納米材料用于鐵死亡聯(lián)合治療的研究進展

徐沛瑤，陳標奇，KANKALA Ranjith Kumar，王士斌，陳愛政

（1 華僑大學生物材料與組織工程研究所，福建 廈門 361021；2 福建省生物化工技術(shù)重點實驗室，福建 廈門 361021）

2012 年，Stockwell 團隊發(fā)現(xiàn)小分子藥物愛拉斯?。╡rastin）可引起一種不同于細胞凋亡、自噬和壞死的細胞程序性死亡方式，并將這種死亡方式定義為鐵死亡[1]。在形態(tài)學上，鐵死亡展現(xiàn)出與典型的細胞死亡方式完全不同的特征，通常表現(xiàn)為線粒體萎縮、線粒體膜密度增加、線粒體嵴減少或消失[2]。與細胞凋亡相比，鐵死亡可以不受細胞凋亡相關(guān)因子的抑制從而可以繞過細胞凋亡的抑制作用[3]。作為一種由鐵依賴性和脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的特殊細胞死亡方式，鐵死亡在腫瘤治療方面具有廣闊的應用前景[4]。目前研究認為細胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物代謝和鐵穩(wěn)態(tài)的破壞是驅(qū)動鐵死亡的兩個主要機制[5-6]。細胞內(nèi)鐵的積累可導致癌細胞中鐵和過氧化氫（H2O2）發(fā)生芬頓反應產(chǎn)生活性氧（ROS），并誘導脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生[7]。目前普遍認為，鐵死亡可以通過抑制谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）及半胱氨酸-谷氨酸交換轉(zhuǎn)運體的活性誘發(fā)[8-9]。

近年來研究人員著重開發(fā)了多種小分子鐵死亡誘導劑用于實現(xiàn)腫瘤治療，但是較低的靶向作用以及較差的生物利用度限制了小分子藥物的應用[10-11]。基于納米材料比表面積大、尺寸小等特點，其在實現(xiàn)藥物靶向遞送、控制釋放及藥物協(xié)同治療方面具有天然的優(yōu)勢，在小分子鐵死亡誘導劑遞送方面也得到了廣泛應用。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)部分納米材料不僅能作為藥物載體，其材料本身還能夠有效誘導細胞鐵死亡[12]。然而，癌細胞內(nèi)高濃度的谷胱甘肽（GSH）會激活GPX4 而明顯降低鐵死亡的治療效果，在一定程度上限制了鐵死亡的臨床應用。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)將鐵死亡與不同癌癥治療方式進行協(xié)同治療，可實現(xiàn)通過多種抗腫瘤途徑高效殺傷腫瘤[13-14]。因此，利用納米材料作為藥物載體協(xié)同鐵死亡與其他癌癥治療方式，不僅可以實現(xiàn)藥物的有效遞送，還能增強腫瘤細胞對其他治療方式的敏感性，或通過多重抗腫瘤途徑實現(xiàn)腫瘤協(xié)同治療，已經(jīng)成為腫瘤治療領域的熱點。

本文首先介紹了不同類型納米材料在鐵死亡協(xié)同腫瘤治療中的應用，總結(jié)了基于納米材料實現(xiàn)鐵死亡聯(lián)合多種治療方法的抗腫瘤研究（如圖1），最后對納米材料實現(xiàn)鐵死亡協(xié)同治療的發(fā)展前景及未來研究方向進行展望。

圖1 納米材料用于鐵死亡聯(lián)合治療腫瘤協(xié)同治療研究的概述圖

1 納米材料在鐵死亡聯(lián)合治療中的應用

納米材料能夠克服難溶性藥物的溶解度差、跨膜難度高、生物利用度低等一系列問題，在腫瘤治療方面具有明顯優(yōu)勢。更重要的是，在一定粒徑范圍的納米顆粒能夠憑借其被動靶向作用在腫瘤部位富集，或利用特異性分子對其表面進行功能化修飾以實現(xiàn)更大程度蓄積。

基于納米材料的結(jié)構(gòu)和組成，本文將其分為鐵基納米材料[主要包括氧化鐵納米材料、鐵合金納米材料、含鐵元素的金屬有機框架（MOF）納米材料、鐵基金屬多酚配位納米材料]及非鐵基納米材料（主要包括無機納米材料、聚合物納米材料、MOF 納米材料）兩類，并闡明其在鐵死亡聯(lián)合治療方面的應用。

1.1 鐵基納米材料

鐵死亡過程與鐵元素密切相關(guān)，鐵基納米材料在增加細胞內(nèi)鐵的利用率方面具有得天獨道的優(yōu)勢。鐵基納米材料利用芬頓反應破壞細胞內(nèi)的氧化平衡誘發(fā)鐵死亡。此外，研究人員設計了多種鐵基納米材料不僅可以實現(xiàn)鐵死亡，還可實現(xiàn)藥物負載或展現(xiàn)出了其他形式的抗腫瘤作用。

1.1.1 氧化鐵納米材料

氧化鐵納米材料已獲得美國食品和藥物管理局批準用于臨床，也是最為常見的鐵死亡誘導劑，超順磁性氧化鐵納米材料還可以作為核磁共振成像劑實現(xiàn)腫瘤診斷，可有效實現(xiàn)診療一體化[15]。例如，Xu 等[16]合成了錳摻雜四氧化三鐵多孔納米顆粒用于遞送化學治療藥物阿霉素，在腫瘤酸性環(huán)境下，該納米系統(tǒng)可以通過催化H2O2產(chǎn)生細胞毒性的羥基自由基，實現(xiàn)鐵死亡協(xié)同化學治療。

研究人員也構(gòu)建了多種納米載體對氧化鐵實現(xiàn)修飾、包覆及復合，以提高氧化鐵納米材料在腫瘤部位的富集，并同時實現(xiàn)鐵死亡聯(lián)合治療。例如，Cun等[17]利用鐵基MOF對四氧化三鐵納米顆粒進行修飾，并利用其孔隙實現(xiàn)光熱治療劑IR780的負載以實現(xiàn)鐵死亡聯(lián)合光熱治療。Zhang 等[18]則合成了具有花生結(jié)構(gòu)的四氧化三鐵/氧化釓納米顆粒并實現(xiàn)鉑（Ⅳ）前藥的有效遞送，該復合結(jié)構(gòu)能夠?qū)⒀鯕膺f送至腫瘤細胞并促進鐵死亡，同時聯(lián)合化學治療對前列腺癌細胞的增殖實現(xiàn)有效抑制。

此外，通過利用天然或合成聚合物材料對氧化鐵納米材料進行修飾或包裹，在鐵死亡聯(lián)合治療方面應用最為普遍。例如，Liang 等[19]構(gòu)建了卟啉接枝的脂質(zhì)體用于包裹超小四氧化三鐵納米顆粒，該復合納米顆?？蓪崿F(xiàn)卟啉的高效負載，并在激光照射下展現(xiàn)了優(yōu)異的光動力協(xié)同鐵死亡抗腫瘤效果。Zhang 等[20]設計了一種基于葉酸修飾的氧化鐵納米顆粒共載順鉑和GPX4 靶向小干擾核糖核酸（RNA）（si-GPX4）的復合納米顆粒（圖2），氧化鐵納米顆粒在胞內(nèi)降解后顯著增加了鐵水平并促使芬頓反應發(fā)生而誘導鐵死亡，順鉑通過破壞細胞核和線粒體脫氧核糖核酸（DNA）誘導細胞凋亡，共同釋放的si-GPX4 通過抑制GPX4 表達提高治療效果，對腦膠質(zhì)瘤展現(xiàn)出了優(yōu)異的抑制效果。

圖2 葉酸修飾的氧化鐵納米顆粒共載順鉑和si-GPX4復合納米顆粒用于鐵死亡聯(lián)合治療腦膠質(zhì)瘤的作用機制[20]

體內(nèi)來源的細胞膜在藥物遞送方面展現(xiàn)了優(yōu)異的應用前景。例如，Liu 等[21]構(gòu)建了巰基修飾的四氧化三鐵納米顆粒與程序性死亡受體-1（PD-L1）特異的小干擾RNA（siPD-L1）偶聯(lián)，并利用小膠質(zhì)細胞的細胞膜在其表面包被用于實現(xiàn)腦腫瘤靶向。該靶向納米顆粒可在腫瘤部位有效釋放siPDL1 從而顯著降低PD-L1 的蛋白表達，還能夠有效誘導腫瘤細胞的鐵死亡并促進樹突狀細胞的成熟，對膠質(zhì)母耐藥細胞瘤展現(xiàn)了優(yōu)異的協(xié)同抗腫瘤效果。

表1中列舉了基于氧化鐵納米材料用于實現(xiàn)鐵死亡聯(lián)合治療的相關(guān)應用。

表1 基于氧化鐵納米材料用于實現(xiàn)鐵死亡協(xié)同腫瘤治療的應用實例

1.1.2 鐵合金納米材料

除氧化鐵顆粒外，研究人員通過設計合成了鐵合金納米顆粒用于實現(xiàn)協(xié)同治療。Zhang 等[31]利用pH 響應及具有靶向性的脂質(zhì)體包裹合成的FePt 納米顆粒及葡萄糖氧化酶以實現(xiàn)鐵死亡聯(lián)合饑餓治療。Yang等[32]則合成了超小FePtMn納米晶體并在其表面修飾葉酸及光敏劑二氫卟吩e6（Ce6），當納米晶體通過葉酸靶向遞送到腫瘤微酸環(huán)境后，能有效釋放亞鐵離子并通過芬頓反應催化H2O2轉(zhuǎn)化為氧氣和單線態(tài)氧。重要的是，所產(chǎn)生的氧氣能逆轉(zhuǎn)腫瘤乏氧微環(huán)境并提升Ce6 的光動力效果。此外，F(xiàn)ePtMn納米晶體具有較強的光熱轉(zhuǎn)化效率，展現(xiàn)了優(yōu)異的鐵死亡/光動力學/光熱聯(lián)合治療效果。

1.1.3 含鐵元素的MOF

MOF 是一類由金屬及有機連接體通過配位鍵相連的新型多孔材料，具有尺寸可控、比表面積大、孔隙率高等優(yōu)點[33]。含鐵元素的MOF 不僅能夠在腫瘤部位釋放亞鐵/鐵離子誘導鐵死亡，其孔徑結(jié)構(gòu)還可有效對不同種類的藥物實現(xiàn)負載，在鐵死亡協(xié)同治療領域具有獨特的優(yōu)勢[34]。

Xu 等[35]通過一鍋法構(gòu)建了負載阿霉素的含鐵非晶態(tài)MOF，并在其表面修飾透明質(zhì)酸實現(xiàn)靶向作用。該納米顆粒展現(xiàn)了優(yōu)異的光熱升溫效果，靶向腫瘤后在腫瘤微環(huán)境下響應性釋放藥物，其中阿霉素發(fā)揮化學治療作用誘導細胞凋亡，并通過提高細胞內(nèi)H2O2水平而促進鐵死亡的效果，實現(xiàn)了腫瘤的光熱-化學治療-鐵死亡協(xié)同高效治療。除實現(xiàn)單一藥物遞送外，Yang等[36]構(gòu)建了鐵與二硫化物修飾的有機配體組成的MOF 用于實現(xiàn)葡萄糖氧化酶及阿霉素的協(xié)同遞送，并利用癌細胞對其表面進行靶向修飾獲得靶向納米顆粒。結(jié)果顯示，該納米顆粒展現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤靶向能力，負載的葡萄糖氧化酶通過催化腫瘤細胞內(nèi)的葡萄糖以提高H2O2水平并放大芬頓反應，導致過量的ROS 生成并抑制糖酵解過程。更重要的是，鐵死亡與阿霉素聯(lián)合作用有效誘導免疫原性細胞死亡并釋放抗原以啟動抗腫瘤免疫循環(huán)，葡萄糖代謝的抑制顯著改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境并促進了抗腫瘤的免疫循環(huán)過程，最終展現(xiàn)了優(yōu)異的腫瘤抑制效果。

1.1.4 鐵基金屬多酚配位納米材料

由于鐵離子特殊的性質(zhì)，可與多酚或多酚衍生物鰲合后獲得自組裝納米顆粒。Mu 等[37]利用鐵離子與表沒食子兒茶素沒食子酸酯自組裝形成納米顆粒并遞送藥物阿霉素，被細胞攝取實現(xiàn)了阿霉素和鐵離子的有效釋放，這一化學治療聯(lián)合鐵死亡治療方式對腫瘤展現(xiàn)了優(yōu)異的抑制作用。Liu 等[38]則利用鐵離子和單寧酸的螯合作用，在已制備好的索拉非尼納米顆粒表面修飾獲得pH 響應性的自沉積網(wǎng)絡，并用于負載光動力治療劑亞甲藍。在腫瘤微環(huán)境下，螯合作用被破壞進而促進亞甲藍釋放以實現(xiàn)光動力治療，同時觸發(fā)索拉非尼釋放以啟動鐵死亡過程。過量的單寧酸將鐵離子轉(zhuǎn)化為亞鐵離子，造成了細胞中亞鐵離子的持續(xù)釋放并進一步提高了鐵死亡對癌細胞的殺傷效率。

1.2 非鐵基納米材料

除了直接供應外源鐵/亞鐵離子以加速芬頓反應的鐵基納米材料外，研究人員還設計了多種利用非鐵基納米材料通過消耗胞內(nèi)GSH、調(diào)節(jié)腫瘤細胞中的脂質(zhì)過氧化或遞送鐵死亡誘導劑等多種方式實現(xiàn)鐵死亡協(xié)同治療。

1.2.1 無機納米材料

介孔二氧化硅、二氧化錳、貴金屬等無機納米材料也可用于實現(xiàn)腫瘤的鐵死亡聯(lián)合治療。介孔二氧化硅是最為常用的納米藥物載體，其不僅自身可以單獨實現(xiàn)藥物遞送，還可作為其他顆粒的殼層以實現(xiàn)進一步載藥[39]。Li 等[40]構(gòu)建了基于上轉(zhuǎn)化納米顆粒為核、介孔二氧化硅為殼層、脂質(zhì)體為表面層的復合納米顆粒，用于實現(xiàn)光敏劑Ce6及鐵死亡誘導劑丁硫氨酸硫酸亞胺的共遞送。該復合納米顆粒能有效利用上轉(zhuǎn)換納米顆粒的特性實現(xiàn)深層光動力治療，同時釋放的丁硫氨酸硫酸亞胺能有效清除胞內(nèi)的GSH并導致GPX4失活后誘導鐵死亡。

二氧化錳納米顆粒自身可以通過消耗細胞內(nèi)GSH 促進腫瘤細胞的鐵死亡，在鐵死亡治療中具有優(yōu)異的表現(xiàn)和前景。Liu 等[41]發(fā)現(xiàn)合成的堿金屬摻雜的二氧化錳納米花可有效增加胞內(nèi)ROS水平、促進脂質(zhì)過氧化物的積累并下調(diào)GPX4水平，進而誘導腫瘤細胞鐵死亡。此外，該納米顆粒展現(xiàn)了優(yōu)異的光熱/光催化協(xié)同效應，可有效抑制胞內(nèi)的熱休克蛋白（HSP）90表達以實現(xiàn)腫瘤高效治療。

重金屬納米顆粒如金、鉑等也可以消耗細胞內(nèi)GSH 或提升胞內(nèi)ROS 水平，促進腫瘤細胞的鐵死亡。Wei 等[42]構(gòu)建了細胞膜修飾的金納米籠用于實現(xiàn)光熱治療化學治療協(xié)同鐵死亡，近紅外激發(fā)下可促進丁硫氨酸硫酸亞胺及阿霉素的釋放，這一聯(lián)合治療手段能有效促進M2 型巨噬細胞轉(zhuǎn)化為M1 型巨噬細胞，以激活T淋巴細胞并促進細胞因子的釋放，在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤效果。Valle 等[43]構(gòu)建了具有光熱性能的鉑修飾的星型金納米顆粒，在近紅外光照射下，納米顆?？捎行дT發(fā)細胞熱損傷并誘發(fā)脂質(zhì)過氧化物累積，對多藥耐藥腫瘤展現(xiàn)了顯著的抑制作用。

1.2.2 聚合物納米材料

常見的聚合納米材料如合成聚合物納米材料、天然聚合物納米材料等廣泛應用于生物醫(yī)藥領域，其具有無/低毒、體內(nèi)易被代謝等優(yōu)點，在腫瘤治療方面具有獨特的優(yōu)勢。

牛血清白蛋白、人血清白蛋白等天然聚合材料是較為常見的藥物載體。Wang 等[44]則利用Ce6-牛血清白蛋白偶聯(lián)物通過偶氮苯與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合實現(xiàn)索拉非尼的遞送，該復合納米反應器展現(xiàn)了優(yōu)異的腫瘤靶向效率，在光動力治療引起嚴重的腫瘤乏氧環(huán)境中，低氧響應性的偶氮苯被破壞進而導致更多Ce6的釋放。此外，響應釋放的鐵蛋白和索拉非尼可通過誘發(fā)鐵死亡展現(xiàn)出出色的聯(lián)合治療能力。Xu等[45]則通過自組裝的方式將光敏劑Ce6及索拉非尼共載于血紅蛋白中，并將基質(zhì)金屬蛋白酶-2 響應肽嵌入該結(jié)構(gòu)獲得復合納米結(jié)構(gòu)，以實現(xiàn)藥物響應性釋放并聯(lián)合鐵死亡及光動力治療，見圖3。

圖3 血紅蛋白負載Ce6和索拉非尼復合納米顆粒用于鐵死亡聯(lián)合光動力治療的作用機制[45]

Ou 等[46]開發(fā)了具有近紅外二區(qū)吸收的有機光熱劑TMB-F4TCNQ 并將其與葉酸修飾的聚乙二醇通過超分子自組裝和納米沉淀法構(gòu)建復合納米顆粒。該復合納米顆粒通過消耗半胱氨酸水平而抑制GSH 合成引發(fā)鐵死亡，聯(lián)合光熱治療對腫瘤具有優(yōu)異的殺傷效率。研究人員也通過對聚合物進行設計獲得響應性納米藥物載體用于實現(xiàn)藥物的精準釋放。Jiang等[47]設計了基于二硫鍵的聚合物納米顆粒用于包覆葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1抑制劑（BAY-876）及阿霉素-DNA配體配合物，含二硫鍵的聚合物有效響應腫瘤細胞內(nèi)過表達的GSH并釋放藥物。此外，GSH 的消耗有效地誘發(fā)鐵死亡并聯(lián)合阿霉素的化療效果以及BAY-876 的糖酵解抑制效果，有效提升了腫瘤細胞對化學治療的敏感性。

1.2.3 MOF

除含鐵元素的MOF 外，研究人員發(fā)現(xiàn)不含鐵元素的MOF 也可通過實現(xiàn)鐵死亡誘導劑的有效遞送或基于其自身性質(zhì)誘導鐵死亡。Meng 等[48]設計了一種含二硫化物的咪唑配體與鋅配位形成的MOF用于遞送光敏劑Ce6，當納米顆粒在腫瘤部位聚集后，含有二硫鍵的有機配體誘導細胞內(nèi)GSH消耗以促進GPX4失活并誘導鐵死亡，同時，激光照射觸發(fā)單線態(tài)氧的產(chǎn)生實現(xiàn)協(xié)同治療。類似地，Xu 等[49]構(gòu)建了錳卟啉基MOF 用于實現(xiàn)鐵死亡聯(lián)合聲動力治療，該納米顆?？梢酝ㄟ^促進GSH 耗竭進而引發(fā)鐵死亡。此外，在超聲刺激作用下，納米顆粒能夠有效將產(chǎn)生的氧氣轉(zhuǎn)化為ROS，提高了聲動力治療的效果。

2 鐵死亡聯(lián)合治療策略

前文討論了不同納米材料用于鐵死亡聯(lián)合治療，除關(guān)注材料本身性質(zhì)外，了解單一治療策略的優(yōu)勢和缺點及其與鐵死亡聯(lián)合抗腫瘤特點也極為重要。表2中簡單列舉了目前臨床常用的單一治療手段的優(yōu)勢及缺點，并討論了不同治療方式與鐵死亡協(xié)同治療策略的特點。

表2 不同治療方式與鐵死亡協(xié)同治療策略的特點

2.1 鐵死亡聯(lián)合化學治療

化學治療是臨床上最具代表性的腫瘤治療手段，具有普適性廣、可操作性強等諸多優(yōu)點。化學治療藥物受到如溶解度低、穩(wěn)定性差、腫瘤靶向能力差以及易產(chǎn)生耐藥性等限制導致其臨床治療效率不高，且全身毒副作用會加重癌癥病人的身體負擔，進而限制了其臨床使用。納米藥物載體在提高化學治療藥物的藥物傳遞效率和腫瘤靶向能力方面展現(xiàn)了一定的優(yōu)勢，但一些商用納米制劑的臨床效果比預想中低很多[50]。

化學治療與鐵死亡聯(lián)合治療已成為癌癥治療的新興領域。Wang 等[51]構(gòu)建了前列腺特異性抗原靶向修飾的砷納米片負載阿霉素以實現(xiàn)靶向前列腺癌的協(xié)同治療，其一方面通過引起溶質(zhì)載體家族7成員11 的表達并觸發(fā)GSH 耗竭而后誘導鐵死亡；另一方面通過下調(diào)共濟失調(diào)毛細血管擴張突變基因的表達進而對阿霉素的化學治療效果實現(xiàn)增效。此外，順鉑類藥物也可以激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，并通過轉(zhuǎn)移NADPH的電子產(chǎn)生氧氣，通過超氧化物歧化酶提高胞內(nèi)H2O2水平，進而為芬頓反應提供更多的原料[52]。Gao等[23]則構(gòu)建了基于聚多肽為載體遞送四氧化三鐵及順鉑的納米顆粒，當納米顆粒到達溶酶體后可釋放四氧化三鐵，通過級聯(lián)反應促使鐵死亡，并釋放順鉑有效誘導細胞凋亡。結(jié)果顯示，該復合納米載體不僅展現(xiàn)出了優(yōu)異的核磁共振成像介導的鐵死亡-化學治療協(xié)同治療性能，還顯著降低了順鉑的毒性。Pan等[53]制備了癌細胞膜修飾的鐵基MOF納米材料用于實現(xiàn)抗腫瘤藥物替拉扎明的靶向遞送（圖4），該納米材料與富含GSH 及H2O2的腫瘤微環(huán)境發(fā)生氧化還原反應及芬頓反應，觸發(fā)鐵死亡并通過產(chǎn)生氧氣增強光動力治療的效果。隨后，在激光照射下光動力過程消耗氧氣并加重腫瘤乏氧，進一步激活缺氧響應性前藥替拉扎明的化學治療效果，展示出優(yōu)異的協(xié)同抗腫瘤作用。

圖4 細胞膜修飾鐵基金屬有機框架納米顆粒用于負載替拉扎明用于實現(xiàn)光動力治療-化學治療-鐵死亡聯(lián)合作用機制[53]

除較高的毒性問題外，化學治療引起的腫瘤多藥耐藥或腫瘤固有的耐藥性仍是限制化學治療應用的主要問題[54]。有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡與腫瘤治療的耐藥性相關(guān)，誘導鐵死亡可以有效逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性以實現(xiàn)高效治療。Peng等[55]設計了基于鐵離子與土槿皮乙酸B的自組裝納米顆粒并利用MOF 及紅細胞膜進行表面修飾，MOF 的多孔結(jié)構(gòu)實現(xiàn)阿霉素負載，探究其對耐阿霉素腫瘤細胞的協(xié)同治療效果。該納米顆粒可有效誘導腫瘤細胞的鐵死亡并釋放藥物，鐵死亡通過調(diào)節(jié)細胞膜的流動性和通透性并下調(diào)P糖蛋白的表達，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性并發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效果。

2.2 鐵死亡聯(lián)合光熱治療

光熱治療作為一種低創(chuàng)且高效的腫瘤治療方式，其造成的高溫能有效誘導細胞蛋白變性并造成細胞膜不可逆損傷。此外，與正常細胞相比，癌細胞耐受高溫的能力較低。然而，光熱治療常需要較高的局部溫度以實現(xiàn)腫瘤高效清除，可能會造成周圍正常組織的壞死[56]。此外，由于癌細胞通過表達HSP產(chǎn)生耐熱性抵抗光熱治療效果，使得腫瘤在光熱治療后快速復發(fā)。

光熱治療與鐵死亡聯(lián)合抗腫瘤也展現(xiàn)了令人矚目的優(yōu)勢。一方面，光熱治療可以促進芬頓反應的速率進而促進鐵死亡。Chang 等[57]合成了負載鈀單原子的鋅基MOF 結(jié)構(gòu)用于實現(xiàn)低溫光熱治療聯(lián)合鐵死亡，該復合納米顆粒展現(xiàn)了優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換性能，并通過高效催化ROS 產(chǎn)生并促進GSH 消耗進而誘發(fā)鐵死亡。該研究還發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)ROS 以及脂質(zhì)過氧化物的積累導致HSP 的表達受到抑制，使得光熱治療的效果進一步提高。Cui 等[58]制備了富含鐵離子的聚吡咯納米顆粒用于鐵死亡聯(lián)合治療光熱治療（圖5），該納米顆粒可分解胞內(nèi)的H2O2生成羥基自由基進一步誘導鐵死亡。此外，該納米顆粒表現(xiàn)出優(yōu)異的光熱升溫效果，不僅顯示出優(yōu)異的光熱性質(zhì)，還可以加快芬頓反應的效率進而增強鐵死亡的效果。另一方面，鐵死亡過程中ROS 和脂質(zhì)過氧化物的積累可通過抑制HSP 的表達，進而可以阻止癌細胞對光熱治療的抵抗效果。

圖5 含鐵離子的聚吡咯納米顆粒用于實現(xiàn)光熱治療增強鐵死亡的作用機制[58]

2.3 鐵死亡聯(lián)合光/聲動力治療

光動力治療作為一種非侵入性臨床療法廣泛應用于淺表癌癥的治療，其基于激光照射光敏劑所產(chǎn)生的光化學反應生成ROS 進而誘導細胞凋亡/壞死[59]。由于激光的穿透深度有限，研究人員也發(fā)現(xiàn)在超聲刺激下聲敏劑也可以產(chǎn)生ROS 進而實現(xiàn)聲動力治療[60]。盡管光/聲動力治療展現(xiàn)出了可控的腫瘤治療優(yōu)勢，但由于腫瘤血管的供血不足和治療過程中細胞耗氧量高等因素進一步造成了腫瘤乏氧，削弱了光/聲動力治療的效果。

鐵死亡聯(lián)合光/聲動力治療在腫瘤治療方面有優(yōu)異的應用前景。研究發(fā)現(xiàn)，光動力治療可作為芬頓反應中H2O2的來源并提供單線態(tài)氧用于脂質(zhì)過氧化過程[61]。例如，Chen等[26]設計了一種基于聚乳酸的納米載藥平臺用于實現(xiàn)Ce6及四氧化三鐵納米顆粒的遞送。釋放的Ce6在激光照射下產(chǎn)生單線態(tài)氧，從而誘導腫瘤細胞死亡并促進鐵死亡的治療效果。此外，鐵死亡過程的芬頓反應導致氧氣積累，進而緩解腫瘤乏氧微環(huán)境用于提高光動力治療效果。Zhu 等[62]構(gòu)建了Ce6 及鐵死亡誘導劑erastin 自組裝納米顆粒用于協(xié)同治療。納米顆粒被腫瘤細胞攝取后，鐵死亡導致細胞內(nèi)部ROS 積累并通過芬頓反應增加腫瘤部位的氧氣濃度。持續(xù)生成的氧氣能有效克服腫瘤乏氧微環(huán)境，以促進光動力治療對細胞的氧化損傷作用。

聲動力治療能夠有效突破光動力治療穿透深度不夠的壁壘，聲動力治療聯(lián)合鐵死亡已展現(xiàn)出了明顯優(yōu)勢。Zhou等[63]構(gòu)建了共載聲敏劑原卟啉及臨床批準藥物納米氧化鐵的脂質(zhì)體納米平臺，在超聲作用下誘導原卟啉的聲動力治療不僅能誘導細胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用，還能通過促進細胞選擇性自噬來提高納米氧化鐵誘導鐵死亡的敏感性。

2.4 鐵死亡聯(lián)合其他治療方式

除上述典型的腫瘤治療方法外，其他治療方式（如饑餓治療、氣體治療、免疫治療等）與鐵死亡協(xié)同抗腫瘤方面也展現(xiàn)出各自的優(yōu)點。例如，Wan等[64]制備了癌細胞膜包裹的負載了葡萄糖氧化酶的鐵基MOF 納米材料實現(xiàn)饑餓治療與鐵死亡協(xié)同治療。在腫瘤部位納米材料的崩解導致芬頓反應的發(fā)生，同步釋放的葡萄糖氧化酶催化葡萄糖生成葡萄酸和H2O2，進而克服鐵死亡過程中H2O2不足的缺點以實現(xiàn)協(xié)同治療。Zhang 等[65]則構(gòu)建了葉酸靶向修飾的鋅基MOF 用于一氧化氮氣體聯(lián)合鐵死亡協(xié)同治療。在溶酶體酸性條件下，雙氫青蒿素和硝普鈉在胞內(nèi)大量釋放，硝普鈉一方面釋放亞鐵離子與雙氫青蒿素作用誘發(fā)鐵死亡，另一方面分解為一氧化氮促進細胞凋亡，對頭頸部鱗狀細胞癌具有優(yōu)異的協(xié)同抑制作用。Liu 等[66]合成了基于鐵離子、錳離子及單寧酸的金屬多酚網(wǎng)絡納米結(jié)構(gòu)實現(xiàn)抗PDL1 DNA 的遞送。納米顆粒所誘導的光熱治療及鐵死亡作用具有協(xié)同抗腫瘤活性，還能有效誘導免疫原性細胞死亡。此外，共同釋放的錳離子作為金屬輔因子激活脫氧核酶有效下調(diào)PD-L1，最終促進免疫治療的療效。

3 結(jié)語

鐵死亡作為一種新型的腫瘤治療方式，在臨床轉(zhuǎn)化方面具有廣闊的應用前景。納米技術(shù)的蓬勃發(fā)展為腫瘤治療奠定了深厚的基礎，納米材料用于誘導鐵死亡的研究日益增多。更重要的是，利用納米材料實現(xiàn)藥物協(xié)同遞送，可通過整合多種治療方式以實現(xiàn)更為高效的治療效果，目前已經(jīng)成為鐵死亡的主要研究方向之一。然而，基于納米材料用于鐵死亡的協(xié)同抗腫瘤方式在臨床轉(zhuǎn)換方面仍需要跨越巨大的障礙。

（1）當前研究對鐵死亡誘導劑所參與的鐵死亡途徑中的詳細機制及作用通路知之甚少，基于利用鐵死亡聯(lián)合作用機制對不同類/亞型的癌癥治療效果研究尚淺，評價其對不同類型腫瘤的療效仍需要更多的理論支撐。

（2）盡管鐵基納米材料可引入大量外源鐵引發(fā)鐵死亡，但腫瘤微酸環(huán)境及較低的H2O2濃度無法快速且有效產(chǎn)生鐵/亞鐵離子和ROS，其誘發(fā)的聯(lián)合治療效果可能不佳，設計開發(fā)不依賴酸性環(huán)境及H2O2濃度的鐵基納米材料可能是未來研究的方向之一。相比于鐵基納米材料而言，非鐵基納米材料可通過GSH耗竭、GPX4失活或增加細胞內(nèi)ROS實現(xiàn)鐵死亡，但其本身通常無法實現(xiàn)腫瘤成像功能，開發(fā)具有診療一體化性能的非鐵基納米材料用于實現(xiàn)鐵死亡聯(lián)合治療可能是未來研究的熱點。

（3）將鐵死亡與放療、基因治療等治療方式或利用多重聯(lián)合治療方式實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤的工作仍在探索過程中。設計集成像、治療、診斷于一身的多功能納米材料并制定合適的聯(lián)合治療策略，可能是未來研究的重點方向。

（4）研究納米材料的生物安全性依舊是實現(xiàn)其臨床使用的重中之重，需要進一步確定納米材料對正常細胞、組織、器官的副作用，并從降解、代謝等多角度評價納米材料的毒性。

總之，結(jié)合多學科領域知識及研究手段以確定鐵死亡的具體作用機制、探索高效協(xié)同治療手段和開發(fā)生物相容性好的納米材料將成為重點。相信在研究人員的共同努力下，鐵死亡聯(lián)合治療手段可能在腫瘤臨床治療領域獲得進一步應用。