糖尿病人群中耐藥革蘭陰性菌血流感染的研究進(jìn)展

高玉蓮， 馮 耘， 倪 磊

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200025)

血流感染是指病原微生物進(jìn)入血流引起的播散感染,是導(dǎo)致感染死亡的主要原因之一,并且與住院時(shí)間延長(zhǎng)和醫(yī)療保健支出增加相關(guān)。 據(jù)2021年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示，血流感染占住院患者感染的14%， 且呈逐年升高的趨勢(shì)[1]，其病原菌以革蘭陰性菌為主。 相比于革蘭陰性耐藥菌引起的其他部位感染如肺部、泌尿道以及皮膚感染，其血流感染的死亡率更高[2]。 糖尿病是原發(fā)性多耐藥革蘭陰性菌菌血癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。 糖尿病是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率較高的疾病，對(duì)全球健康構(gòu)成了極大的威脅。 中國(guó)是糖尿病發(fā)病人數(shù)多、增長(zhǎng)快的地區(qū)之一[3]。 糖尿病患者較非糖尿病患者更易發(fā)生革蘭陰性菌血流感染， 盡管耐藥菌感染率低于非糖尿病患者，但該人群的30 d 死亡率更高[4-5]。及時(shí)給予適當(dāng)?shù)目咕委熆梢越档脱鞲腥净颊叩乃劳雎剩?并有效避免抗菌藥物耐藥。 對(duì)于糖尿病患者發(fā)生血流感染的細(xì)菌分布、 診斷現(xiàn)狀及治療的總結(jié)有利于改善糖尿病合并血流感染患者的預(yù)后，避免未來(lái)多重耐藥菌株的產(chǎn)生。

流行病學(xué)改變與預(yù)后影響因素

一、糖尿病患者發(fā)生血流感染常見(jiàn)革蘭陰性菌的耐藥情況

與革蘭陽(yáng)性菌發(fā)生血流感染相比，發(fā)生革蘭陰性菌血流感染的病死率更高，預(yù)后更差。 而耐藥菌感染常引起使用抗菌藥物棘手、患者預(yù)后差等問(wèn)題。

糖尿病患者發(fā)生血流感染中最常見(jiàn)的革蘭陰性菌屬往往是大腸桿菌及肺炎克雷伯桿菌[3,5]。耐多藥大腸桿菌感染率正在上升， 特別是腸外致病性大腸桿菌（extraintestinal pathogenic Escherichia coli, ExPEC） 全球譜系序列類型131通常與喹諾酮類藥物耐藥性和超廣譜β 內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase, ESBL）的產(chǎn)生有關(guān)，并且由于對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥性的出現(xiàn)， 對(duì)ExPEC 引起感染的治療變得非常具有挑戰(zhàn)性[6]。糖尿病是ExPEC 血流感染患者的一種常見(jiàn)合并癥，患病率為18.8%[7]。 另一個(gè)關(guān)于產(chǎn)ESBL 大腸埃希菌發(fā)生血流感染的模型顯示， 糖尿病特異性矯正后的風(fēng)險(xiǎn)比 （adjusted cause-specific hazard ratio, aCSHR）為1.62～2.15[8]。 此外最近新興的亞克隆序列131-H30 大腸桿菌（Escherichia coli subclone sequence type 131-H30）往往引起抗菌藥物與病原體不匹配， 約占抗菌藥物與病原體不匹配的55%。在沒(méi)有特定診斷測(cè)試的情況下，建議將風(fēng)險(xiǎn)組[老年人和（或）患有糖尿病和（或）使用導(dǎo)尿管]的患者視為可能暴露于亞克隆序列131-H30 大腸桿菌感染的患者。 選取抗菌藥物時(shí)開(kāi)具呋喃妥因、磷霉素或謹(jǐn)慎使用第3 代頭孢菌素，而不是喹諾酮類藥物或三甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲噁惡唑， 因?yàn)槠淠退幮苑浅Ｆ毡閇9]。

在肺炎克雷伯桿菌屬引起的血流感染中，K1 分離株、高黏膜分離株和攜帶（regulator mucoid phenotype，rmpA）分離菌株引起糖尿病患者高毒力肺炎克雷伯菌感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，并且有引起肺炎、肝膿腫和播散性感染的傾向[10]。

二、預(yù)后相關(guān)因素

2018年一項(xiàng)關(guān)于糖尿病人群發(fā)生血流感染的耐藥性研究中發(fā)現(xiàn)， 較低水平的血清白蛋白是單一微生物血流感染患者30 d 死亡率升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]。 據(jù)報(bào)道，較低水平的血清白蛋白也是鮑曼不動(dòng)桿菌感染和醫(yī)院菌血癥患者死亡率升高的預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。先前使用他汀類藥物可降低2 型糖尿病和血流感染患者的28 d 死亡率[12]。 血糖是糖尿病患者發(fā)生血流感染需重點(diǎn)關(guān)注的指標(biāo)， 且血糖控制狀況與患者預(yù)后顯著相關(guān)，但是關(guān)于血糖應(yīng)控制的范圍卻仍有爭(zhēng)議。 而與其他病原菌相比， 糖尿病患者發(fā)生鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染的預(yù)后更差[13]。

診 斷

糖尿病合并血流感染時(shí)的難點(diǎn)在于如何快速診斷。早期發(fā)現(xiàn)和診斷血流感染相關(guān)的膿毒癥對(duì)于疾病的管理和預(yù)后至關(guān)重要。 對(duì)于膿毒性休克患者，如果沒(méi)有使用適當(dāng)?shù)目咕幬铮诙虝r(shí)間內(nèi)會(huì)極大增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。 由于血流感染病原譜較廣、相關(guān)臨床表現(xiàn)多變、死亡風(fēng)險(xiǎn)高，因此需要在疑似病例中盡快開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗菌治療。 目前血培養(yǎng)仍然是診斷血流感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是其存在耗時(shí)長(zhǎng)、假陰性等問(wèn)題，因此需要開(kāi)發(fā)新的診斷方法。2017年美國(guó)食品藥品管理局許可Accelerate Pheno 自動(dòng)化系統(tǒng)用于血液細(xì)菌的快速鑒定和藥敏試驗(yàn)。 與傳統(tǒng)培養(yǎng)方式相比，其鑒定菌種的時(shí)間和得出藥敏結(jié)果的時(shí)間分別縮短了27 h 和40 h[14]。 病原學(xué)測(cè)序技術(shù)、PCR 技術(shù)和基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜法 （matrix-associated laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry, MALDI-TOF MS）等分子方法正逐步取代傳統(tǒng)方法。MALDI-TOF 法能夠快速識(shí)別耐藥菌，通過(guò)檢測(cè)多耐藥革蘭陰性菌中存在特定耐藥機(jī)制產(chǎn)物如ESBL 或肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶[15]。

研究表明， 采用MALDI-TOF 聯(lián)合抗菌藥物管理干預(yù)后，耐藥革蘭陰性桿菌菌血癥患者可以更早得到恰當(dāng)治療，可縮短住院時(shí)間并降低30 d 死亡率[14,16]。 此外，降鈣素原、血乳酸也常被用作預(yù)測(cè)血流感染發(fā)生的指標(biāo)， 血清降鈣素原聯(lián)合血乳酸對(duì)2 型糖尿病患者血培養(yǎng)陽(yáng)性預(yù)測(cè)的靈敏度、特異度、 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值均高于降鈣素原和血乳酸單一指標(biāo)[17]。血清降鈣素原水平檢測(cè)有助于診斷革蘭陰性菌血流感染，鑒別革蘭陰性菌與陽(yáng)性菌血流感染, 且降鈣素原的升高對(duì)膿毒癥的診斷有提示作用， 往往提示其預(yù)后更差。 平均血小板體積、血小板分布寬度對(duì)診斷革蘭陰性菌血流感染也有一定的價(jià)值[18-20]。 雖然傳統(tǒng)基于培養(yǎng)物的感染診斷方法仍然是許多臨床實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)程序， 但分子方法逐漸被證明是識(shí)別微生物的優(yōu)越選擇。 盡管如此，這些分子方法目前主要是作為血培養(yǎng)的補(bǔ)充，并不能完全替代。

治療進(jìn)展

糖尿病酮癥酸中毒、長(zhǎng)期使用腎上腺皮質(zhì)激素和不適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗菌治療與2 型糖尿病發(fā)生血流感染患者的早期死亡率獨(dú)立相關(guān)[21]。因此該人群的治療也主要圍繞抗菌藥物的使用及血糖管理。

一、抗菌藥物

針對(duì)血流感染最有效的治療方法即及時(shí)應(yīng)用足量的敏感抗菌藥物， 這不僅可以提高糖尿病合并血流感染患者的生存率，也可以避免多重耐藥菌株的產(chǎn)生[21]。

革蘭陰性菌的耐藥性越來(lái)越嚴(yán)重，隨著碳青霉烯類耐藥菌株（尤其是肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌）患病率的迅速增加，臨床抗革蘭陰性耐藥菌感染的治療已成為亟需解決的難題。 研究表明，與敏感菌株相比，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌和多重耐藥銅綠假單胞菌血流感染患者死亡率顯著增高， 不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗菌治療是耐藥菌血流感染患者死亡率高的重要因素[22-25]。 目前臨床上藥敏試驗(yàn)所選用的抗菌藥物種類局限， 然而大多數(shù)耐藥菌株僅對(duì)替加環(huán)素和多黏菌素B 敏感， 因此在行藥敏試驗(yàn)時(shí)應(yīng)對(duì)潛在的有效藥物進(jìn)行測(cè)試，如多黏菌素B、替加環(huán)素和頭孢他啶-阿維巴坦（ceftazidime-avibactam）[26]。 頭孢他啶-阿維巴坦單藥治療耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌感染即有效， 與氨基糖苷類、多黏菌素、喹諾酮類、替加環(huán)素聯(lián)合治療的療效并不優(yōu)于單藥[27]。發(fā)生碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染時(shí)，推薦使用多黏菌素[28]。

糖尿病合并血流感染易誘發(fā)病死率較高的急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒、 高滲性昏迷。 當(dāng)糖尿病患者發(fā)生血流感染時(shí)，應(yīng)在控制血糖的基礎(chǔ)上，根據(jù)血培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果予以抗菌治療，行藥敏試驗(yàn)時(shí)所選用的抗菌藥物種類盡可能廣。在未獲得病原學(xué)證據(jù)時(shí)，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用2 種抗菌藥物，以盡可能覆蓋所有潛在的致病菌[29]。

二、血糖方面

1． 長(zhǎng)期血糖控制與預(yù)后：糖尿病患者的感染風(fēng)險(xiǎn)更高，糖化血紅蛋白是最廣泛使用的長(zhǎng)期血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)， 也是糖尿病并發(fā)癥發(fā)展的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)[30]。 在高血糖血流感染中，糖化血紅蛋白可以區(qū)分患有應(yīng)激性高血糖的非糖尿病患者和過(guò)去未確診的糖尿病患者。 與非糖尿病患者相比，無(wú)論血糖控制如何，糖尿病患者的感染住院風(fēng)險(xiǎn)都更高。 更好的血糖控制可能會(huì)降低感染風(fēng)險(xiǎn)，高糖化血紅蛋白（7%～8%）可使糖尿病患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～3.5 倍[31]。然而，更嚴(yán)格的血糖控制則與額外的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[32]。

另一方面，腸道生態(tài)失調(diào)引起的細(xì)菌向血液中移位在肥胖和糖尿病的慢性低度炎癥中起重要作用。 革蘭陽(yáng)性菌的移位可能與2 型糖尿病患者中可見(jiàn)的全身性炎癥有關(guān)。 此外，ExPEC 患者往往伴有腸道疾?。?5%）。 ExPEC 有可能通過(guò)某些腸道疾病患者的腹部移位引起敗血癥或菌血癥來(lái)引發(fā)全身感染[7]。 因此，使失調(diào)的腸道生態(tài)正?；赡苁强朔葝u素抵抗疾病（如糖尿?。┑男路椒╗33]。

2. 急性感染時(shí)血糖控制目標(biāo)： 糖尿病人群較非糖尿病人群更易發(fā)生感染， 然而糖尿病患者與高血糖相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)低于非糖尿病患者。 盡管強(qiáng)烈建議早期使用胰島素，但如何調(diào)控應(yīng)激引起的高血糖仍有爭(zhēng)議[34-35]。 Yamada 等[36]最近的一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，在死亡率方面，嚴(yán)格的血糖控制缺乏臨床益處；同時(shí)，與非嚴(yán)格的血糖標(biāo)準(zhǔn)（7.8～12.2 mmol/L）控制相比， 經(jīng)嚴(yán)格血糖控制標(biāo)準(zhǔn)調(diào)控的糖尿病和非糖尿病患者低血糖發(fā)生率均增加。 目前的指南建議，無(wú)論先前是否已確診糖尿病， 重癥患者的高血糖調(diào)控目標(biāo)均為7.8～10.0 mmol/L[37-38]。

綜上所述， 糖尿病患者易發(fā)生革蘭陰性耐藥菌血流感染， 完善血培養(yǎng)或其他快速微生物檢測(cè)方法后盡快完善藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)治療。 同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，暫不推薦嚴(yán)格控制該類患者的血糖濃度。