的發(fā)生和預(yù)后相關(guān),但仍需大量前瞻性隨機對照試驗進一步證實。

3.3 其他纖維蛋白原不僅是一種重要的凝血因子,還是一種主要的急性期反應(yīng)物。Mannino等的研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原水平與慢阻肺患者每年惡化的次數(shù)呈顯著正相關(guān)[35]。Kim等的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),以纖維蛋白原水平350 mg/dl為閾值,高纖維蛋白原水平組的患者有更多的急性加重病史,多元回歸分析顯示,纖維蛋白原水平與慢阻肺患者的急性加重相關(guān),其可以作為一個有用的生物標(biāo)志物來確定慢阻肺患者的臨床表型[36]。其他諸如血清內(nèi)皮抑素 、血清CX3CL1、血清淀粉樣蛋白 A、成纖維細(xì)胞生長因子23、基于生物信息學(xué)的miR-23a、痰液中的蛋白等標(biāo)志物也逐漸受到關(guān)注[37～40]。目前關(guān)于這些標(biāo)志物的研究不多,其確切價值有待進一步研究。

4 總結(jié)

慢阻肺在許多方面存在顯著異質(zhì)性。盡管GOLD2023對于AECOPD的定義有了更客觀和全面的定義,但在臨床診療中其診斷仍然主要依靠患者主觀的癥狀感知。盡管已有很多試驗致力于探究炎癥標(biāo)志物、細(xì)胞因子、維生素D等作為慢阻肺頻繁急性加重表型生物標(biāo)志物的價值,但由于受試者疾病嚴(yán)重程度、研究類型等的差異,許多研究結(jié)果相互矛盾,目前仍然缺乏確切的生物標(biāo)志物來幫助及早識別頻繁急性加重患者。但值得肯定的是,從慢阻肺頻繁急性加重表型的提出到對其生物標(biāo)志物的不斷探索,未來對于慢阻肺的診治必將越來越趨于精準(zhǔn)化。