上氣道電刺激治療阻塞性睡眠呼吸暫停的研究現(xiàn)狀

何 鑫， 莫華恒， 胡 克

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)二科，湖北 武漢 430060）

阻塞性睡眠呼吸暫停 （obstructive sleep apnea, OSA）是常見(jiàn)的睡眠疾病， 其特點(diǎn)是在睡眠中上呼吸道反復(fù)塌陷，導(dǎo)致夜間低氧血癥和反復(fù)覺(jué)醒。 普通人群發(fā)病率為5%～14%[1]，在一些國(guó)家可能更高，并隨著人口老齡化、不良生活方式、肥胖人群增多而增加。 研究表明，OSA 是心血管事件、缺血性腦卒中、糖尿病等獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些疾病的發(fā)生發(fā)展與OSA 嚴(yán)重程度密切相關(guān)。OSA 嚴(yán)重影響患者睡眠質(zhì)量，未加干預(yù)則常白天過(guò)度嗜睡、認(rèn)知功能障礙、工作效率低、生活質(zhì)量下降，更易發(fā)生交通事故等。

持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）是OSA 的一線治療方法，不僅能降低呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）、維持夜間血氧飽和度和減少覺(jué)醒，還可改善打鼾、主觀睡眠癥狀、神經(jīng)認(rèn)知功能和日間嗜睡， 降低駕駛風(fēng)險(xiǎn)以及提高與睡眠相關(guān)的生活質(zhì)量。但患者的依從性不高（因?yàn)镃PAP 治療的相對(duì)不便，只有41%的患者更傾向于治療），提示有很高比例OSA 患者不能長(zhǎng)期接受CPAP 治療[2]。其他可選擇非CPAP 方法，如口腔矯治器和外科手術(shù)，適應(yīng)證有限，且有多種并發(fā)癥。 因此，迫切需要尋找其他可替代方法，如上氣道神經(jīng)肌肉電刺激治療。

OSA 神經(jīng)肌肉病理生理學(xué)機(jī)制

OSA 是復(fù)雜的多因素疾病。 除解剖因素（如骨性結(jié)構(gòu)、咽腔解剖結(jié)構(gòu)、鼻氣道）外，睡眠期間對(duì)呼吸的神經(jīng)肌肉控制（如呼吸中樞驅(qū)動(dòng)強(qiáng)度、咽腔擴(kuò)張肌活性、覺(jué)醒閾值環(huán)路增益）在OSA 病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用[3]。正常情況下，咽擴(kuò)張?。ㄈ珙W舌肌）需克服膈肌收縮引起的咽腔負(fù)壓和腔外組織正壓的雙重作用，以維持咽腔的正常開(kāi)放與閉合，而OSA患者則難以維持[3]。 諸多研究表明，咽部神經(jīng)肌肉功能障礙是OSA 患者上氣道阻塞的重要機(jī)制之一。 由于缺乏骨性結(jié)構(gòu)支持， 當(dāng)OSA 患者入睡后， 隨著咽部神經(jīng)肌肉張力的減弱，咽腔可塌陷性增加。 與健康對(duì)照組相比，OSA 患者在清醒時(shí)頦舌肌活性更強(qiáng)[4]，可能與夜間低氧狀態(tài)引起機(jī)體代償性增強(qiáng)頦舌肌活性有關(guān)。 與正常組相比，OSA 患者舌下神經(jīng)的遠(yuǎn)端潛伏期延遲75%，運(yùn)動(dòng)幅度降低100%[5]。 咽部神經(jīng)肌肉功能障礙在肌電圖上的表現(xiàn)與肌肉失神經(jīng)損傷相似。OSA的神經(jīng)肌肉功能障礙可能與間歇低氧、系統(tǒng)性炎癥、打鼾引起振動(dòng)性損傷等有關(guān)， 這種機(jī)制也成為夜間電刺激增強(qiáng)上氣道神經(jīng)肌肉活性的基礎(chǔ)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，電刺激神經(jīng)肌肉能增強(qiáng)上氣道擴(kuò)張肌張力和降低咽腔的可塌陷性。 電刺激麻醉動(dòng)物頦舌肌可改善上呼吸道通暢性[6]，刺激麻醉犬頦舌肌后氣道改善程度與咽部擴(kuò)張和組織強(qiáng)度有關(guān)[7]。 同時(shí)發(fā)現(xiàn)，電刺激舌下神經(jīng)干的近端和內(nèi)側(cè)支同樣可減輕咽部塌陷， 而頦舌肌主要由舌下神經(jīng)支配[6]；激活頦舌肌對(duì)離體貓氣道塌陷的反應(yīng)較刺激頸帶肌和其他舌肌的反應(yīng)更快[8]。 此外，頦舌肌尚與其他舌肌協(xié)同工作，以維持氣道穩(wěn)定性[9]。

上氣道電刺激治療OSA 的方式

近年已開(kāi)發(fā)多種刺激咽部肌肉的方式，可分為侵入性和非侵入性， 前者主要為植入式舌下神經(jīng)電刺激（hypoglossal nerve stimulation，HNS），后者主要為經(jīng)皮電刺激。 Ratneswaran等[10]的一項(xiàng)薈萃分析表明，無(wú)論是上呼吸道的經(jīng)皮電刺激還是侵入性HNS，均可降低OSA 的嚴(yán)重程度。

一、非侵入性上氣道電刺激

經(jīng)皮電刺激是一種以無(wú)創(chuàng)方式影響上氣道擴(kuò)張肌的神經(jīng)肌肉張力[11]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)頦舌肌在維持氣道通暢中發(fā)揮重要作用，但并不是維持氣道通暢的唯一肌肉[12]。 為探討共同激活舌突出肌和牽開(kāi)肌對(duì)舌后氣道順應(yīng)性的影響，Isono 等[13]對(duì)7 例男性O(shè)SA 患者放置口內(nèi)電極對(duì)舌進(jìn)行電刺激，發(fā)現(xiàn)盡管電刺激在較低氣道壓力下能增大口咽部面積，但在較高壓力下并不能進(jìn)一步擴(kuò)大口咽部面積。2008年Hu等[14]研制出一種經(jīng)皮雙相電神經(jīng)刺激器，由電脈沖發(fā)生器、呼吸暫停傳感器和經(jīng)皮電極組成，如果傳感器在5 s 內(nèi)未探測(cè)到鼻氣流，則啟動(dòng)刺激裝置。對(duì)20 例OSA 患者（重度6 例）進(jìn)行研究，結(jié)果表明經(jīng)皮雙相電神經(jīng)刺激治療可明顯降低AHI、氧飽和度下降指數(shù)（oxygen desaturation index，ODI）和最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間。Hefny 等[15]2013年對(duì)25 例OSA 患者進(jìn)行經(jīng)皮電刺激，并測(cè)量刺激前后舌下神經(jīng)的傳導(dǎo)性，1 個(gè)月經(jīng)皮電刺激治療后，打鼾指數(shù)、AHI、嗜睡量表評(píng)分均有不同程度改善，舌下神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期也有改善。

在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、假手術(shù)對(duì)照性臨床試驗(yàn)中，Pengo等[16]評(píng)價(jià)了隔夜經(jīng)皮電刺激上呼吸道肌肉對(duì)OSA 患者的有效性和安全性， 顯示經(jīng)皮電刺激咽部擴(kuò)張肌可改善OSA 患者的上氣道阻塞，且耐受性良好。 2016年Chwiesko-Minarowska 等[17]報(bào)道一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果，比較了白天經(jīng)皮電刺激舌肌和夜間CPAP 對(duì)OSA 患者睡眠質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)電刺激可降低匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)，但Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評(píng)分和AHI 無(wú)顯著變化；反之，CPAP 可下降ESS 和AHI， 而匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)沒(méi)有下降。

Machado Júnior 等[18]認(rèn)為，盡管有證據(jù)表明經(jīng)皮電刺激有效，但有許多方面尚不清楚，包括刺激強(qiáng)度和刺激方式，OSA 嚴(yán)重度、年齡及肥胖程度對(duì)療效的影響，電治療對(duì)合并疾病的作用及遠(yuǎn)期效果等。2020年發(fā)表的一項(xiàng)有關(guān)經(jīng)皮電刺激治療OSA 的系統(tǒng)性回顧[19]，認(rèn)為經(jīng)皮電刺激可降低OSA 患者的AHI，但無(wú)法確定其對(duì)血氧飽和度、覺(jué)醒指數(shù)、ODI 的作用，也無(wú)法評(píng)估對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。因此，需要進(jìn)一步優(yōu)化非侵入性電刺激上呼吸道的研究方案， 識(shí)別出對(duì)該方法有反應(yīng)者，并進(jìn)一步探討患者的依從性、安全性以及最佳電刺激時(shí)間等。 有研究認(rèn)為這種刺激方法對(duì)咽前壁塌陷的OSA 患者可能更有效，而對(duì)脂肪組織過(guò)多、扁桃體肥大、腺樣體或其他解剖異常的患者則效果有限[20]，對(duì)此需進(jìn)一步研究。

二、侵入性上氣道電刺激

植入式神經(jīng)刺激技術(shù)在其他領(lǐng)域的發(fā)展（如骶神經(jīng)刺激治療尿失禁、迷走神經(jīng)刺激治療癲癇、脊髓電刺激緩解疼痛以及大腦深部電刺激治療帕金森病等） 為電刺激上氣道治療提供了基礎(chǔ)。 在OSA 患者中運(yùn)用的植入式神經(jīng)刺激技術(shù)為手術(shù)方式植入舌下神經(jīng)刺激器。 目前用于治療OSA 的植入式HNS 設(shè)備有3 種不同的刺激系統(tǒng)：Apnex 醫(yī)用系統(tǒng)（Apnex Medical Inc）、ImThera 醫(yī) 用 系 統(tǒng) （ImThera Medical Inc） 及Inspire 醫(yī)用系統(tǒng) （ImThera Medical System）。 由于Apnex Medical Inc 設(shè)備在Ⅲ期臨床試驗(yàn)時(shí)宣告失敗[21]，因此，本文重點(diǎn)關(guān)注植入ImTheraI Medical Inc 或Inspire Medical Systems 治療OSA 患者的現(xiàn)狀。

Inspire Medical Systems 是唯一獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于臨床治療OSA 患者的設(shè)備， 由袖狀神經(jīng)刺激電極、植入式脈沖發(fā)生器以及探測(cè)呼吸的壓力傳感器3 部分組成， 能使頦舌肌收縮改變舌體運(yùn)動(dòng)以改善OSA 患者病情[22]。2012年使用Inspire Medical Systems 開(kāi)展前瞻性研究[23]，研究的第一部分分析治療成功的預(yù)測(cè)因素。 6 個(gè)月后，僅6 例受試者的AHI 較基線水平持續(xù)且顯著下降。 無(wú)反應(yīng)者的BMI>32 kg/m2，AHI>每小時(shí)50 次， 且更可能發(fā)生完全向心性上氣道塌陷。研究的第二部分前瞻性選擇BMI≤32 kg/m2、AHI 在每小時(shí)20～50 次之間且為非完全向心性上氣道塌陷的患者，植入后6 個(gè)月AHI 由每小時(shí)（38.9±9.8）次下降至（10.0±11.0）次（P<0.01）；ESS 和睡眠問(wèn)卷功能結(jié)局評(píng)分（functional outcomes of sleep questionnaire，F(xiàn)OSQ） 均明顯改善。 為探討Inspire Medical Systems 的安全性、有效性和依從性，Kent 等[24]報(bào)道了單一睡眠中心的結(jié)果，使用Inspire 裝置（Inspire Medical Systems）為BMI≤32 kg/m2的中重度OSA患者進(jìn)行HNS 治療，患者的依從性[平均每晚（7.0±2.2） h]和有效性良好。術(shù)后3 個(gè)月AHI 由每小時(shí)（33.3±13.0）次降至（5.1±4.3）次（P<0.001）；ESS 評(píng)分從（10.3±5.2）分降至（6.0±4.4）分（P<0.01）。 安全性方面，有2 例在術(shù)后出現(xiàn)切口處血腫，1例切口處長(zhǎng)期不適。此外，Steffen 等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)為期1年的多中心前瞻性單臂研究。 結(jié)果顯示，60 例BMI＜35 kg/m2無(wú)法堅(jiān)持CPAP 治療的中重度OSA 患者植入Inspire Medical Systems，于第6 和12 個(gè)月進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)。與基線相比，56 例患者在12 個(gè)月時(shí)ODI 由每小時(shí)（27.6±16.4）次降至（13.7±14.9）次（P<0.05）、AHI 由每小時(shí)（31.2±13.2）次降至（13.8±14.8）次（P<0.05）；ESS 評(píng)分由（12.8±5.3）分降至（6.5±4.5）分（P<0.05）；FOSQ 由（13.7±3.6）分降至（17.5±3）分（P<0.05）。根據(jù)植入設(shè)備的記錄， 所有參與者的平均使用時(shí)間為每周（39.1±14.9） h。 安全性方面，2 例因個(gè)人原因要求移除裝置，2 例失訪， 其他患者均在術(shù)后無(wú)并發(fā)癥的情況下完成研究?？傮w上，Inspire Medical Systems 降低了OSA 患者的嚴(yán)重程度，安全有效，隨訪12 個(gè)月后患者治療依從性高。

2013年開(kāi)發(fā)出另一款選擇性刺激舌下神經(jīng)的裝置ImThera 醫(yī)用系統(tǒng)，ImTheraI Medical Inc 仍處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段[21]。其特點(diǎn)是無(wú)呼吸感應(yīng)系統(tǒng)，能持續(xù)刺激舌下神經(jīng)；由6 個(gè)刺激電極組成，電極圍繞在舌下神經(jīng)周?chē)?工作時(shí)，6 個(gè)電極交替激活，分別刺激舌下神經(jīng)的不同部位使神經(jīng)肌肉得到一定的休息。 Friedman 等[26]使用ImThera aura6000 對(duì)BMI≤37 kg/m2無(wú)法堅(jiān)持CPAP 治療的93 例中重度OSA 患者進(jìn)行為期6 個(gè)月的前瞻性、多中心、單臂研究。 結(jié)果顯示，6 個(gè)月后完成隨訪的43 例患者AHI、ODI 均顯著降低 （P＜0.01），其中，43 例中15 例（34.9%）達(dá)到AHI 下降50%，AHI<每小時(shí)20 次； 17 例（39.5%）ODI 下降50%，所有完成隨訪者ESS 評(píng)分提高6～13 分，臨床改善顯著。 但是，卡爾加里睡眠呼吸暫停生活質(zhì)量指數(shù) （Calgary sleep apnea qulity of life index，SAQLI）評(píng)分略有改善?？傮w上，患者對(duì)HNS 的有效性及安全性良好， 其中36 例隨訪者中觀察到67 起不良事件（包括麻醉后并發(fā)癥、血腫、感染、疼痛等）；大多數(shù)不良事件與手術(shù)有關(guān)，無(wú)后遺癥。

Murphey 等[27]總結(jié)了從最初臨床試驗(yàn)的HNS 系統(tǒng)到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的商用植入裝置共22 個(gè)研究中心的資料，以評(píng)估手術(shù)技術(shù)的重要性。 結(jié)果顯示隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的豐富，植入裝置的手術(shù)時(shí)間顯著縮短，但醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)并未改善并發(fā)癥的發(fā)生。 一項(xiàng)多中心前瞻性臨床試驗(yàn)，對(duì)60 例植入式上氣道刺激的OSA 患者隨訪6 個(gè)月，收集有關(guān)安全性和有效性的數(shù)據(jù)。 結(jié)果顯示該系統(tǒng)的平均使用時(shí)間為每周 （42.9±11.9） h。 中位AHI 在6 個(gè)月時(shí)從每小時(shí)28.6 次顯著降至8.3 次。 沒(méi)有患者需要對(duì)植入系統(tǒng)進(jìn)行手術(shù)修復(fù)[28]。 由此認(rèn)為手術(shù)的方式植入選擇性上氣道刺激設(shè)備對(duì)OSA 患者的治療安全有效， 且依從性良好。 同樣，近期薈萃分析表明，HNS 手術(shù)成功率高，安全性良好且有效[29]。

綜上所述， 對(duì)于使用傳統(tǒng)治療方法失敗的中至重度OSA 患者，HNS 是相對(duì)安全且有效的替代方案， 能使患者AHI、ODI 和ESS 顯著下降，并且能改善患者的生活質(zhì)量。 相對(duì)而言，對(duì)HNS 治療有反應(yīng)者的肥胖程度較低，OSA 嚴(yán)重程度較輕，經(jīng)皮刺激也是如此。

小結(jié)與展望

上氣道擴(kuò)張肌電刺激是一種有前景的非CPAP 方法，為OSA 的治療提供新選擇，針對(duì)OSA 的有關(guān)研究仍在進(jìn)行中。已有的結(jié)果表明，該方法對(duì)一些特定患者有效，即肥胖者中BMI 較低者及并非特別嚴(yán)重的OSA 患者。 滴定合適的刺激強(qiáng)度以避免覺(jué)醒，則受試者對(duì)電刺激具有良好的耐受性。 對(duì)于侵入性刺激，改善手術(shù)質(zhì)量可減少并發(fā)癥。 雖然侵入性上氣道電刺激具有一定的有效性、安全性及耐受性，但裝置及手術(shù)的成本高；而非侵入性經(jīng)皮電刺激，雖然不乏可行有效的研究結(jié)果，但需進(jìn)一步研究以識(shí)別對(duì)該方法有反應(yīng)者，以及長(zhǎng)期使用的安全性和有效性。

需要指出的是，舌下神經(jīng)有許多功能不同的分支，不同的分支支配功能各異的舌肌[30]。HNS 治療OSA 的有效性取決于選擇性刺激的神經(jīng)纖維，更有效的刺激是精準(zhǔn)刺激支配頦舌肌的神經(jīng)纖維，使其肌張力增加和舌體前伸，而避免刺激支配使舌體回縮肌肉的神經(jīng)纖維。 而現(xiàn)階段HNS 療效差異性大可能與混合刺激這2 組神經(jīng)纖維有關(guān)[31]。 HNS 未來(lái)的發(fā)展方向，一是選擇性刺激支配頦舌肌的舌下神經(jīng)分支，二是聯(lián)合頸襻刺激， 是近年提出用于治療OSA 的神經(jīng)肌肉刺激方法[32]，能增強(qiáng)咽氣道尾側(cè)牽拉和胸骨甲狀肌收縮而穩(wěn)定上氣道，與HNS 有協(xié)同作用，從而提高HNS 的治療效果[33]。