完全劈離式肝移植的歷史和現(xiàn)狀

陸才德 周葉明

肝移植是終末期肝病和符合標準肝惡性腫瘤有效的治療手段，但供肝短缺嚴重制約其應用，如何增加供肝來源成為肝移植基礎和臨床研究的一個熱點問題。劈離式肝移植（split liver transplantation，SLT）即一肝二用或多用，可極大地提高供肝利用率，顯著緩解供肝短缺的問題[1]。常規(guī)劈離式肝移植（convenient SLT，cSLT）將供肝分為右三葉和左外葉（成人-兒童），在不減少成人供肝來源的同時，可有效緩解兒童供肝短缺，已廣泛應用于臨床。完全劈離式肝移植（fullsize SLT，fSLT）則將供肝分為完全的左半肝和右半肝，分別移植給2位成人，可在短期內(nèi)增加供肝來源，但受諸多因素影響而發(fā)展緩慢[1-2]。面臨肝移植等待者不斷增加，供肝短缺日益加劇的困境，fSLT近年重新引起了移植界的注意。本文就該術(shù)式的歷史和現(xiàn)狀及技術(shù)特點，結(jié)合寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院近年開展fSLT經(jīng)驗作一述評，為臨床工作提供參考。

1 SLT發(fā)展簡史

1988年德國學者Pichlmayr首創(chuàng)SLT，將1個供體肝臟劈離成右三葉和左外葉，分別供給成人及兒童受者取得成功[3]。稍后Bismuth團隊進行了完全左右半肝的SLT，首次將1個供肝移植給2位成人受者[4]。為了區(qū)別這兩種術(shù)式，通常稱前者為cSLT，后者為fSLT[2]。隨著活體肝移植（living donor liver transplanta‐tion，LDLT）的發(fā)展，加深了對肝臟劈離的理解，推動了SLT理念的更新[5]。借助LDLT技術(shù)，1996年Rogiers首次開展血流動力學指標穩(wěn)定腦死亡捐獻者的在體供肝劈離，避免供肝熱缺血并縮短冷缺血時間，以改善SLT的療效[6]。由于cSLT在增加兒童供肝的同時并不減少成人供肝來源，療效可與全肝移植（whole liver transplantation，WLT）媲美，在歐洲發(fā)展較快，1993—1999年，SLT在歐洲肝移植中的比例從1.2%提高至10.4%，并逐漸向全球推廣[7]。意大利2015年起制定了捐獻供肝可劈離標準，對符合“可劈離標準”的供肝推行國家強制性劈離政策，以增加SLT的比例和兒童供肝的來源[8]。20世紀80年代，歐美兒童肝移植受者的等待死亡率為40%，而如今下降到5%～10%，這得益于SLT和LDLT擴大了供肝池，減少了受體等待時間[9]。目前在全球范圍內(nèi)，cSLT已成為兒童供肝的主要來源之一[1]。但fSLT的發(fā)展遠不及cSLT，亦難以與LDLT匹敵，美國器官分配聯(lián)合網(wǎng)（United Network for Organ Sharing，UNOS）報告2016年8 082例肝移植中LDLT 367例，而無SLT[1]。fSLT發(fā)展緩慢的主要原因是該術(shù)式技術(shù)難度大，手術(shù)并發(fā)癥多，再移植率和手術(shù)病死率高，有文獻報道術(shù)后住院和1年死亡率可高達21%和31%[10]。意大利北部7個移植中心于1998年成立了fSLT協(xié)作組，在1998—2010年內(nèi)共實施了fSLT 64例，結(jié)果術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率（Clavien-Dindo分級≥Ⅲ級及以上者）高達64.1%，受者1年和5年存活率為73.2%和63.3%，顯著低于WLT的87.2%和83.1%[11]。但fSLT可增加15%～28%的供肝數(shù)量，對緩解供肝短缺起到重要作用，有其不可或缺的地位[12]。隨著圍術(shù)期評估和手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，近年來fSLT的療效不斷改善，一項薈萃分析報道365例fSLT受者1年生存率在68.3%～88.1%，3年生存率為77.3%，接近WLT[2]。中國大陸地區(qū)2002年后陸續(xù)有醫(yī)療機構(gòu)開展SLT，但大多為cSLT，應用于2位成人受體的fSLT開展較少且療效不佳；近年報道逐漸增多，療效也得到改善[13-18]。

2 供受體的選擇與匹配

2.1 供體的選擇應盡可能選擇腦死亡確認供體，上腹增強CT檢查并進行計算機輔助的供肝三維重建和體積計算。由于SLT需對供肝進行在體或離體的肝實質(zhì)劈離和管道分割，對供體和供肝的質(zhì)量要求較WLT高，全球各大移植中心均制定較為嚴格的供肝可劈離標準[1]。意大利2015年將供者年齡在10～50歲，血流動力學指標穩(wěn)定，ICU停留時間≤5 d，肝功能轉(zhuǎn)氨酶≤正常標準的3倍，超聲檢查提示無脂肪變性的供肝定義為“可劈離”。對符合該標準的供肝需實施強制性劈離政策[8]。美國UNOS標準要求供者年齡＜40歲，BMI＜28 kg/m2，血流動力學指標穩(wěn)定（接受單個升壓藥治療），肝功能轉(zhuǎn)氨酶≤正常標準的3倍。其他各國的標準大同小異。2020年我國《劈離式肝移植專家共識》提出可劈離標準為年齡＜50歲，BMI＜26 kg/m2，肝臟脂肪變性比例＜10%等[19]。本中心在臨床實踐中認識到，上述標準主要針對供兒童肝移植需要的cSLT，年齡限制較嚴格。而供成人移植需要的fSLT對年齡的要求應該與WLT相近，ICU停留時間亦不應限制太嚴，關(guān)鍵需排除嚴重的全身感染。本中心目前標準：（1）年齡≤55歲，如其他條件較好可放寬至60歲；（2）體重≥50 kg；（3）BMI≤25 kg/m2；（4）無脂肪肝或肝臟脂肪比例≤10%；（5）ICU停留時間不限但需排除全身感染；（6）血流動力學指標穩(wěn)定或使用單個血管活性藥物且用量較小；（7）肝功能指標（ALT、AST、總膽紅素定量）≤正常標準的3倍；（8）血鈉≤160 mmol/L。最終是否劈離由獲取組醫(yī)師術(shù)中探查決定[17-18]。

2.2 供受體匹配合適受體的選擇和移植物與受體的匹配是fSLT成功的前提。為避免“小肝綜合征”（small-for-size syndrome，SFSS）的發(fā)生，合適的移植物-受體質(zhì)量比（graft to recipient weight ratio，GRWR）至關(guān)重要。在LDLT中，通常要求GRWR≥0.8%[20]。在fSLT中，考慮到供肝的熱缺血和冷缺血引起的再灌注損傷，劈離時有效肝組織的丟失及難以避免的血管重建不充分可能帶來的肝實質(zhì)灌注或回流不足損傷，大部分學者建議GRWR≥1.2%[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，功能性移植肝體積（functional graft size，F(xiàn)GS）可能是決定移植肝和受者預后的更重要因素[21]。在滿足GRWR的條件下，若FGS不足，SFSS仍有可能發(fā)生。FGS受肝臟基礎病變、門靜脈高壓程度、管道吻合重建技術(shù)、缺血-再灌注損傷等多種因素的影響，必要時應適當上調(diào)GRWR標準[22]。此外，劈離的半肝移植物被認為是邊緣供肝，故理論上受體的總體情況應該相對較好。但不少徘徊在死亡邊緣的受體急需供肝，加上以終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分為標準的重病優(yōu)先供肝分配政策，劈離半肝移植物仍難以避免被病情較重的患者所接受。如何平衡受體接受fSLT的獲益和風險是今后研究的課題方向[23]。本中心根據(jù)實際情況在現(xiàn)階段制定的受體標準：非二次肝移植；既往至多一次肝臟手術(shù)史；預估GRWR≥1.2%，如供體條件優(yōu)越可適當放寬至≥1.0%；無或1～2級門靜脈/腸系膜上靜脈血栓形成；無嚴重血管變異[17-18]。

3 劈離與植入技術(shù)

3.1 完全左右半肝的劈離及管道的分配采用LDLT供肝切取技術(shù)，對腦死亡供體實施原位劈離已達成共識[1，6，10-11]。進腹后根據(jù)肝臟顏色、質(zhì)地、大小再次評估是否適合SLT，懷疑脂肪肝時需行快速冷凍切片組織病理學檢查明確脂肪肝比例。先切除膽囊，胰腺上方結(jié)扎離斷膽總管，顯露并懸吊肝右動脈及門靜脈右支，不過分骨骼化左肝蒂。術(shù)中超聲檢查再次定位肝中靜脈，阻斷肝右動脈及門靜脈右支，沿缺血線及肝中靜脈右側(cè)標記左右半肝劈裂線。游離肝臟，離斷鐮狀韌帶及左右三角韌帶，離斷肝胃韌帶時需留意副肝左動脈的存在，如該動脈直徑＞2 mm，需要保留并追溯到胃左動脈，以待重建。完全游離右半肝，結(jié)扎離斷右肝后細小的肝短靜脈，直徑＞4 mm的肝短靜脈予以保留。建立肝后隧道[24]，離斷下腔靜脈前方尾狀葉直至右肝蒂，在下腔靜脈前方，肝右靜脈左側(cè)及右肝動靜脈內(nèi)側(cè)留置牽引帶懸吊肝臟。不阻斷肝門，超聲外科吸引器（cavitron ultrasonic surgical aspirator，CU‐SA）離斷肝實質(zhì)，雙極電凝及鈦夾處理肝斷面管道，2 mm及以上肝內(nèi)管道需要0-1號絲線結(jié)扎，預防術(shù)后膽漏和出血。Ⅴ/Ⅷ靜脈流出道血管牽引帶保護后離斷。肝實質(zhì)離斷后自膽總管斷端置管行術(shù)中膽道造影，以精確定位膽道離斷點，避免膽道變異造成失誤（亦可暫不離斷膽管，留待臺下修整處理）。供肝膽管離斷后，供者全身肝素化，供器官保存液灌注后按快速獲取，移至臺下，另獲取雙側(cè)髂血管備用。對心腦雙死亡或血流動力學指標不穩(wěn)定的供體可采用全肝移植供體快速獲取技術(shù)，移至臺下，在持續(xù)器官保存液（4℃）滴注下應用CUSA進行肝實質(zhì)劈離。操作過程中應盡量避免手接觸供肝及熱損傷，其他原則同在體劈離。

供肝管道分配：根據(jù)供肝的肝門部血管解剖特點，兼顧膽道的血供，并結(jié)合與受者的匹配程度，臺下分割肝門部血管和下腔靜脈（inferior vena cave，IVC）。依據(jù)血管分型和直徑大小及受者血管特點，將肝動脈和門靜脈主干分配給血管直徑小、重建難度大的一側(cè)。由于肝左動脈常分數(shù)支，口徑細小，為提高動脈吻合成功率，常將腹腔干分給左半肝。門靜脈主干則視供受者血管解剖特點決定歸屬，當Spiegel葉較大時，常將門靜脈主干留給左半肝以保證尾狀葉的血供。膽總管血供主要來自肝右動脈，故通常將膽總管留給右半肝。IVC的分配各移植中心多有不同，與多數(shù)中心將IVC留給右半肝不同[22，25-26]，本中心通常將IVC留給左半肝以保證尾狀葉的靜脈回流。近期筆者參照Broer‐ing等[27]理念，創(chuàng)新IVC劈離技術(shù)，根據(jù)左右半肝在IVC內(nèi)膜上的開口，對IVC進行劈離和成型，既保證了左右2個半肝移植物的充分回流，又便于吻合，應用于臨床未發(fā)現(xiàn)與腔靜脈吻合口相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生[18]。

3.2 完全左右半肝修整技術(shù)（1）左半供肝修整：當腹腔干、門靜脈主干及IVC留在左半肝，膽總管留給右半肝時，用6-0血管縫線連續(xù)或間斷縫閉肝右動脈和門靜脈右支斷端開口，5-0血管縫線同法處理肝右靜脈斷端開口，同時注意縫閉由尾狀葉回流至左右肝管匯合部的被離斷的細小膽管開口，膽管和動脈不再做其他修整。當門靜脈主干留給右半肝時，需注意縫閉尾狀葉的門靜脈分支開口，避免開放后的滲血。若膽總管留給左半肝時，需用6-0可吸收線間斷縫閉右肝管斷端。（2）右半供肝修整：在體劈離肝中靜脈主干通常留給左半肝，肝臟Ⅴ/Ⅷ段靜脈回流的重建是右半肝修整的核心。本中心參考日本Kayashima肝中靜脈分型[28]，對術(shù)中劈離時直徑≥5 mm的Ⅴ/Ⅷ段靜脈支均予重建，直徑＜3 mm時予以結(jié)扎或縫扎。對于直徑3～5 mm的靜脈支可參考經(jīng)門靜脈灌注時流量的大小，若流量較大（≥50 mL/min）、技術(shù)許可，亦應予以重建。重建的方法通常選用供者的“Y”形髂血管（靜脈或動脈），使肝臟Ⅴ/Ⅷ靜脈形成一個共同開口與IVC吻合，亦可各自橋接后直接與下腔靜脈吻合。當肝臟Ⅷ段靜脈緊貼肝右靜脈開口時，兩者可直接成形為一個較大的吻合口[17-18]。

3.3 病肝切除和供肝植入技術(shù)遵循LDLT手術(shù)原則，病肝切除時根據(jù)病情和可能獲得供肝管道狀況對肝門部管道切斷位置進行調(diào)整，原則上應在肝門板離斷肝動脈和門靜脈左右支及膽管，以獲得較長的管道利于隨后的吻合，但需注意保護膽道血管叢[29]。fSLT無論左或右通常均采用背馱式，需保護好肝后IVC，特殊情況例外。右半肝移植時，側(cè)壁鉗阻斷IVC后切除病肝，測量修整受者肝右靜脈開口，使之與供肝開口匹配，4-0血管縫線連續(xù)吻合。原則上供肝和受者肝流出道吻合口徑應≥3 cm。門靜脈重建時在右肝后方置入冰大紗墊，既可減少吻合時的張力，亦可避免血管過長造成扭曲。肝臟恢復灌注后將Ⅴ/Ⅷ段架橋血管吻合于IVC（如修整時Ⅴ/Ⅷ段靜脈已與IVC吻合，則此步驟省略）。根據(jù)血管口徑，連續(xù)（≥3 mm）或間斷（＜3 mm）縫合重建肝右動脈。原位重建膽管或膽腸內(nèi)引流。左半肝移植也采用背馱式，遵循如下原則：（1）病肝切除時可先結(jié)扎切斷門靜脈右支和切斷縫合肝右靜脈；（2）病肝切除后修整成型肝中、肝左開口，與供肝已修整的IVC開口匹配后連續(xù)吻合；（3）門靜脈重建應遵循“寧緊勿松”原則，注意吻合結(jié)束后左半移植肝移位可能，關(guān)腹前需在門靜脈血流最通暢位置將左半移植肝鐮狀韌帶固定膈肌上；（4）受者行膽管-膽管端端吻合時易成角或口徑不匹配，常規(guī)留置“T”管；吻合困難時也可考慮膽腸吻合。當實際GRWR＜0.8%時，為避免SFSS的發(fā)生，需常規(guī)切除脾臟，術(shù)后應用生長抑素或特利加壓素降低肝門靜脈壓力[30]。血管吻合完成后常規(guī)進行彩色多普勒超聲測量血流[17-18]。

4 術(shù)后并發(fā)癥與預后

如前所述，fSLT術(shù)后的嚴重并發(fā)癥率以及術(shù)后3個月及1年死亡率高于WLT，是該術(shù)式發(fā)展緩慢的重要原因之一[10-11，22]。LDLT是一種特殊類型的SLT，故fSLT術(shù)后并發(fā)癥與LDLT類似，主要為膽道和血管并發(fā)癥及SFSS等[2]。

4.1 血管并發(fā)癥由于fSLT需將1套供肝的出入肝血管分割為2套，供與2個受體吻合重建2套完整的出入肝血管，其技術(shù)難度遠超通常的WLT[1-2]。Aseni等[11]報道64例fSLT，41例（64.1%）發(fā)生嚴重并發(fā)癥45起（Clavien-Dindo分級≥Ⅲ級），其中包括肝動脈血栓形成在內(nèi)的血管并發(fā)癥8起（17.8%），導致死亡3例，再移植2例。近期薈萃分析266例fSLT受者術(shù)后血管并發(fā)癥為9.4%[2]。本中心50例fSLT中8例（16.0%）出現(xiàn)血管并發(fā)癥11起，其中2例系開展SLT手術(shù)初期缺乏經(jīng)驗，在左半肝移植時，采用IVC替代的經(jīng)典肝移植術(shù)式。由于IVC缺乏右肝實質(zhì)的保護，受相對較大左尾狀葉的壓迫，較易出現(xiàn)IVC狹窄或血栓形成。此外肝動脈口徑較細，門靜脈保留較長或成角等均易導致吻合口狹窄或血栓形成。因此血管并發(fā)癥的發(fā)生很大程度上與手術(shù)醫(yī)師的技術(shù)相關(guān)，隨著手術(shù)醫(yī)師經(jīng)驗的積累和技術(shù)的熟練，經(jīng)過一段時間的學習曲線，血管并發(fā)癥的發(fā)生率將可顯著減少。

4.2 膽道并發(fā)癥膽道并發(fā)癥被稱為肝移植的“Achilles之踵”，對LDLT和fSLT更是如此[1-2]。Aseni等[11]報道41例（64.1%）發(fā)生嚴重并發(fā)癥45起（Clavien-Dindo分級≥Ⅲ級）中膽道并發(fā)癥24起，主要為膽漏和膽道狹窄，其次為膽道吻合口壞死或裂開，因膽道并發(fā)癥死亡2例。一項薈萃分析了308例fSLT患者，膽道并發(fā)癥高達25.6%[2]，其中以膽漏更多見，膽道狹窄的發(fā)生率與WLT無明顯差異[2]。本中心50例fSLT膽道并發(fā)癥發(fā)生率為18.0%。相關(guān)研究表明，膽道吻合技巧、移植肝膽管缺血再灌注損傷、供肝熱缺血及冷缺血過長是膽道并發(fā)癥發(fā)生的高危因素[31]。注意保護膽道血供，對膽道直徑≤3 mm及不帶膽總管的供體常規(guī)“T”管留置，采用顯微膽管吻合技術(shù)，可降低膽道并發(fā)癥的發(fā)生率[17-18]。

4.3 SFSS SFSS是一種臨床綜合征，指肝移植后第1周肝臟血供正常出現(xiàn)黃疸，凝血功能障礙和腹水等一系列表現(xiàn)，系部分肝移植物功能不足以維持代謝需求引起的[32]。SFSS診斷的前提是：部分肝移植，GRWR＜0.8+門靜脈血流量＞250 mL/min/100 g。符合下述標準中任2項即可診斷為SFSS，（1）腹水：術(shù)后1周每天腹水量＞1 000 mL，連續(xù)3 d；或術(shù)后14 d仍＞1 000 mL；或術(shù)后28 d仍＞500 mL；（2）高膽紅素血癥：術(shù)后1周膽紅素＞85.5 μmol/L，連續(xù)3 d，或術(shù)后第14天仍＞85.5 μmol/L；（3）國際標準化比值（international normal‐ized ratio，INR）：術(shù)后1周連續(xù)3 d INR＞2；（4）意識改變，3～4級肝性腦病。在門靜脈高壓的情況下，移植物大小不匹配引起的肝內(nèi)血管床減少，使得每克肝組織的門脈血流量增高，導致門靜脈壓力升高和對肝竇的剪切應力升高。對肝竇這種剪切應力可引起肝竇內(nèi)皮細胞損傷，從而導致隨后的肝細胞損傷和細胞死亡。SFSS移植肝的組織病理學特征為肝細胞氣球樣變、脂肪變性、小葉中心壞死和肝實質(zhì)淤膽。為預防SFSS的發(fā)生，術(shù)前需精準評估供受體的肝體積比，來自多項研究的合并標準如下：（1）GRWR＞1%；（2）GRWR 0.8%～1%的年輕供者（＜35歲）且無脂肪變性；（3）GRWR 0.7%～0.8%的年輕供者（＜35歲）并且無脂肪變性，同時受者MELD評分＜15分。小體積移植物不應用于MELD評分高的受者。但在劈離過程中，由于較長的冷缺血時間、部分肝組織缺血壞死等原因，其實際具有功能的供肝體積往往小于所測得體積。SFSS外科治療目的是調(diào)節(jié)和減少門靜脈血流量，減輕肝靜脈淤血，并通過肝動脈緩沖效應增加肝臟供氧。（1）分流手術(shù)：包括腸腔靜脈分流、部分門腔分流、脾腎分流；（2）脾切除術(shù)：目的是降低門靜脈壓力；（3）脾動脈結(jié)扎/栓塞：早期試驗表明，它可以改善小體積供肝或門靜脈高壓供肝的預后。但上述3種術(shù)式都存在門靜脈血栓形成的風險。肝靜脈流出道的重建：保留肝中靜脈的右半肝移植物可以簡化靜脈重建，提供良好靜脈回流。有效重建肝靜脈流出道對避免SFSS至關(guān)重要[26]，筆者經(jīng)驗原則上供受者流出道吻合口均應≥30 mm，比例為1.0∶1.2，即受者側(cè)吻合口應大于供者側(cè)；如吻合口＜30 mm，可沿側(cè)壁剪開成形。目前臨床上內(nèi)科治療方面有效的藥物研究較少，其中生長抑素應用最廣，多用于脾靜脈栓塞/結(jié)扎術(shù)后，其在再灌注的關(guān)鍵時期能減少門靜脈血流量，保護肝竇內(nèi)皮細胞，對肝星狀細胞也有直接的保護作用[1-2，32]。

5 預后和展望

近期一項含397例的薈萃分析報告fSLT術(shù)后3個月、1和3年移植物生存率分別是85.0%、75.7%和72.8%，患者的生存率分別是88.9%、80.0%和77.3%[2]。綜合多數(shù)文獻表明fSLT移植物和患者生存受損主要發(fā)生在術(shù)后早期，fSLT和WLT之間的最大差異來自于術(shù)后90 d和1年，而遠期生存率相近。肝移植是目前挽救大量終末期肝病和部分肝惡性腫瘤主要方法，很多時候是唯一的有效途徑，fSLT可成倍增加移植量，同時可給更多小體重女性患者提供救治機會，從而可有效減少肝移植等待患者的等待死亡率和等待時間。盡管目前fSLT術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較WLT高，近期療效亦需進一步提高，但隨著fSLT供受體圍術(shù)期評估的精準和細化，技術(shù)的成熟和不斷改進，fSLT無疑是安全可行的，其預后亦有望和WLT媲美。