陰道微生態(tài)與女性生殖道疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展

胡明淼，周雪勤 （廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院婦科，廣西 南寧 530199）

陰道微生態(tài)是女性體內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，主要由陰道微生物菌群、解剖結(jié)構(gòu)、機(jī)體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)及陰道局部免疫系統(tǒng)共同構(gòu)成，他們相互影響，共同發(fā)揮作用維持陰道微生態(tài)系統(tǒng)動態(tài)平衡[1]。陰道內(nèi)環(huán)境平衡一旦被破壞，細(xì)菌、真菌等病原體侵入的風(fēng)險(xiǎn)將升高，可能會誘發(fā)各種陰道感染性疾病甚至惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性的身心健康[2]。女性生殖道相關(guān)疾病已成為我國婦科門診常見疾病，深入研究陰道微生態(tài)在女性生殖道疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，可為其今后的治療提供新的方向。本研究對陰道微生態(tài)與女性生殖道疾病的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 陰道微生態(tài)變化對女性健康的影響

既往對人體微生態(tài)的研究主要集中在胃腸道方面，針對陰道微生態(tài)的研究較少。女性正常陰道微生態(tài)體系由多種微生物組成，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有50多種，陰道微生物包含著很多菌群，多由需氧菌和厭氧菌構(gòu)成[3]。這些菌群中有維持陰道微生態(tài)平衡的菌群，也有破壞陰道微生態(tài)平衡的菌群，在體內(nèi)外各種因素影響下，他們相互共生、相互制約，最終達(dá)到一個平衡狀態(tài)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，女性陰道微生態(tài)體系中陰道菌群的改變與陰道炎、宮頸炎、子宮內(nèi)膜炎、盆腔炎、人乳頭瘤病毒（human papilloma virus,HPV）感染、宮頸病變等相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[5]。

女性正常陰道微生態(tài)菌群主要以乳酸桿菌（革蘭陽性大桿菌）為優(yōu)勢菌，乳酸桿菌在所有陰道內(nèi)寄居菌中占95%以上，其沒有芽胞，呈細(xì)長彎曲、桿狀、球桿狀等形狀[6]。乳酸桿菌代謝后產(chǎn)生過氧化氫、乳酸等，維持陰道微環(huán)境的pH值在3.8~4.5，使陰道微環(huán)境處于一個弱酸性狀態(tài)，在這樣的弱酸性環(huán)境下，大部分致病菌與寄生菌的生長都會受到一定抑制[7]。乳酸桿菌屬于益生菌，在陰道內(nèi)具有優(yōu)勢地位，與宿主細(xì)胞受體的親和力強(qiáng)，能協(xié)調(diào)、制約其他菌過度生長，局部調(diào)節(jié)陰道免疫力；同時，其可以阻止其他致病菌粘附于陰道上皮細(xì)胞，還能激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，抑制致病菌侵襲與生長，維持陰道微生態(tài)平衡[8]。

一旦陰道微環(huán)境中乳酸桿菌的含量降低，失去主導(dǎo)地位，陰道微環(huán)境中的pH值則會上升，陰道內(nèi)其他病原菌會不受控制地大量繁殖生長，導(dǎo)致陰道菌群紊亂，從而打破陰道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡狀態(tài)[9]。致病菌產(chǎn)生的各種有害代謝物侵犯陰道、宮頸等部位，使陰道局部抵抗力降低，導(dǎo)致陰道感染、盆腔感染、宮頸疾病甚至宮頸癌等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[10-11]。機(jī)體免疫力下降、陰道微生態(tài)失衡是致病菌侵襲陰道的重要窗口，也是導(dǎo)致女性生殖道疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。近年來，隨著人們?nèi)粘Ｉ罱Y(jié)構(gòu)及工作節(jié)奏的改變，女性陰道微生態(tài)失衡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也在逐漸上升，不僅嚴(yán)重影響著女性身心健康與生活質(zhì)量，同時也增加了陰道微生態(tài)失衡導(dǎo)致的疾病就醫(yī)負(fù)擔(dān)。

2 陰道微生態(tài)平衡的影響因素

陰道表面以乳酸桿菌為主的微生物群與宿主環(huán)境共同維持著一個平衡的陰道微生態(tài)系統(tǒng)。根據(jù)現(xiàn)有的研究顯示，影響女性陰道微生態(tài)的因素有很多，包括陰道優(yōu)勢菌（乳酸桿菌）、機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、雌激素與孕激素、抗菌藥物的使用等[12]。乳酸桿菌被認(rèn)為是女性健康陰道微生態(tài)系統(tǒng)中必要的微生物，目前，已發(fā)現(xiàn)大約有25種乳酸桿菌，如加氏乳酸桿菌、卷曲乳酸桿菌、惰性乳酸桿菌等。雖然不同種族的女性陰道內(nèi)乳酸桿菌的比例存在一定差異，但均以競爭粘附能力、刺激陰道局部免疫及產(chǎn)生抗菌物質(zhì)（細(xì)菌素、過氧化氫、乳酸等）等方式在陰道內(nèi)調(diào)節(jié)微生態(tài)平衡。另外，從機(jī)體免疫方面，全身性疾病、免疫抑制劑、自身免疫力低下、抗腫瘤藥物等均可以通過機(jī)體免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來影響女性陰道微生態(tài)平衡[13]。同時，在女性內(nèi)分泌方面，雌激素與孕激素在維持女性身體健康與機(jī)體功能方面發(fā)揮著重要作用，與陰道微生態(tài)平衡息息相關(guān)。雌激素不僅能維持盆底肌功能，增強(qiáng)陰道非特異免疫功能，還能增加陰道上皮細(xì)胞內(nèi)糖原含量，在乳酸桿菌的作用下，糖原進(jìn)一步分解產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，從而維持陰道微生態(tài)平衡。相關(guān)研究顯示，雌激素可以調(diào)節(jié)陰道菌群，降低女性生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)[14]；孕激素會促進(jìn)陰道上皮細(xì)胞脫落，降低陰道內(nèi)乳酸桿菌含量，導(dǎo)致陰道局部免疫力下降，陰道微生態(tài)平衡狀態(tài)被破壞。除此之外，性生活、妊娠、個人衛(wèi)生、分娩等也是影響女性陰道微生態(tài)系統(tǒng)平衡的危險(xiǎn)因素。由于女性陰道是一個開放性的腔體，微生態(tài)失衡后易受到機(jī)體內(nèi)外致病菌的侵襲，進(jìn)而引發(fā)陰道炎、盆腔炎、宮頸炎、HPV感染、宮頸的良惡性病變等相關(guān)性疾病。所以,維持陰道微生態(tài)的平衡和穩(wěn)定是預(yù)防上述疾病的關(guān)鍵所在。

3 陰道微生態(tài)與女性生殖道感染性疾病

陰道內(nèi)乳酸桿菌數(shù)量下降或者缺失，導(dǎo)致陰道菌群改變，陰道微生態(tài)失衡，與女性生殖道感染性疾病的發(fā)生高度相關(guān)[15]。女性的陰道本身是一個非常復(fù)雜的微生態(tài)體系，由微生態(tài)菌群、解剖結(jié)構(gòu)、機(jī)體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能及陰道局部免疫共同維持著陰道內(nèi)環(huán)境菌群穩(wěn)定，防止外來致病菌的侵襲[16]。女性周期性分泌激素會促進(jìn)陰道鱗狀上皮增生、脫落，釋放大量糖原，促進(jìn)女性陰道內(nèi)乳酸桿菌繁殖，維持陰道酸性環(huán)境狀態(tài)，從而抑制其他致病菌生長，抵御外界致病菌侵襲。陰道微生態(tài)平衡狀態(tài)是衡量女性生殖道是否感染的一項(xiàng)重要指標(biāo)，當(dāng)陰道微生態(tài)平衡被破壞時，首先是下生殖道發(fā)生感染，接著致病菌逐漸上行侵襲上生殖道，進(jìn)而引發(fā)上生殖道相關(guān)炎性疾病。

盆腔炎性疾病在臨床上尤為常見，病因較為復(fù)雜，與支原體、細(xì)菌、衣原體等感染有關(guān)[17]。目前，已有較多研究證實(shí)陰道微生態(tài)與女性盆腔炎性疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。吳興花等[18]的研究顯示，給予盆腔炎患者乳桿菌活菌膠囊聯(lián)合甲硝唑治療較僅用甲硝唑治療的臨床效果更好，且陰道菌群密度、多樣性及陰道微生態(tài)情況均更優(yōu)，這說明陰道微生態(tài)與盆腔炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。菌群密度反映了女性陰道菌群總量，菌群多樣性反映了細(xì)菌種類。女性生殖道感染會引發(fā)生育障礙，而陰道菌群失調(diào)是生殖道感染最重要的致病因素。賈蜀云等[19]在輸卵管炎性不孕女性研究中發(fā)現(xiàn)，與正常已婚已育女性比較，輸卵管炎性不孕女性陰道菌群密度、多樣性更高，陰道乳酸桿菌、棒狀桿菌構(gòu)成比更低，表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、糞鏈球菌等致病菌構(gòu)成比更高，提示陰道微生態(tài)失衡是導(dǎo)致輸卵管炎性不孕發(fā)生的重要原因。張海瓊等[20]的研究結(jié)果顯示，慢性盆腔炎性疾病綜合征患者陰道微生態(tài)失衡率高于健康女性，且陰道菌群多樣性、清潔度異常率均高于健康女性，指出女性陰道微生態(tài)檢測可為臨床診斷慢性盆腔炎性疾病綜合征提供證據(jù)。劉穎等[21]對137例行體外受精-胚胎移植術(shù)前有慢性子宮內(nèi)膜炎的患者進(jìn)行分組治療研究，結(jié)果顯示，乳酸桿菌聯(lián)合抗生素組的臨床療效優(yōu)于單用抗生素組，表明乳酸桿菌能有效改善妊娠結(jié)局，且陰道菌群參與了慢性子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生。既往有學(xué)者在子宮內(nèi)膜炎母豬中開展研究，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜炎母豬陰道內(nèi)放線桿菌、鏈球菌屬、擬桿菌屬等主要優(yōu)勢菌豐富度明顯降低，出現(xiàn)了陰道菌群失衡現(xiàn)象，與人類相似[22]?；谝陨涎芯浚P者的前期研究中亦發(fā)現(xiàn)陰道微生態(tài)平衡與子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)[23]。表明陰道微生態(tài)在女性生殖道感染性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，這也為女性生殖道感染性疾病患者的臨床診斷、治療及預(yù)后評估提供了新的方向。

4 陰道微生態(tài)與惡性腫瘤

近年來，分子生物學(xué)不斷進(jìn)步，越來越多的研究指出病毒感染與機(jī)體微生態(tài)環(huán)境有關(guān)，女性陰道鄰近子宮，陰道微生態(tài)環(huán)境狀態(tài)會直接影響子宮健康[24]。目前針對陰道微生態(tài)與女性惡性腫瘤的關(guān)系的研究仍處于起步階段，但最近有研究顯示，女性陰道微生態(tài)與子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌之間存在潛在的重要關(guān)聯(lián)[25]。多項(xiàng)研究證實(shí)，陰道微生態(tài)參與了HPV感染誘發(fā)宮頸癌及癌前病變的發(fā)病機(jī)制，HPV持續(xù)感染是引起宮頸癌及癌前病變發(fā)生的必要條件，陰道微生態(tài)改變與女性生殖道感染性疾病的發(fā)生、發(fā)展有著重要聯(lián)系[26-27]。乳酸桿菌含量減少、菌群多樣性增加、陰道微生態(tài)失衡均會增加女性宮頸HPV易感性，使HPV持續(xù)感染風(fēng)險(xiǎn)升高，進(jìn)而促進(jìn)宮頸上皮內(nèi)瘤病變，加速宮頸癌進(jìn)展。章滌等[28]納入了2 047例于腫瘤醫(yī)院初次就診的女性，其中635例發(fā)生高危型HPV感染（感染組），1 412例未感染（未感染組），對2組陰道微生態(tài)系統(tǒng)進(jìn)行檢測分析，結(jié)果顯示，2組陰道清潔度、白帶性狀異常比例、過氧化氫水平等均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并指出細(xì)菌性陰道病、需氧性陰道炎及陰道微生態(tài)雙重感染、多重感染均是影響女性高危型HPV感染的危險(xiǎn)因素。上述研究均充分驗(yàn)證了陰道微生態(tài)的變化會促進(jìn)女性HPV感染這一觀點(diǎn)，間接影響宮頸癌等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

5 總結(jié)與期望

陰道微生態(tài)系統(tǒng)中微生物菌落與陰道內(nèi)環(huán)境、宿主之間構(gòu)成了一種相互影響、協(xié)調(diào)的平衡關(guān)系，陰道微生態(tài)平衡狀態(tài)對于女性健康十分必要。當(dāng)陰道優(yōu)勢菌含量下降、濫用抗生素、性生活、性激素變化、抗菌藥物等因素破壞陰道微生態(tài)平衡時，微生態(tài)環(huán)境變得十分脆弱，陰道局部抵抗力下降，易受到致病菌侵襲，進(jìn)而引發(fā)陰道炎、宮頸炎、盆腔炎等生殖道感染，還會間接促進(jìn)宮頸病變、宮頸癌等疾病的發(fā)生。因此，深入了解女性陰道微生態(tài)中生物菌群的密度、種類及作用，監(jiān)測陰道微生態(tài)的變化具有重要意義。從微生態(tài)角度審視女性生殖道感染及生殖道腫瘤的發(fā)病機(jī)制，有利于臨床預(yù)防、早期診斷及評估女性生殖道感染及生殖道腫瘤預(yù)后。