慢性阻塞性肺疾病-阻塞性睡眠呼吸暫停重疊綜合征的研究進展

沈宏華， 許軼明， 張 音， 任 蕾， 陳 銳

（1. 上海市第四康復醫(yī)院呼吸康復科，上海 200040；2. 蘇州大學附屬第二醫(yī)院呼吸科，江蘇 蘇州 215008）

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA） 是具有某些相同特征且都是高患病率的疾病[1-2]，F(xiàn)lenley[3]于1985年首次將這2 種疾病同時或先后發(fā)生時稱為COPD-OSA 重疊綜合征。 COPD-OSA 重疊綜合征患者上、下氣道均存在動態(tài)氣流受限，氣道阻力增高，日間嗜睡、疲勞，低氧血癥及高碳酸血癥表現(xiàn)更嚴重，合并癥多，睡眠及生活質量差， 病死率明顯增加。 COPD 和OSA 在疾病的發(fā)生、發(fā)展上存在復雜的交互作用，現(xiàn)就COPD-OSA 重疊綜合征的流行病學特征、作用機制、臨床結局及評估、治療要點進行綜述。

流行病學

一項系統(tǒng)綜述顯示COPD-OSA 重疊綜合征在普通人群和住院患者中僅占1.0%～3.6%， 但在診斷為OSA 或COPD的患者中COPD-OSA 重疊綜合征患病率不等， 分別為7.6%～55.7%及2.9%～65.9%[4]。 在重度COPD 和因COPD 急性加重而住院的患者中，COPD-OSA 重疊綜合征的患病率可超過50%[5]。 Naranjo 等[6]對380 例COPD 急性加重患者通過STOPBang 問卷篩查出256 例OSA， 其中238 例接受夜間高分辨率脈搏血氧儀或便攜式睡眠監(jiān)測，111 例（46.6%）存在OSA，28.6%為輕度OSA，9.7%為中度OSA，8.4%為重度OSA，因COPD 急性加重住院且未被診斷的COPD-OSA 重疊綜合征患者30、90 和180 d 的再入院率及6 個月的病死率均高于單純COPD 患者。另一項橫斷面研究顯示COPD 和輕度低氧血癥患者的睡眠呼吸障礙患病率可高達61%[7]。 COPDOSA 重疊綜合征的患病率受多種自然因素影響， 包括年齡、性別、體型、頜面部結構、基因及某些生活習慣如吸煙、飲酒等，另外受監(jiān)測技術、疾病定義及不同臨床表型的影響也存在流行病學差異。

作用機制

一、缺氧

COPD 與OSA 并存可引起多系統(tǒng)損害， 其主要病理機制之一為持續(xù)缺氧和間歇缺氧。 陳銳團隊發(fā)現(xiàn)COPD-OSA重疊綜合征患者出現(xiàn)更嚴重的低氧血癥、 高碳酸血癥及肺功能損傷，其氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）及肺動脈壓水平較COPD 患者明顯升高[8]。 COPD 患者夜間低氧血癥發(fā)生機制與肺換氣不足、通氣血流比例失調、呼氣末肺容量減少有關[9]，而OSA 患者夜間低氧血癥主要由上氣道塌陷引起， 間歇性低氧被認為是導致OSA 相關共病潛在的主要因素。 一項動物研究顯示，慢性間歇性缺氧通過誘導炎癥、氧化應激和蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)失衡導致小鼠肺損傷[10]。 與持續(xù)低頻缺氧 （如COPD） 明顯不同，OSA 相關高頻間歇性低氧血癥的特點是低氧血癥與再氧循環(huán)，造成缺血-再灌注損傷，間歇性低氧通過增加活性氧的產生和血管生成促進氧化應激， 隨著血壓升高而增加交感神經激活， 以及內皮功能障礙引起的全身和血管炎癥，從而導致多器官受損，出現(xiàn)心血管疾病、代謝功能障礙、認知功能障礙，甚至導致癌癥[11-12]。 COPD-OSA 重疊綜合征患者既有上氣道因素，又有下氣道及肺部因素，由于睡眠時本身基線血氧飽和度較低， 在出現(xiàn)呼吸暫?；虻屯鈺r血氧飽和度下降幅度和持續(xù)時間則更加明顯， 因此COPD-OSA 重疊綜合征較單一疾病更易導致夜間低氧和高碳酸血癥。

二、炎性反應

COPD 和OSA 都與系統(tǒng)性炎癥及氧化應激增加相關，具有多種分子途徑， 特別是促炎轉錄因子、 核因子（nuclear factor，NF）-кB 及其下游產物，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 等。 Rodrigues 等[13]發(fā)現(xiàn)COPD 患者體質量指數(shù) （body mass index，BMI） 和炎癥表達之間存在關聯(lián)，低BMI 與白介素（interleukin，IL）-1b、IL-6、TNF-α、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β1呈輕度負相關，肥胖患者存在明顯正相關， 這表明不僅是營養(yǎng)不良， 肥胖也是COPD 與全身炎癥之間潛在的影響因素。 氣道黏液分泌過多是COPD 的重要臨床特征，可導致肺功能進行性下降。 Wan等[14]發(fā)現(xiàn)輕度間歇性缺氧抑制顆粒物誘導的黏蛋白5AC在人支氣管上皮細胞mRNA 和蛋白水平上的表達上調，故與輕度OSA 共存可降低COPD 患者氣道上皮杯狀細胞增殖和黏蛋白5AC 表達。 同時OSA 可能也加重了COPD 患者下呼吸道炎癥[15]。 Macrea 等[16]評估外周血中性粒細胞在COPDOSA 重疊綜合征和COPD 中的比例， 研究發(fā)現(xiàn)無論對持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）的依從性如何，COPD-OSA 重疊綜合征患者外周血中性粒細胞均高于單純COPD 患者， 推測COPD-OSA 重疊綜合征患者OSA 與COPD 的相關性由炎癥介導。吸煙已被證實是COPD和OSA 共同的危險因素，可促進氧化應激和炎癥介質釋放，從而加速潛在的病理生理過程[17]。隨著高分辨率計算機斷層掃描的應用，COPD-OSA 重疊綜合征患者合并支氣管擴張也較為常見，可能與嚴重缺氧及全身炎癥增加有關[18]。

三、其他因素

COPD-OSA 重疊綜合征患者的交感神經活動增強，副交感神經活動降低，這也是并發(fā)心臟疾病的機制[19]。 肥胖是OSA的主要危險因素，頸部脂肪堆積導致口咽部狹窄，增加患者上呼吸道塌陷，易發(fā)生夜間低氧血癥；腹部脂肪堆積可降低胸壁順應性和呼吸肌強度， 從而導致通氣障礙和通氣灌注不匹配[20]。 COPD 晚期患者可能BMI 較低，快速眼動（rapid eye movement，REM）相睡眠減少，這可能對OSA 的發(fā)展具有保護作用。 COPD 患者的睡眠質量通常較差，REM 和慢波睡眠次數(shù)減少，可能引起日間疲乏，活動水平降低，肺功能惡化，進一步降低生存率。 另外，睡眠時發(fā)生的正常生理呼吸調節(jié)在COPD 患者中也會頻繁增強，干擾氣體交換，尤其是REM 睡眠期。雖然一些研究強調了OSA 臨床表型的重要性，但對COPD-OSA 重疊綜合征發(fā)病特性也需探討。 Messineo 等[21]對10 例患有COPD-OSA 重疊綜合征且無其他相關共病的非高碳酸血癥患者（BMI<35 kg/m2）進行表型多導睡眠描記，發(fā)現(xiàn)高環(huán)路增益和低喚醒閾值似乎是COPD 患者OSA 的發(fā)病機制和嚴重程度的重要因素， 可能為COPD-OSA 重疊綜合征領域的個性化醫(yī)療開辟道路。

臨床結局

一、心血管并發(fā)癥

COPD-OSA 重疊綜合征是一種危害性較大的疾病，可導致多系統(tǒng)疾病的發(fā)生， 如與OSA 相關的代謝功能障礙可增加心腦血管疾病的風險[22-24]，與COPD 持續(xù)低氧相關的內皮功能障礙和動脈粥樣硬化斑塊的形成[25-26]，COPD-OSA 重疊綜合征更易促使肺動脈高壓的進展， 誘發(fā)右心衰竭和心血管事件等嚴重結局[27]。Adler 等[28]發(fā)現(xiàn)在中重度OSA 患者中，盡管COPD-OSA 重疊綜合征患者打鼾、 晨起頭痛和日間過度嗜睡等癥狀輕微，但其呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index, AHI）、氧減指數(shù)（oxygen desaturation index, ODI）及夜間平均血氧飽和度改變明顯，冠心病、心力衰竭和周圍動脈病變的發(fā)生率較高。

二、運動功能障礙

COPD-OSA 重疊綜合征患者運動耐力下降更明顯，可能與年齡、日間癥狀、夜間低氧、疾病嚴重程度及機體并發(fā)癥等多種原因有關。 有研究顯示COPD-OSA 重疊綜合征患者每日步行較單純COPD 患者減少672 步，且每減少1 000 步，IL-6 增加0.875 g/L，與肺功能指標無關，提示COPD-OSA 重疊綜合征患者運動能力降低與其炎癥因子水平相關[29]。 Vitacca 等[30]也發(fā)現(xiàn)OSA 合并COPD 患者存在運動功能受限，且OSA 嚴重程度與運動耐力下降相關。 另一項研究顯示COPD-OSA 重疊綜合征患者在動態(tài)運動高峰時對血流動力學和呼吸動力學需求更大， 說明此類患者心肺儲備功能損害嚴重，進而導致運動功能受限[31]。

三、認知行為障礙

OSA 和COPD 患者均伴有注意力、記憶力、執(zhí)行功能、精神運動功能和語言能力的缺陷，提示缺氧、高碳酸血癥可能是這些缺陷的重要決定因素。 Kennedy 等[32]報道了1 例57 歲COPD-OSA 重疊綜合征男性患者，既往無精神病史，但近6 個多月反復出現(xiàn)精神和行為改變， 血氣分析顯示持續(xù)性低氧和高碳酸血癥， 考慮缺氧及CO2潴留加重了持續(xù)的精神障礙。 另有研究顯示COPD-OSA 重疊綜合征患者嗜睡、焦慮和抑郁與OSA 患者相似， 而疲勞在COPD-OSA 重疊綜合征患者中更突出，且在CPAP 治療3 個月后也無明顯改善[33]。 與OSA 相關的認知缺陷是多方面的，不同的生理障礙導致不同的認知問題[34]。因此COPD-OSA 重疊綜合征患者慢性缺氧導致的繼發(fā)性認知行為障礙將是對認知功能和疾病治療的挑戰(zhàn)。

盡管COPD-OSA 重疊綜合征患者在心血管系統(tǒng)、 運動能力及認知功能方面存在不同程度的損害， 但臨床上不同的COPD 表型可能會影響OSA 共存。 與主要肺氣腫表型相關的肺體積增加和BMI 降低可預防OSA， 而與主要慢性支氣管炎表型相關的外周水腫和BMI 增加可能加重OSA，考慮COPD 與OSA 的相關結局在不同臨床表型、 不同年齡段可能存在差異。

臨床評估

COPD-OSA 重疊綜合征患者可能呈現(xiàn)每種疾病的臨床特征，比如反映高碳酸血癥的晨起頭痛、低氧血癥的發(fā)紺和肺心病的外周水腫，這取決于COPD 和OSA 2 種疾病所占比例。 臨床醫(yī)師對OSA 或COPD 患者重疊綜合征的發(fā)生進行臨床評估并提供有效的治療方案至關重要[35]。

臨床數(shù)據(jù)如年齡、性別、BMI 和高血壓等共病的存在，在預測OSA 方面可能優(yōu)于傳統(tǒng)的打鼾癥狀和日間過度嗜睡[36]，然而OSA 預測因子如年齡、性別、頸圍及Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評分在COPD 晚期患者中表現(xiàn)不佳。 Soler 等[37]進行了COPD-OSA 重疊綜合征篩查試驗，其靈敏度和特異度分別為92%和83%，但在應用于臨床前尚需更大規(guī)模的驗證研究。 另有學者建議COPD 患者OSA 的診斷需了解相關臨床特征， 包括人體測量學和病史在內的客觀臨床數(shù)據(jù)， 篩查問卷如STOP-Bang 和OSA 篩查評分表（NoSAS 評分） 可能有助于初步評估COPD 患者發(fā)生OSA 的可能性，進一步行夜間睡眠監(jiān)測[19,38-39]。 國內陳安書等[40] 在關于美國胸科協(xié)會對COPD-OSA 重疊綜合征病理生理學主要問題官方聲明的解讀中指出，采用AHI 聯(lián)合OSA 其他嚴重程度評價指標（如低氧血癥持續(xù)時間、最低血氧飽和度、動脈張力測定和氧飽和度曲線下面積）判斷病情，同時需要建立能夠反映COPD-OSA 重疊綜合征嚴重程度的多種病情評判方法。

夜間脈搏血氧測定被證明是一種有效且有益的技術[41]，用以確定住院和門診患者的心肺狀態(tài)，是一種廉價、安全、可靠、簡單和準確的監(jiān)測方法，也有助于監(jiān)測COPD-OSA重疊綜合征患者對無創(chuàng)呼吸機的依從性及療效。其他的評估如尿酸/肌酐比值是很有前景的夜間組織缺氧指標，具有良好的特異性，但敏感性較差（約30%假陰性）[42]。 電子鼻分析揮發(fā)性有機化合物是一種突破性的評估方法，提供呼吸系統(tǒng)和全身性疾病中幾種不同的呼出分子模式。研究表明電子鼻能夠準確區(qū)分OSA 患者與COPD-OSA 重疊綜合征、COPD 患者呼出的揮發(fā)性有機化合物譜， 當然還需要進一步的研究來證實該技術在檢測睡眠呼吸暫停中的潛力[43]。

治療要點

一、無創(chuàng)正壓通氣

無創(chuàng)呼吸機是COPD-OSA 重疊綜合征患者最適宜的治療選擇。 以OSA 為主的患者采用CPAP 治療是首選，以COPD 為主的患者采用雙水平氣道正壓通氣 （bi-level positive airway pressure ventilation, BiPAP）可能更合適。 有學者認為無創(chuàng)正壓通氣旨在增加氣道通氣， 減少上呼吸道阻力及夜間低通氣， 所使用的設備可通過提供壓力支持或容量支持來實現(xiàn)這一點[44]。 CPAP 治療能有效改善COPD-OSA 重疊綜合征患者第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、動脈血氣及平均肺動脈壓[45]，提高運動耐力，減少與COPD 相關疾病住院治療次數(shù)[46]，改善日間低氧血癥的風險[47]。ESS 評分及血氧飽和度低于90%占總睡眠時間的百分比（the percent of the total sleep time spent below 90% oxygen saturation, TS90%）也明顯改善[48]，但伴有CO2潴留的患者需慎用。BiPAP 對于不能耐受CPAP 治療或者治療失敗的患者是一種可選擇的通氣模式。 有研究表明BiPAP治療耐受性良好，COPD-OSA 重疊綜合征患者夜間呼吸紊亂有顯著改善，對日間高碳酸血癥患者可能獲益，但對伴有呼吸性酸中毒的COPD 加重患者效果不佳， 特別是合并OSA 和肥胖的患者[49-51]。 BiPAP 模式存在吸氣相正壓通氣（inspiratory positive airway pressure, IPAP） 與呼氣相正壓通氣（expiratory positive airway pressure, EPAP），COPD-OSA 重疊綜合征患者在睡眠期及清醒期所需壓力并不相同，BiPAP治療時可能不能兼顧COPD 和OSA。 Su 等[52]研究顯示自動三水平正壓通氣可同步消除OSA 事件及CO2潴留， 更好地改善COPD-OSA 重疊綜合征患者的睡眠質量及日間嗜睡。自動三水平正壓通氣是根據(jù)患者的每分鐘通氣量自動調節(jié)EPAP，當氣道內壓力逐漸降低時，呼氣末期上氣道更容易塌陷，相對高IPAP 和較低EPAP 可糾正CO2潴留，而相對升高的呼吸末EPAP 可減少殘余OSA 事件。 因此，應用何種呼吸機模式對COPD-OSA 重疊綜合征的治療更有效， 或是病情的不同階段采用何種通氣模式等問題， 都需進一步研究。無創(chuàng)通氣的依從性也是評價療效的重要部分，Ioachimescu等[53]研究發(fā)現(xiàn)在未接受無創(chuàng)通氣治療的患者中，死亡風險比接受無創(chuàng)通氣治療的患者高1.34 倍，提示無創(chuàng)通氣的應用和良好的治療依從性能顯著提高生存率。

二、肺康復

早期肺康復可能是這類患者疾病管理的一部分[54]。 研究顯示肺康復能改善患者的骨骼肌萎縮， 提高運動耐力及生活質量[55-56]，改善AHI、日間嗜睡和整體睡眠質量[57]。 本研究團隊對COPD-OSA 重疊綜合征患者進行康復訓練也達到了與文獻一致的結果[58]。 但Limsuwat 等[59]研究發(fā)現(xiàn)COPD-OSA重疊綜合征患者健康狀況調查簡表 （36-item short-form, SF-36）評分較普通人群低，肺康復后得分變化較少，認為肺康復對慢性肺病患者健康相關生活質量（health related quality of life，HRQL）的影響不一致。 因此對于COPD-OSA 重疊綜合征患者來說， 康復治療方式及評估手段亦應兼顧2 種疾病的特點開展，療效有待進一步探索。

三、氧療

持續(xù)低流量的氧療可以改善日間和夜間低氧血癥，并降低死亡風險。 然而，氧療可能對OSA 的治療無效，盡管可減輕夜間低氧血癥， 但不能改善睡眠質量或夜間覺醒[60]，對COPD-OSA 重疊綜合征合并白天高碳酸血癥患者實施氧療，高碳酸血癥可能在夜間進一步惡化， 所以不建議氧療作為最終治療方案。 經鼻高流量氧療可提高夜間氣體交換，可能優(yōu)于單純氧療。有證據(jù)表明經鼻高流量氣流對呼吸有激勵作用，能改善COPD 患者睡眠時的肺泡通氣，也能改善OSA 部分群體的AHI 和覺醒指數(shù)， 但能否改善COPD-OSA 重疊綜合征尚不清楚[61-63]。

四、其他治療

在相對健康的人群中， 舌下神經刺激器（hypoglossal nerve stimulator, HNS） 是治療OSA 的有效方法， 但對于COPD-OSA 重疊綜合征患者還需進一步的研究支持[64]。 減重可明顯改善OSA 患者夜間缺氧癥狀， 但值得注意的是COPD 患者減重可增加病死率[65]，所以對肥胖COPD-OSA 重疊綜合征患者的體重如何管理尚需進一步探討。

結論

綜上所述，COPD-OSA 重疊綜合征在心血管和代謝疾病、焦慮和抑郁、神經認知障礙及疲勞綜合征中存在潛在的重要交互作用[66]。 正確診斷、識別和評估COPD-OSA 重疊綜合征患者中睡眠相關障礙非常重要， 并應積極尋找有效治療方案。