木質(zhì)素基控釋材料及其在藥物輸送和肥料控釋中的應(yīng)用

關(guān)紅玲，楊輝，井紅權(quán)，劉玉瓊，谷守玉，王好斌，侯翠紅

（鄭州大學(xué)化工學(xué)院，國家鈣鎂磷復(fù)合肥技術(shù)研究推廣中心，教育部先進(jìn)功能材料制造工程研究中心，河南 鄭州 450001）

化石燃料過度使用所導(dǎo)致的氣候變化和能源危機(jī)問題日益嚴(yán)重，使可再生資源的需求大大增加。木質(zhì)纖維素作為地球上最豐富的可再生有機(jī)碳來源和可再生資源的典型代表，憑借其良好的生物相容性和可降解特性在多個領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注和研究，其資源有效開發(fā)和高值利用也成為了重點研究對象[1-3]。

木質(zhì)纖維素主要由纖維素（占干物質(zhì)重的30%～50%）、半纖維素（占干物質(zhì)重的20%～40%）及木質(zhì)素（占干物質(zhì)重的15%～25%）三部分構(gòu)成[4]。其中，纖維素和半纖維素已實現(xiàn)工業(yè)開發(fā)并大規(guī)模應(yīng)用于制漿造紙、制糖和生物乙醇燃料等生物質(zhì)精煉過程中[1]，這些工業(yè)過程會產(chǎn)生大量木質(zhì)素副產(chǎn)品。目前，僅制漿造紙工業(yè)每年就產(chǎn)生大約5000萬噸的木質(zhì)素副產(chǎn)品[2]。隨著纖維素生物質(zhì)開發(fā)利用工業(yè)的發(fā)展，木質(zhì)素的產(chǎn)量將持續(xù)增長。大部分木質(zhì)素副產(chǎn)品作為工業(yè)廢棄物處理被直接焚燒，僅有2%的工業(yè)木質(zhì)素用于制造添加劑、分散劑、膠黏劑和表面活性劑等高附加值產(chǎn)品[5]，造成嚴(yán)重的資源浪費和環(huán)境污染。作為儲量僅次于纖維素的第二大生物質(zhì)資源和少有的芳香族可再生資源之一，木質(zhì)素資源開發(fā)和高值利用，不僅能減少直接焚燒造成的環(huán)境污染，而且能變廢為寶，對于實現(xiàn)生物質(zhì)資源的全鏈條應(yīng)用、提升生物質(zhì)資源開發(fā)應(yīng)用的可行性、可持續(xù)性和經(jīng)濟(jì)性具有重要意義。

近年來，木質(zhì)素生物質(zhì)材料的可降解性、生物相容性和環(huán)境友好性，使其在包括生物醫(yī)藥和綠色可持續(xù)性農(nóng)業(yè)在內(nèi)的諸多領(lǐng)域受到了廣泛的關(guān)注。木質(zhì)素基控釋材料的設(shè)計開發(fā)和應(yīng)用作為木質(zhì)素資源高值利用的有效途徑，在藥物[6-8]、肥料[9-11]、農(nóng)藥[12-13]、染料[14]、精油[15-16]等產(chǎn)品的智能控釋領(lǐng)域中具有重要應(yīng)用，并且不同產(chǎn)品控釋體系的材料設(shè)計和控釋機(jī)理研究存在可供相互借鑒的成果和共性問題。其中，藥物輸送領(lǐng)域的研究起步較早，基礎(chǔ)研究成果積淀豐富，對于木質(zhì)素基控釋材料的結(jié)構(gòu)調(diào)控[17-20]、載藥量提升[21-23]和控釋機(jī)理的闡釋[7-8]都有較好的基礎(chǔ)積累，可以為其他產(chǎn)品體系的開發(fā)應(yīng)用研究提供借鑒。肥料作為糧食的“糧食”，支撐了農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，也關(guān)系著糧食安全、資源安全、環(huán)境安全、社會穩(wěn)定等國計民生重大領(lǐng)域。但是目前肥料產(chǎn)業(yè)仍以市場單一驅(qū)動的生產(chǎn)與發(fā)展方式為主，產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)缺乏科學(xué)性，肥料養(yǎng)分利用率低，引發(fā)嚴(yán)重的資源浪費和環(huán)境污染，在節(jié)能、環(huán)保、高效、綠色的農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展背景下，以肥料養(yǎng)分綠色、智能、高效、可控釋為主要內(nèi)容的綠色智能肥料已成為肥料行業(yè)轉(zhuǎn)型與產(chǎn)業(yè)變革的重大需求和引領(lǐng)性方向[24-25]。木質(zhì)素作為環(huán)境友好型的綠色有機(jī)肥原料和天然脲酶抑制劑，在緩控釋肥料領(lǐng)域也有較好的應(yīng)用基礎(chǔ)[9-11]?；谏鲜隹紤]，本文選擇藥物輸送和肥料控釋這兩個對于生物醫(yī)藥的安全有效性和現(xiàn)代農(nóng)業(yè)的綠色可持續(xù)性均具有重要現(xiàn)實意義的領(lǐng)域作為典型代表進(jìn)行木質(zhì)素基控釋材料設(shè)計開發(fā)及應(yīng)用的論述。本文從木質(zhì)素的結(jié)構(gòu)特點和可降解性、生物相容性、抗菌性、抗氧化、抗癌性和反應(yīng)活性等特性出發(fā)，系統(tǒng)論述了木質(zhì)素基材料在藥物輸送和肥料控釋中的應(yīng)用基礎(chǔ)、研究進(jìn)展、存在的挑戰(zhàn)以及未來值得關(guān)注的研究方向，以期為環(huán)境友好型藥物給送和綠色智能肥料控釋體系的構(gòu)建，以及木質(zhì)素基控釋材料的設(shè)計開發(fā)和資源化利用，提供借鑒和參考。

1 木質(zhì)素結(jié)構(gòu)特征

木質(zhì)素大量存在于植物的木質(zhì)部中，是植物以及藻類支持組織的重要組成成分，以較高的硬度來支撐植株的重量，與纖維素和半纖維素共同組成了植物纖維的骨架。

作為一種可再生的天然芳香類高分子聚合物，木質(zhì)素是由圖1所示的3種苯丙烷單元通過碳碳單鍵和醚鍵相互連接形成的具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的生物高分子。盡管分子結(jié)構(gòu)中豐富的芳環(huán)結(jié)構(gòu)、醇羥基、酚羥基、甲氧基等活性官能團(tuán)和作為生物質(zhì)資源的來源廣泛、可降解、環(huán)境友好的特點引起了廣泛的關(guān)注和研究興趣，但是復(fù)雜的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以及各種化學(xué)鍵之間的相互作用，使木質(zhì)素極難解聚，嚴(yán)重阻礙了木質(zhì)素的開發(fā)利用進(jìn)程。木質(zhì)素副產(chǎn)物的有效利用成為當(dāng)前植物纖維資源全組分高效利用的短板，也是制約木質(zhì)纖維素生物質(zhì)資源開發(fā)利用經(jīng)濟(jì)循環(huán)性和可持續(xù)性的重要因素[1-3]。

圖1 木質(zhì)素的結(jié)構(gòu)單元 [26]

工業(yè)木質(zhì)素主要是通過天然木質(zhì)纖維素生物質(zhì)資源中木質(zhì)素與纖維素半纖維素分離得來。按處理及分離方法不同，可以分為堿木質(zhì)素、木質(zhì)素磺酸鹽、有機(jī)溶劑木質(zhì)素、硫酸鹽木質(zhì)素。

堿木質(zhì)素來源于堿法制漿。制漿工藝中，在高溫以及強(qiáng)堿的條件下使原料中的木質(zhì)素引入大量酚羥基，變成酚氧離子后溶解于強(qiáng)堿性溶液，因此將木質(zhì)素有效分離和去除，得到堿木質(zhì)素[26]。木質(zhì)素在變成酚氧離子的同時基本單元之間的醚鍵發(fā)生斷裂，大分子木質(zhì)素降解成小分子，堿木質(zhì)素的純度高，分子量較?。?00～3000g/mol）[27-28]。

木質(zhì)素磺酸鹽是亞硫酸鹽法制漿的副產(chǎn)物。原料中的木質(zhì)素在高溫條件下與亞硫酸鹽發(fā)生反應(yīng)，同時基本單元連接鍵發(fā)生斷裂，產(chǎn)生水溶性的木質(zhì)素磺酸鹽，通過溶解在水中的方式分離。木質(zhì)素磺酸鹽具有疏水的苯環(huán)、烷基鏈結(jié)構(gòu)以及羧基、酚羥基、磺酸根等親水性官能團(tuán)[26]，木質(zhì)素磺酸鹽由大量的硫組成，以磺酸基的形式存在于脂肪族側(cè)鏈上[29]。木質(zhì)素磺酸鹽分子量非常高（15000～50000g/mol），具有廣泛的多分散指數(shù)[28]。

有機(jī)溶劑木質(zhì)素是利用甲醇、甲酸、丙酮、乙醇、乙醇/水等溶劑從植物中萃取得到的。有機(jī)溶劑萃取分離效率較高，得到的木質(zhì)素純度高、分子量低（500～5000g/mol）且疏水性較好，具有高附加值應(yīng)用潛力[28]。

硫酸鹽木質(zhì)素是將木材或非木材材料轉(zhuǎn)化為制漿和黑液，然后酸化提取木質(zhì)素。硫酸鹽分子量也相對較低（1500～5000g/mol）[28]。

木質(zhì)素特有的高度芳環(huán)化特性和豐富的官能團(tuán)種類，賦予了木質(zhì)素一定的紫外線吸收、抗菌、抗氧化等性能[29-31]，使其在生物醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中受到了廣泛的關(guān)注和研究。木質(zhì)素的來源種類繁多，不同種類的木質(zhì)素分子中官能團(tuán)類型及相對含量不同，使其表現(xiàn)出不同的性質(zhì)。其中，抗菌作用主要與酚羥基和甲氧基有關(guān)[29]。硫酸鹽木質(zhì)素、磺酸鹽木質(zhì)素、有機(jī)溶劑木質(zhì)素、堿木質(zhì)素等均具有抗菌性能，其中堿木質(zhì)素的抗菌性能研究較少[31]。游離酚羥基對木質(zhì)素的抗氧化活性至關(guān)重要，脂肪羥基含量與木質(zhì)素的抗氧化活性呈負(fù)相關(guān)。高分子量、異質(zhì)性和多分散性是降低自由基清除活性的因素，木質(zhì)素磺酸鹽分子量最高，抗氧化活性最低[32]。

分離提取出的木質(zhì)素，通過磺甲基化、胺化、氧化、還原、磺化、硝化和烷基化等改性方式調(diào)整木質(zhì)素兩親性可以實現(xiàn)與藥物、肥料、農(nóng)藥等產(chǎn)品的有效復(fù)合[33]，作為這些產(chǎn)品的輔助成分或者輸送載體，以達(dá)到提質(zhì)增效或智能控釋的目的[6-11]。

2 木質(zhì)素基控釋材料及其應(yīng)用

2.1 木質(zhì)素在智能給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

2.1.1 木質(zhì)素在藥物給送中的應(yīng)用基礎(chǔ)

木質(zhì)素結(jié)構(gòu)中的羥基官能團(tuán)能夠中和具有致癌、突變和細(xì)胞毒性的活性自由基，保護(hù)生物分子免受氧化，并表現(xiàn)出一定的抗癌效果。早在1998年，國立臺灣大學(xué)[34]報道了膳食纖維對結(jié)腸癌的防御作用可能與膳食纖維中木質(zhì)素的含量和木質(zhì)素捕獲自由基的能力有關(guān)。Barapatre等[35]也報道了木材中提取的木質(zhì)素具有良好的清除一氧化氮自由基、羥基自由基和超氧自由基的能力，并且可以選擇性地毒化癌變細(xì)胞，能夠作為天然抗氧化劑和抗癌劑。Figueiredo 等[36]比較了木質(zhì)素納米粒子修飾對于抗癌藥物苯并咪唑抑制乳腺癌細(xì)胞生長作用的影響，發(fā)現(xiàn)木質(zhì)素修飾苯并咪唑可以將癌細(xì)胞存活率從90%降低到0，而未加入木質(zhì)素的苯并咪唑作用的癌細(xì)胞存活率高達(dá)60%。該結(jié)果證明木質(zhì)素納米粒子具有明顯的抗增殖作用，可以顯著提高抗癌藥物對癌細(xì)胞生長的抑制能力，抗癌效果顯著。

木質(zhì)素作為多酚化合物，可以引起細(xì)菌細(xì)胞膜損傷和裂解，因而具有抗菌性能。1989 年，埃及Nada 等[37]以棉稈木質(zhì)素為原料，在160oC 下使用杯盤法（將菌落接種于試驗生物的營養(yǎng)瓊脂平板，木質(zhì)素加入板內(nèi)通過判斷菌落活性確定其是否具有抗菌性，有透明圈出現(xiàn)說明菌落失活）記錄木質(zhì)素對革蘭氏陽性菌（枯草芽孢桿菌和類霉菌芽孢桿菌）的作用效果，結(jié)果顯示，木質(zhì)素加入可以使牛津杯周圍產(chǎn)生透明圈，證明了木質(zhì)素的抗菌作用。Yang 等[38]研究發(fā)現(xiàn)木質(zhì)素納米粒子可以穿透細(xì)胞壁，使細(xì)胞溶解，導(dǎo)致活性氧誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使植物細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的pH 下降和能量耗竭，使細(xì)胞死亡，從而起到抑菌作用。

上述木質(zhì)素基材料體系的抗氧化性、抗菌性和抗紫外輻射性及其生物安全、環(huán)境友好的特性使其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注和研究，也為木質(zhì)素作為藥物輸送載體對生物體內(nèi)藥物給送進(jìn)行調(diào)控奠定了基礎(chǔ)。

2.1.2 木質(zhì)素對藥物給送的調(diào)控作用

由于木質(zhì)素作為生物質(zhì)固有的生物相容性、可降解性和獨特的抗氧化、抗癌和抗菌作用，研究者嘗試將木質(zhì)素及其改性材料作為輔助成分、藥物載體或賦形劑添加至藥物產(chǎn)品體系中，從而對藥物的給送及最終治療效果產(chǎn)生影響。Zhang 等[39]將木質(zhì)素/聚離子液體復(fù)合水凝膠用作傷口敷料，其中木質(zhì)素可以增強(qiáng)水凝膠敷料抗氧化、清除自由基的性能。實驗結(jié)果顯示，施用該水凝膠敷料后，小鼠傷口可在12 天內(nèi)完全愈合，且傷口愈合速度隨著木質(zhì)素含量的增加而加快。Gil-Chávez 等[40]將木質(zhì)素通過直接加壓法制備了拉伸強(qiáng)度和崩解時間符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的片劑布洛芬，研究結(jié)果顯示木質(zhì)素作為賦形劑和載體，一方面木質(zhì)素表面的結(jié)構(gòu)交聯(lián)性和機(jī)械強(qiáng)度有助于片狀復(fù)合藥物的結(jié)構(gòu)成型，另一方面可以提升藥物表面延展和溶脹性，延緩藥物崩解和釋放，使有效成分安全通過上消化道進(jìn)入腸道吸收，提升治療效果。

Ciolacu等[41]考察了木質(zhì)素添加對于纖維素水凝膠負(fù)載對于多酚類藥物釋放的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)藥物釋放量隨著木質(zhì)素添加量的增加而增加，當(dāng)木質(zhì)素添加量由25%增加到75%時，10h 藥物釋放量由17%增加到29%。Culebras 等[42]發(fā)現(xiàn)纖維素負(fù)載撲熱息痛藥物體系中添加木質(zhì)素，可以削弱纖維素載體與撲熱息痛的親和力，有利于撲熱息痛從水凝膠載體的解吸擴(kuò)散，提高撲熱息痛的釋放速率，7h內(nèi)添加木質(zhì)素體系的藥物釋放速率比未添加木質(zhì)素的體系高50%。通過調(diào)節(jié)纖維素和木質(zhì)素比例可以實現(xiàn)藥物釋放速率和釋放量的調(diào)控，木質(zhì)素含量越高，藥物釋放量越高。

木質(zhì)素分子的納米化能夠有效改善木質(zhì)素異質(zhì)性和分散性，有利于被木質(zhì)素芳香環(huán)及高度交聯(lián)的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)包圍的內(nèi)部官能團(tuán)暴露至表面，提高木質(zhì)素官能團(tuán)的活性及與其他產(chǎn)品分子的復(fù)合性，并且作為藥物載體時，可以提高復(fù)合體系在生物體細(xì)胞間的滲透性和生物利用率。近年來，研究人員探索了多種木質(zhì)素納米粒子及其復(fù)合材料在藥物輸送載體的中應(yīng)用。

天津工業(yè)大學(xué)戴林教授課題組[43]通過堿木質(zhì)素在甲醇溶液中的自組裝反應(yīng)制備了均勻分散的、粒徑為131.2nm的球形納米粒子，研究結(jié)果顯示木質(zhì)素分子的納米化可以提升與不溶性抗癌藥物白藜蘆醇（RSV）和Fe3O4磁性納米粒子的接觸和復(fù)合性，形成AL/RSV/Fe3O4復(fù)合磁性靶向藥物體系[圖2(a)、(b)]，在磁場作用下實現(xiàn)藥物的可控靶向釋放。小鼠體內(nèi)腫瘤生長結(jié)果顯示，復(fù)合藥物AL/RSV/Fe3O4處理的腫瘤細(xì)胞中48h后藥物含量是游離藥物治療細(xì)胞的6.2倍[圖2(c)]，20天后小鼠腫瘤細(xì)胞的生長顯著小于其他處理方式[圖2(d)]，并將患癌小鼠生存率由33.3%提高至83.3%。

圖2 堿木質(zhì)素/RSV/Fe3O4納米粒子及其控釋及抗腫瘤效果[43]

Alqahtani 等[21]采用相分離法制備了結(jié)構(gòu)均勻、穩(wěn)定分散的粒徑為85.9nm 的木質(zhì)素納米粒子[圖3(a)]，發(fā)現(xiàn)其對于姜黃素的的藥物包封率可以高達(dá)92%。并且較纖維素懸浮液分散的姜黃素表現(xiàn)出更長的半衰期，大幅提升了藥物的血漿濃度和生物利用率[圖3(b)、(c)]，這主要是由于木質(zhì)素納米粒子可以提高藥物在生物細(xì)胞間的滲透性，如圖3(d)所示，復(fù)合體系的滲透性是游離藥物的5倍，滲透性的提高可以使藥物更有效地進(jìn)入生物細(xì)胞，提升藥物的有效血漿濃度和生物利用率。

圖3 木質(zhì)素納米粒子包封姜黃素及其控釋和生物利用性能[21]

木質(zhì)素結(jié)構(gòu)中的芳基、酚羥基、酮基、羧基等官能團(tuán)及分子間的氫鍵和共軛作用使木質(zhì)素具有優(yōu)異的全波段紫外線防護(hù)作用，不僅可以應(yīng)用在抗紫外輻射高分子材料、改性涂料以及防曬霜中[30]，還可以作為藥物載體有效地降低光敏、易氧化藥物在紫外輻照下的分解速率，實現(xiàn)實際環(huán)境下藥物有效成分的緩控釋放。2016年華南理工大學(xué)邱學(xué)青教授課題組[12]以堿木質(zhì)素為原料，通過自組裝方法制備了木質(zhì)素基偶氮聚合物膠球，作為光敏農(nóng)藥阿維菌素（AVM）的封裝載體（AL-azo-H@AVM），研究發(fā)現(xiàn)，由于木質(zhì)素主鏈具有很強(qiáng)的空間位阻和抗紫外輻射能力，在紫外輻照6h、12h、36h 后的光敏AVM 累積釋放量分別為85.92%、86.57%、86.85%，僅略高于未輻照時的累積釋放量（84.10%）。

隨后，該課題組[13]用乙酰氯和苯甲酰氯對堿木質(zhì)素進(jìn)行化學(xué)改性，得到了十六烷基木質(zhì)素（ACAL）和苯甲酰木質(zhì)素（BZAL）納米球作為阿維菌素的封裝載體。結(jié)果顯示紫外線照射50h 后，改性木質(zhì)素納米球負(fù)載體系中阿維菌素保留率仍高達(dá)67.6%和77.0%，而對照組的AVM 保留率僅為27%，進(jìn)一步驗證了木質(zhì)素分子的共軛結(jié)構(gòu)吸收紫外線抑制光降解能力可以顯著提升負(fù)載藥物體系的緩釋性能。

福建農(nóng)林大學(xué)侯有明教授等[44]采用改性木質(zhì)素磺酸鈉核殼結(jié)構(gòu)作為高效氯氟氰菊酯（LC）封的裝載體，可以增強(qiáng)藥物釋放靶向性的同時，將紫外照射下的該光敏藥物的半衰期延長4.4 倍，與未封裝藥物體系相比，相同條件下害蟲的死亡率提高39%。

上述研究工作都證明了木質(zhì)素及其改性材料的抗菌性、抗氧化性、抗紫外光輻射性、良好的官能團(tuán)反應(yīng)活性及機(jī)械性能對于調(diào)控藥物釋放速率、提高有效成分的利用率或生物活性、提升治療效果方面的顯著效果。另一方面，通過采用木質(zhì)素納米化、與其他無機(jī)納米材料復(fù)合改性等精細(xì)化調(diào)控改性方式可以有效改善木質(zhì)素結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和表面異質(zhì)性導(dǎo)致的載藥量低、水溶性差、品控不好等問題，對于提高藥物負(fù)載效率、提升藥物持續(xù)緩釋效果及生物有效性具有重要意義，也是未來木質(zhì)素基控釋材料研發(fā)的重要方向。

2.1.3 pH響應(yīng)性木質(zhì)素基智能給藥體系

實際應(yīng)用中，由于生物體不同部位以及健患部位的pH 存在顯著差異，如人體消化系統(tǒng)中胃內(nèi)的pH 為酸性（1.3～3.0），腸道內(nèi)的pH 接近中性（5.0～8.0）；正常細(xì)胞的生理環(huán)境pH 為7.4 左右，而炎癥或腫瘤病理組織的環(huán)境呈微酸性（炎癥組織與腫瘤細(xì)胞外酸度分別為pH＜7.4和pH＜6.5）。構(gòu)建具有pH 響應(yīng)性的智能給藥體系，可以提升藥物輸送和釋放的靶向性，實現(xiàn)藥物的定點、定時、定量釋放，具有高效、長效、靶向、毒副作用低等優(yōu)點，對于提高藥物的利用率和減少對正常組織和細(xì)胞的毒副作用具有重要意義，在靶向胃腸道給藥和抗癌給藥等藥物體系構(gòu)建中受到了重點關(guān)注[45-46]。

木質(zhì)素及其改性材料分子結(jié)構(gòu)中含有豐富的羥基、羧基等官能團(tuán)，這些官能團(tuán)可以在不同pH 條件下可以發(fā)生電離或質(zhì)子化，引起木質(zhì)素結(jié)構(gòu)變化，從而實現(xiàn)藥物有效成分的pH響應(yīng)性給送。

Alqahtani等[21]發(fā)現(xiàn)木質(zhì)素納米粒子負(fù)載姜黃素的緩釋行為存在明顯的pH 響應(yīng)性，在酸性胃液模擬條件下，木質(zhì)素的酚基和檸檬酸羧基之間形成氫鍵，結(jié)構(gòu)收縮，延緩姜黃素釋放，4h 姜黃素的釋放量僅有8.7%；在腸液中性模擬條件下，氫鍵電離引起木質(zhì)素溶脹，姜黃素釋放和擴(kuò)散加快，8h后，姜黃素的釋放量達(dá)35%左右。

戴林等[47]采用氨基聚乙二醇羧基（NH2-PEGCOOH）對木質(zhì)素接枝改性，制備木質(zhì)素納米粒子（LRNPs），并與羧甲基殼聚糖（CS）復(fù)合得到LRNPs/CS 水凝膠[圖4(a)]，作為反式白藜蘆醇（RSV）的輸送載體。不同水凝膠負(fù)載藥物的釋放結(jié)果如圖4(b)所示，LRNPs/CS 水凝膠作為載體時，藥物釋放顯著減慢，并且表現(xiàn)出顯著的pH響應(yīng)性，在pH=8.5 的堿性環(huán)境中，水凝膠結(jié)構(gòu)溶脹，同時羧化木質(zhì)素間的靜電斥力使得藥物和載體間的作用力減弱，7h 內(nèi)藥物釋放速率達(dá)80%；在接近正常皮膚的弱酸性環(huán)境中（pH=6.0），水凝膠結(jié)構(gòu)收縮，藥物和載體作用力增強(qiáng)，使得藥物釋放顯著減緩，在7h 內(nèi)釋放率不到10%，24h 內(nèi)釋放率僅為20%。該工作主要是通過木質(zhì)素接枝羧化改性提高羧基含量，并與殼聚糖復(fù)合形成水凝膠，提高了木質(zhì)素納米粒子載體結(jié)構(gòu)的收縮性，因而增強(qiáng)了pH響應(yīng)的顯著性。

圖4 羧甲基殼聚糖/木質(zhì)素納米粒子復(fù)合水凝膠及其pH響應(yīng)性控釋性能[47]

Pishnamazi 等[48]發(fā)現(xiàn)羧化改性木質(zhì)素具有更快的崩解速度，可以有效延緩藥物釋放，并通過羧基的質(zhì)子化和離子化實現(xiàn)藥物釋放行為的pH響應(yīng)性。在pH為1.2時，羧基部分質(zhì)子化，木質(zhì)素羧基之間的靜電斥力降低，水凝膠結(jié)構(gòu)收縮，藥物釋放受阻，20min 內(nèi)撲熱息痛釋放率僅有50%；在pH 為7.2 時，羧基離子化，帶負(fù)電荷的離子相互排斥，木質(zhì)素水凝膠溶脹，藥物釋放顯著加快，20min內(nèi)撲熱息痛釋放率達(dá)75%。

邱學(xué)青教授課題組[18]將季銨化堿木質(zhì)素與磺酸鈉在乙醇/水混合物中自組裝成木質(zhì)素納米膠束，作為布洛芬的輸送載體，在胃液模擬環(huán)境（pH=1.2）中，24h 內(nèi)布洛芬釋放量僅為24.1%，由胃液環(huán)境輸送至腸液環(huán)境過程中，隨著pH 升高，木質(zhì)素羧基發(fā)生電離，電荷間的靜電斥力使得膠束結(jié)構(gòu)解離，從而釋放在酸性胃液中被截留的布洛芬，在腸液模擬中性環(huán)境（pH=7.4）中，24h內(nèi)布洛芬釋放量可高達(dá)96.1%。與前文所述Pishnamazi 等[48]的工作相比，該體系通過羧基電離時納米膠束結(jié)構(gòu)解離過程，放大了pH 升高過程中靜電斥力對于藥物釋放的速率提升，因而表現(xiàn)出更為顯著的pH 響應(yīng)性（由pH=1.2 酸性條件到pH=7.4 中性條件的藥物釋放率分別為：24h 內(nèi)24.1%、96%和20min 內(nèi)50%，75%）。2021 年，邱學(xué)青教授課題組[22]通過創(chuàng)新制備方法，采用一步法制得了100～400nm 的均一木質(zhì)素空心納米球負(fù)載的布洛芬藥物復(fù)合體系。藥物釋放結(jié)果顯示，在pH為1.2時，布洛芬的釋放非常緩慢，24h后釋放率約為18%；然而，在pH=7.5 下，24h 的釋放率高達(dá)94%。該體系的pH響應(yīng)性行為主要是堿性條件下羧基的電離產(chǎn)生的靜電斥力，削弱了藥物與載體間的作用力，同時木質(zhì)素納米球膨脹，孔道擴(kuò)張，使藥物釋放顯著加快。近期，該課題組[23]通過兩步法制備了pH 響應(yīng)性的硫酸鹽木質(zhì)素電荷反轉(zhuǎn)納米球，作為姜黃素的藥物載體。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素的釋放行為表現(xiàn)出顯著的pH 響應(yīng)性，在pH=5.7 時120h 的釋放率為76.82%，而在pH=7.4時120h內(nèi)釋放率僅為12.92%。

如表1 所示，近年來，pH 響應(yīng)性木質(zhì)素材料作為智能給藥載體的研究也逐漸增多。與傳統(tǒng)的有機(jī)高分子型聚合物需要通過接枝引入pH 敏感型單體不同，木質(zhì)素基智能材料是通過結(jié)構(gòu)中的羥基和羧基官能團(tuán)實現(xiàn)pH 響應(yīng)性，制備過程更為簡便，避免了有機(jī)試劑的引入，具有更好的生物相容性和無毒易降解性，但存在載藥量低、響應(yīng)敏感性不強(qiáng)等問題，如何通過納米材料復(fù)合和結(jié)構(gòu)的精細(xì)化調(diào)控實現(xiàn)高靈敏度響應(yīng)性智能給藥體系的開發(fā)是目前研究的重點方向。

表1 pH響應(yīng)性木質(zhì)素基智能給藥體系

2.2 木質(zhì)素在智能控釋肥料體系中的應(yīng)用

2.2.1 木質(zhì)素在肥料中的應(yīng)用基礎(chǔ)

木質(zhì)纖維素作為地球上最豐富的可再生有機(jī)碳來源，本身就是良好的有機(jī)肥原料。同時，木質(zhì)素作為一種天然脲酶抑制劑，可以減緩肥料在土壤中的分解。木質(zhì)素結(jié)構(gòu)中的酚羥基及其他含氧活性基團(tuán)，可以使木質(zhì)素降解轉(zhuǎn)化為腐殖質(zhì)，提高土壤通透性，固定或吸附土壤中的重金屬離子，修復(fù)重金屬污染的土壤。因此，木質(zhì)素基材料在肥料養(yǎng)分的緩控釋放研究中有良好的應(yīng)用基礎(chǔ)[9-11]。

傳統(tǒng)肥料施入土壤后會迅速溶解，影響肥料的利用率，并且肥料養(yǎng)分釋放與作物需肥規(guī)律的不協(xié)調(diào)會造成肥料浪費，影響作物的養(yǎng)分吸收和肥效。多次重復(fù)施肥不僅導(dǎo)致肥料和勞動力資源的浪費，而且會破壞作物根系細(xì)胞和土壤結(jié)構(gòu)，降低作物產(chǎn)量，甚至污染地表水和地下水，引起土壤鹽堿化。因此能夠根據(jù)環(huán)境條件的變化，自主調(diào)節(jié)養(yǎng)分釋放速率的綠色智能肥料成為綠色農(nóng)業(yè)發(fā)展時代的必然選擇[25,49]。木質(zhì)素可以通過范德華力物理吸附或化學(xué)螯合反應(yīng)與植物生長所需的營養(yǎng)元素復(fù)合，木質(zhì)素在土壤微生物或作物根系分泌物的作用下緩慢降解，延長營養(yǎng)元素的釋放周期，成為了緩控釋肥料的重要載體。

2.2.2 木質(zhì)素基控釋肥料的研究進(jìn)展

近年來，隨著肥料行業(yè)節(jié)能減排、提質(zhì)增效相關(guān)要求的實施，緩控釋肥料的研究受到了越來越多的關(guān)注，憑借有機(jī)質(zhì)豐富、可降解、環(huán)境友好等特性，木質(zhì)素基緩控釋肥料在也有了較快的發(fā)展。目前木質(zhì)素基緩釋肥料的制備主要有化學(xué)改性[圖5(a)]、螯合改性[圖5(b)]、包膜改性[圖5(c)]三種方式[9]。

圖5 木質(zhì)素基控釋肥料的改性[11]

化學(xué)改性主要是通過圖5(a)所示的木質(zhì)素氨氧化反應(yīng)或曼尼希反應(yīng)，在木質(zhì)素分子結(jié)構(gòu)中引入含氮官能團(tuán)或組分，增加肥料中養(yǎng)分氮含量。Jiao等[50]通過曼尼希反應(yīng)將氨基基團(tuán)復(fù)合到羥基化木質(zhì)素大分子上，在最佳反應(yīng)條件下，氨化木質(zhì)素的氮含量可達(dá)10.2%。胺化木質(zhì)素在土壤中的氮釋放動力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)NH4+的累計浸出量在28 天內(nèi)只有細(xì)微變化，28 天后胺化木質(zhì)素可以在土壤環(huán)境中緩慢地降解并釋放氮元素，延長養(yǎng)分釋放周期以滿足植物整個生長期的養(yǎng)分需求。Ram??rez-Cano等[51]研究了施用氨氧化木質(zhì)素氮肥和尿素對高粱生物量和含氮量的影響。結(jié)果顯示，施用氨氧化木質(zhì)素氮肥的高粱生物量約為200g，生物量中的平均氮含量為1.62%，而施用尿素的高粱生物量約為130g，生物量中的平均氮含量為2.15%。表明氨氧化木質(zhì)素氮肥經(jīng)過土壤微生物降解，緩慢釋放氮素，更加利于高粱作物對氮素的吸收，使得氨氧化木質(zhì)素氮肥的利用率遠(yuǎn)大于尿素。

木質(zhì)素結(jié)構(gòu)上含有豐富的活性官能團(tuán)（脂肪族羥基、酚羥基和羰基），這些基團(tuán)中的氧原子電子對易與金屬離子發(fā)生如圖5(b)所示的絡(luò)合物螯合反應(yīng)，調(diào)控相關(guān)營養(yǎng)元素的釋放。蘭州大學(xué)柳明珠教授團(tuán)隊[52]將胺化木質(zhì)素與Fe3+螯合，并通過靜電作用吸附H2PO-4制備含有磷、鐵元素的木質(zhì)素肥料M/ALFeF，施用30 天后，鐵和磷元素的釋放率分別達(dá)到67.2%和69.1%。這種持續(xù)釋放模式有利于在農(nóng)作物生長早期快速提供較多養(yǎng)分，后續(xù)減緩養(yǎng)分釋放，與作物生長的需肥規(guī)律保持一致。

包膜改性主要是利用木質(zhì)素材料的物理性阻礙和吸附性能，減緩水分子流入及木質(zhì)素內(nèi)部肥料營養(yǎng)元素流出，達(dá)到養(yǎng)分緩釋的目的[如圖5(c)所示]。García 等[53]使用木質(zhì)素作為涂層，亞麻油作為密封劑，研究不同包膜厚度對肥料效率的影響。結(jié)果表明，隨著包膜厚度從125μm 增加到238μm，養(yǎng)分氮的利用率從32.7%增加到49.9%，淋溶氮損失從68.6%減少到34%。Dos Santos等[54]研究了聚醋酸乙烯酯和木質(zhì)素混合形成的生物膜覆蓋尿素顆粒后肥料中氮的釋放率，結(jié)果顯示，聚合物涂層從52.6μm 增加到80.2μm，氮釋放數(shù)據(jù)的曲率降低了至少1.7 倍，當(dāng)聚合物涂層從80.2μm 增加到158.9μm 時，曲率至少降低了1.3 倍，即包膜厚度越厚，氮素釋放越慢。Zhang等[55]研究了木質(zhì)素-黏土納米雜化物和海藻酸鈉包膜材料[圖6(a)]對尿素釋放的調(diào)控作用，如圖6(b)所示，無包膜尿素在土壤中5天內(nèi)完全溶解，添加了黏土木質(zhì)素包膜材料的尿素5天內(nèi)釋放率為43%左右，遠(yuǎn)低于海藻酸鈉包膜緩釋肥料。

圖6 木質(zhì)素-黏土雙層緩釋肥料及其釋放行為[55]

上述研究者的工作從不同角度證明了木質(zhì)素的添加可以通過增加肥料養(yǎng)分含量降低養(yǎng)分釋放速率、增強(qiáng)養(yǎng)分與載體的作用控制養(yǎng)分釋放、提高養(yǎng)分?jǐn)U散和流失阻力減少養(yǎng)分流失等方式實現(xiàn)養(yǎng)分的緩控釋放，但是如何根據(jù)作物生長環(huán)境變化和作物生長不同階段的需肥規(guī)律調(diào)控養(yǎng)分釋放速率，實現(xiàn)作物生長與養(yǎng)分釋放的協(xié)調(diào)同步，是實現(xiàn)肥料智能控釋的高階目標(biāo)，也是進(jìn)一步提升肥料利用效率，促進(jìn)肥料行業(yè)綠色可持續(xù)發(fā)展的重要要求。

2.2.3 pH響應(yīng)性木質(zhì)素基智能控釋肥料研究應(yīng)用

pH 響應(yīng)性控釋肥料可以通過土壤或作物根系環(huán)境的變化，智能調(diào)控肥料養(yǎng)分的釋放速率，使養(yǎng)分釋放與作物需肥規(guī)律或環(huán)境變化協(xié)調(diào)同步，提高肥料利用率。這對于實現(xiàn)農(nóng)產(chǎn)品優(yōu)質(zhì)高產(chǎn)、資源高效、生態(tài)環(huán)境健康多目標(biāo)協(xié)同的農(nóng)業(yè)綠色發(fā)展具有重大理論與實踐意義[49]。木質(zhì)素及其改性材料分子結(jié)構(gòu)中豐富的羥基、羧基等官能團(tuán)，可以在不同pH 條件下發(fā)生電離或質(zhì)子化。這種木質(zhì)素材料分子自身結(jié)構(gòu)的pH響應(yīng)性，可以作為pH響應(yīng)性木質(zhì)素基智能控釋肥料的研發(fā)路徑。

Sipponen 等[56]研究了不同pH 條件下復(fù)合尿素的酸木質(zhì)素和鈣木質(zhì)素的溶解度，結(jié)果顯示，酸木質(zhì)素的溶解度隨著pH 的增加而增加，當(dāng)pH 為9.5時木質(zhì)素溶解90%并趨于穩(wěn)定，而鈣木質(zhì)素在氯化銨/氨緩沖溶液中溶解度隨pH 變化不大，在pH為10時，溶解度僅為28%。木質(zhì)素在不同pH條件的溶解行為也可以作為木質(zhì)素基材料在pH 響應(yīng)性智能肥料中應(yīng)用的參考。

Pang 等[57]采用木質(zhì)素和甲醛包覆K2HPO4和尿素制備了NPK 緩釋肥料微膠囊，由于酸性條件下氫離子容易破壞木質(zhì)素-尿素-甲醛聚合物中的甲醚鍵和亞甲基鍵，使聚合物分子鏈變短，木質(zhì)素微膠囊壁厚度減小，降低營養(yǎng)物質(zhì)擴(kuò)散的阻力，養(yǎng)分釋放加快；堿性條件下，膠囊膜的穩(wěn)定性提高，降低營養(yǎng)物質(zhì)向外擴(kuò)散的速率。在肥料溶解56天后，在5℃、25℃和45℃溫度下，pH 為5 和為9 時緩釋肥料的失重率分別為66.16%、66.64%、73.39%和37.22%、38.10%、39.53%。

蘭州大學(xué)柳明珠教授團(tuán)隊[58]利用多巴胺的黏附性和自聚能力，制備了聚多巴胺包膜的磷酸鋅銨肥料內(nèi)核（ZnPN@Pdop），并將殼聚糖和木質(zhì)素磺酸鈉通過層層靜電自組裝交替沉積在肥料內(nèi)核表面形成木質(zhì)素包膜肥料（SAMCF）[圖7(a)]。盆栽種植實驗中，木質(zhì)素包膜復(fù)合肥料SAMCF 處理后的玉米苗鮮重、干重、株高、莖高、根長均明顯優(yōu)于未包膜肥料，可以有效促進(jìn)植株的生長[圖7(b)]。養(yǎng)分釋放動力學(xué)結(jié)果顯示當(dāng)pH為4、7和10時，磷素的累積釋放率分別為63.7%、52.9%和77.7%，氮素的累積釋放率分別為65.9%、56.3%和75.0%。這是因為在酸性和堿性條件下，質(zhì)子化和去質(zhì)子化作用均會使殼聚糖和木質(zhì)素磺酸鈉聚電解質(zhì)膜發(fā)生靜電排斥作用，發(fā)生解組裝而從肥料表面脫落，水分滲透到肥料內(nèi)核，促進(jìn)氮和磷養(yǎng)分的溶解和擴(kuò)散釋放[圖7(c)]。

圖7 木質(zhì)素包膜肥料及其施用效果和pH響應(yīng)機(jī)理[58]

Yoon 等[59]采用一步法合成了木質(zhì)素-鐵-羥基磷灰石超分子結(jié)構(gòu)，作物生長初期階段，根系周圍pH 為弱堿性，超分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，基本沒有養(yǎng)分釋放；隨著作物生長，根系分泌物中有機(jī)酸濃度升高，破壞木質(zhì)素超分子結(jié)構(gòu)中的非共價相互作用，釋放出超分子結(jié)構(gòu)中的磷、鈣、鐵等養(yǎng)分，滿足當(dāng)前作物生長階段對養(yǎng)分的需求。這種根系分泌物誘導(dǎo)的pH 響應(yīng)性智能控釋肥料可以實現(xiàn)肥料養(yǎng)分釋放與根系感知和作物生長的協(xié)調(diào)一致，避免資源浪費和養(yǎng)分過量釋放引起的環(huán)境污染，也符合綠色智能肥料的內(nèi)涵和發(fā)展目標(biāo)[25]。

木質(zhì)素及其改性材料分子結(jié)構(gòu)的pH 響應(yīng)性，可以引起木質(zhì)素與負(fù)載分子間相互作用的變化，實現(xiàn)負(fù)載分子的pH響應(yīng)性可控釋放，在pH響應(yīng)性藥物智能控釋領(lǐng)域得到了廣泛的關(guān)注和研究。目前pH 響應(yīng)性木質(zhì)素智能控釋肥料研究仍處于起步階段，成果不多。但是木質(zhì)素在傳統(tǒng)緩控釋肥料中有良好的應(yīng)用研究基礎(chǔ)，并且環(huán)境友好型的木質(zhì)素基智能緩控釋肥料的開發(fā)應(yīng)用對提高肥料養(yǎng)分利用率和綠色農(nóng)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展具有重要意義。研究者在后續(xù)研究中可以借鑒相對成熟的智能給藥體系中pH 響應(yīng)性木質(zhì)素材料的制備、結(jié)構(gòu)調(diào)控和復(fù)合方法，促進(jìn)其在綠色智能肥料領(lǐng)域的拓展應(yīng)用。

3 結(jié)語與展望

木質(zhì)素作為一種來源廣、儲量大的可再生資源典型代表，其資源有效開發(fā)和高值利用具有重要的意義。隨著人們對可再生資源的日益重視，木質(zhì)素獨特的結(jié)構(gòu)和抗氧化、抗菌、抗紫外光輻射、高反應(yīng)活性官能團(tuán)、易與其他產(chǎn)品分子復(fù)合等特性逐漸被發(fā)掘關(guān)注，也促進(jìn)了木質(zhì)素在藥物、肥料等產(chǎn)品負(fù)載控釋和提質(zhì)增效領(lǐng)域的研究和應(yīng)用。本文從木質(zhì)素的結(jié)構(gòu)特點出發(fā)，重點論述了木質(zhì)素基控釋材料在負(fù)載藥物和肥料產(chǎn)品體系中的應(yīng)用基礎(chǔ)和研究進(jìn)展。

經(jīng)過總結(jié)，認(rèn)為關(guān)于木質(zhì)素基智能控釋體系的設(shè)計開發(fā)，未來可以重點關(guān)注的方向包括以下方面。

（1）木質(zhì)素基智能給藥體系的基礎(chǔ)應(yīng)用研究較為成熟和深入，開拓了諸如木質(zhì)素納米化、木質(zhì)素納米材料復(fù)合改性等精細(xì)化調(diào)控改性方式，表現(xiàn)出了良好的智能控釋效果，可以為肥料等其他產(chǎn)品的智能控釋體系構(gòu)建提供借鑒和指導(dǎo)。

（2）以pH 響應(yīng)性為代表的環(huán)境響應(yīng)型智能控釋體系的構(gòu)建對于藥物、肥料等產(chǎn)品的安全綠色高效施用具有重要意義。雖然取得了一定的研究進(jìn)展，但是仍存在材料制備過程繁瑣、成本高，負(fù)載率和封裝率低，響應(yīng)靈敏度不足等問題，未來相關(guān)領(lǐng)域的研究重點和難點應(yīng)集中于簡便、高效木質(zhì)素納米材料制備及高效藥物、肥料負(fù)載封裝方法的開發(fā)，降低材料制備成本，提高產(chǎn)品負(fù)載率和包封率，推進(jìn)木質(zhì)素基智能控釋材料的實用化進(jìn)程等方面。上述問題的研究和借鑒，對于解決生物醫(yī)藥安全有效性的提升和綠色農(nóng)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展具有重要的現(xiàn)實意義，也能夠為木質(zhì)素的資源開發(fā)和高值利用提供更多可能。