新型生物標(biāo)志物用于主動脈夾層診斷及預(yù)后評估價值的研究進(jìn)展

丁呂盛 李旎 朱林文 孫樂波

主動脈夾層（aortic dissection，AD）是一種非常罕見且又致命的疾病，新的數(shù)據(jù)表明，人群中的AD發(fā)病率可能被低估了，來自一項針對30 412名中年人群長達(dá)20年的隨訪研究顯示，AD的發(fā)病率高達(dá)每年15例/10萬[1]。人群中男性發(fā)病率高于女性，且與年齡增長相關(guān)[2]。AD特點(diǎn)是主動脈血管壁內(nèi)層的撕裂導(dǎo)致血液進(jìn)入主動脈壁層，血液在假腔內(nèi)流動使其逐漸擴(kuò)大，導(dǎo)致受累血管供應(yīng)的臟器灌注不全或者主動脈瓣反流等，出現(xiàn)少尿、肢體發(fā)冷、急性心力衰竭等癥狀。當(dāng)撕裂累及血管外層時，發(fā)生主動脈破裂，導(dǎo)致患者迅速出血休克死亡[3]。高血壓被認(rèn)為是AD最常見的危險因素，尤其是控制不良的高血壓，其他危險因素有心臟大血管手術(shù)史、主動脈疾病史、家族遺傳相關(guān)疾病史、吸煙、外傷史等。由于AD的死亡率非常高且疾病進(jìn)展迅速，所以及時診斷十分重要。來自歐洲心臟病學(xué)會的指南推薦，急性AD的診斷指標(biāo)有實(shí)驗(yàn)室檢查，如紅細(xì)胞、白細(xì)胞、CRP、降鈣素原、肌酸激酶、肌鈣蛋白、D-二聚體（D-dimer，D-D）、肝酶、乳酸、葡萄糖和血?dú)夥治龅?，以及影像學(xué)檢查如CT、MRI、經(jīng)食管超聲心動圖和血管造影等[4]。

雖然急性AD的典型臨床表現(xiàn)是突發(fā)胸背部撕裂樣疼痛，但來自國際急性AD登記處的數(shù)據(jù)顯示，急性AD患者的臨床表現(xiàn)往往并不典型[5]。懷疑AD的胸痛患者往往會接受電子計算機(jī)掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、MRI或者食管內(nèi)超聲等影像學(xué)檢查，以及CRP、D-D等實(shí)驗(yàn)室檢查，其中影像學(xué)檢查結(jié)果具有診斷性意義。但是臨床中由于漏診、患者無法配合、輻射和過敏風(fēng)險等各種原因，并非全部風(fēng)險人群都能接受影像學(xué)檢查，這時生物標(biāo)志物的檢測對篩選目標(biāo)人群、提高診斷效率、降低誤診漏診的概率可以發(fā)揮很大的作用，同時也有助于提示AD術(shù)后患者的預(yù)后。本文對目前可用于急性AD診斷的分子標(biāo)志物作一綜述，并就其在預(yù)后評估中的價值作一評價，現(xiàn)報道如下。

1 細(xì)胞外基質(zhì)標(biāo)志物（extracellular matrix，ECM）

主動脈壁由多種細(xì)胞和細(xì)胞外間質(zhì)組成，當(dāng)發(fā)生內(nèi)膜撕裂時，血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外間質(zhì)中的成分會進(jìn)入血液，從而被檢測到。

1.1 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）

1.1.1 MMP-2甲基化標(biāo)志物MMP-2在AD中與MMP-9類似，發(fā)揮降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的作用。Li等[6]對起源于胸主動脈的Stanford B型夾層且無嚴(yán)重并發(fā)癥25例患者和27名健康對照者的血液樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)胸主動脈夾層（thoracic aortic dissection，TAD）患者血清中MMP-2基因啟動子2位CpG位點(diǎn)的甲基化水平明顯高于健康對照組（P＜0.01），4個CpG位點(diǎn)的平均甲基化水平高于健康對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明MMP-2基因高甲基化提示TAD風(fēng)險上升。該研究同時發(fā)現(xiàn)MMP-14、WNT家族2B、胰島素樣生長因子基因與TAD相關(guān)。

1.1.2 MMP-8 MMP-8在體內(nèi)主要由中性粒細(xì)胞表達(dá)。Li等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)癥狀的72 h內(nèi)TAD患者45例和健康受試者40名相比，前者M(jìn)MP-8水平明顯升高（P＜0.01），約為后者的3.8倍，為心肌梗死組（40例）的3.2倍，說明MMP-8在TAD發(fā)生中可能發(fā)揮了某種病理作用。Giachino等[8]急診檢測126例疑似AD患者血清MMP-8水平，當(dāng)取3.6 ng/mL為最佳截斷值時，MMP-8的靈敏度為1.000，特異度為0.095，表明當(dāng)MMP-8水平較低時，可能被用于排除急性AD。

1.1.3 MMP-9 MMP-9能夠使主動脈壁的多種細(xì)胞外成分發(fā)生降解，其過量生成可導(dǎo)致主動脈壁弱化、血管病理性重構(gòu)和剝離。Li等[9]收集了88例急性AD患者出現(xiàn)癥狀24 h內(nèi)的血清MMP-9水平，并與性別、年齡匹配的88名健康對照者相比，急性AD患者血清中MMP-9水平明顯高于健康對照者（P＜0.001），應(yīng)用MMP-9單獨(dú)診斷急性AD時取279.47 ng/mL為最佳截斷值，靈敏度為0.682，特異度為0.841。

1.1.4 MMP-12 MMP-12也被稱為巨噬細(xì)胞金屬彈性蛋白酶，能夠分解許多細(xì)胞外基質(zhì)成分，但最主要的底物是彈性蛋白。Song等[10]收集了12例A型AD患者與10名健康受試者的血清以及12份A型AD和4例冠心病患者的升主動脈組織樣本，結(jié)果顯示夾層組的MMP-12水平較健康對照組增加了12倍（P＜0.05），且血清中MMP-12水平也明顯高于組織（P＜0.05）。同時發(fā)現(xiàn)使用MMP抑制劑可以抑制主動脈壁組織中MMP-12水平，提示MMP-12不僅可能成為診斷AD的指標(biāo)，也可能作為主動脈損傷修復(fù)的治療靶點(diǎn)。

1.2 轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）TGF-β作為一種信號分子可以和纖維蛋白-1結(jié)合，在大多數(shù)馬方綜合征患者中纖維蛋白-1的編碼基因FBN1往往發(fā)生突變，從而導(dǎo)致TGF-β信號的過度傳遞，和主動脈細(xì)胞外基質(zhì)降解有關(guān)[11]。有研究表明，主動脈直徑較大、主動脈直徑增加速度較快、既往有主動脈手術(shù)史和隨訪期發(fā)生急性主動脈事件的患者血清TGF-β水平升高[12]。這些研究表明TGF-β可能用于馬方綜合征患者的隨訪。Suzuki等[13]報道急性AD患者血清TGF-β水平升高，且Stanford A型較B型增加了2倍，表明TGF-β可能作為潛在的標(biāo)志物用于識別急性AD。

1.3 可溶性彈性蛋白片段（soluble elastin fragments，sELAFs）彈性蛋白其主要功能是維持主動脈彈性，結(jié)構(gòu)上彈性蛋白是以可溶性彈性蛋白片段為基本單位形成的高分子量蛋白[14]。Shinohara等[15]研究中，收集了25例A型AD患者、50例急性心肌梗死患者、474名健康者的血清sELAFs水平，發(fā)現(xiàn)與心肌梗死患者和健康者相比，AD患者的血清sELAFs水平升高2.4倍和2.0倍；AD患者總體靈敏度和特異度分別為0.640和0.998，有開放性或部分開放性假腔的急性AD患者sELAFs陽性率升高到88.9%，而早期閉合的患者sELAFs陽性率為0。故總體靈敏度較差的原因主要是由于假腔血栓形成使血液中sELAFs水平較低，這對臨床中的診斷靈敏度可能產(chǎn)生較大影響。Longobardo等[16]招募了47例主動脈瓣二葉畸形患者，其中9例因主動脈擴(kuò)張、直徑增加過快且有AD家族史等原因接受了主動脈瓣置換手術(shù)，這9例主動脈受累嚴(yán)重的患者血清sELAFs水平高于另外38例主動脈受累不嚴(yán)重的患者（P＜0.05）。

1.4 肌腱蛋白C（tenascin-C，TNC）作為一種細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，TNC由血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成，TNC在外傷愈合、慢性炎癥、癌細(xì)胞侵襲、胚胎發(fā)育等期間組織中表達(dá)增高[17]。有研究納入57例急性AD、57例急性冠脈綜合征患者和50名健康對照者，比較發(fā)現(xiàn)AD組TNC水平明顯高于急性冠脈綜合征組（P＜0.05），TNC表達(dá)水平對急性AD診斷的靈敏度高達(dá)1.000，TNC表達(dá)水平診斷AD的特異度達(dá)0.983[18]。Guo等[19]通過收集109例急性AD患者（存活78例，死亡31例）的血清樣本，排除了年齡、性別、高血壓等基礎(chǔ)疾病、吸煙等危險因素的干擾后，發(fā)現(xiàn)與存活組相比，死亡組TNC水平中位數(shù)（141.1 pg/mL比75.3 pg/mL，P＜0.001）明顯升高；并且血清TNC水平在發(fā)病12～24 h達(dá)到最高值，在24～48 h逐漸降至正常。該研究發(fā)現(xiàn)TNC（OR=1.038，95%CI：1.017～1.055，P＜0.01）與院內(nèi)死亡率顯著相關(guān)，且TNC預(yù)測住院死亡率的特異度高于CRP，與D-二聚體相當(dāng)，其靈敏度和特異度分別為0.839和0.833，表明TNC作為急性AD短期預(yù)后評估的潛在工具。在Nozato等[20]研究中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)B型急性AD住院第7天血清TNC升高可能預(yù)示著慢性期主動脈擴(kuò)張的風(fēng)險降低。

1.5 聚集蛋白聚糖（aggrecan，ACAN）ACAN是一種多模塊蛋白多糖，在骨和軟骨組成中占重要作用，目前有研究表明在正常人和AA型AD患者的主動脈組織中也存在ACAN[21]。Konig等[22]最新研究納入了33例急性A型TAD患者，發(fā)現(xiàn)急性A型TAD患者血漿ACAN濃度（38.59 ng/mL，33例）相較于胸主動脈瘤（4.45 ng/mL，13例）、心肌梗死（11.77 ng/mL，18例）和健康者組（8.05 ng/mL，12名）均明顯升高（均P＜0.001）；根據(jù)ROC曲線分析取14.3 ng/mL為最佳截斷值，靈敏度為0.970，特異度為0.810，表明ACAN可能作為急性A型TAD患者可靠的潛在生物標(biāo)志物。

2 平滑肌分子標(biāo)志物

平滑肌作為主動脈壁的重要組成，AD患者發(fā)生主動脈壁撕裂血液流入假腔時，可能會有一定量的平滑肌標(biāo)志物進(jìn)入血液循環(huán)。

2.1 平滑肌肌凝蛋白重鏈（smooth muscle myosin heavy chain，smMHC）smMHC在平滑肌細(xì)胞中含量豐富，在收縮機(jī)制中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。在進(jìn)一步研究中Suzuki等[23]收集95例AD的血漿smMHC水平，AD發(fā)病3 h內(nèi)即可出現(xiàn)smMHC水平升高，取2.5 mg/L為最佳截斷值，與131名健康者相比，靈敏度為0.909，特異度為0.980；與48例急性心肌梗死患者相比，特異度為0.830。該研究還發(fā)現(xiàn)檢測對主動脈近端病變更加敏感。雖然發(fā)病后3 h smMHC的靈敏度很高，但在第2個3 h內(nèi)從0.909下降到0.724，在6 h后則下降到只有30.3%[23]，說明使用smMHC作為診斷標(biāo)志物時，其時效性和病變位置非常重要。

2.2 肌酸激酶（creatine kinase，CK）CK是一種存在于線粒體和細(xì)胞質(zhì)的酶，存在3種同工酶，即CK-MB（主要在心肌中）、CK-MM（主要在骨骼?。┖虲K-BB（主要在大腦和平滑肌）。臨床中已經(jīng)使用血清總CK來監(jiān)測器官損傷，一些同工酶還能檢測心肌和骨骼肌的損傷。Riemenschneider等[24]發(fā)現(xiàn)AD患者（10例）的CK-BB水平較對照組（20例）平均增加7.8倍，在發(fā)病12 h達(dá)到最高值，然后在36 h內(nèi)恢復(fù)正常。有研究檢測了接受急診手術(shù)的急性AD患者血清CK-MB，按照是否有急性冠狀動脈受累所致的心肌損傷分組，結(jié)果顯示發(fā)病4 h內(nèi)心肌梗死組CK-MB升高患者占62%，且心肌梗死組的死亡率明顯高于非心梗組，因此懷疑有心肌梗死的AD患者應(yīng)盡快恢復(fù)冠脈灌注減少死亡率[25]。

2.3 鈣調(diào)節(jié)蛋白鈣調(diào)節(jié)蛋白參與調(diào)節(jié)肌凝蛋白-肌動蛋白的互相作用來控制平滑肌細(xì)胞的收縮，是一種功能類似于肌鈣蛋白的平滑肌細(xì)胞蛋白。鈣調(diào)節(jié)蛋白有3種異構(gòu)體，分別是酸性、堿性和中性，其中堿性鈣調(diào)節(jié)蛋白被認(rèn)為在平滑肌中含量最豐富且有組織特異性[26]。Suzuki等[27]檢測59例AD和158例非AD患者3種鈣調(diào)節(jié)蛋白水平，發(fā)現(xiàn)中性鈣調(diào)節(jié)蛋白在AD患者中并未升高，在A型AD患者最初6 h內(nèi)，酸性和堿性鈣調(diào)節(jié)蛋白分別升高超過了2倍和3倍，并升高持續(xù)至12 h。B型AD患者中，酸性和堿性鈣調(diào)節(jié)蛋白僅在前6 h升高。最終結(jié)果表明，酸性鈣調(diào)節(jié)蛋白可以在發(fā)病后的12 h檢測急性AD，且對A型患者更敏感，堿性鈣調(diào)節(jié)蛋白在發(fā)病后6 h診斷急性AD表現(xiàn)突出，這提示了鈣調(diào)節(jié)蛋白作為AD診斷標(biāo)志物的潛能。

2.4 內(nèi)皮素內(nèi)皮素最早被發(fā)現(xiàn)為一種血管收縮多肽，目前已有研究發(fā)現(xiàn)其參與了生理和細(xì)胞功能的許多方面[28]。作為一個多肽家族，包括了內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素2和內(nèi)皮素3。有研究發(fā)現(xiàn)在急性AD或已經(jīng)破裂的主動脈瘤中內(nèi)皮素1和內(nèi)皮素2升高，死亡患者組中升高更為明顯，提示內(nèi)皮素可能作為預(yù)后評估的工具[29]。

3 凝血和炎癥標(biāo)志物

3.1 D-D D-D是纖維蛋白降解的產(chǎn)物，它是由凝血酶、因子Ⅻa和纖溶酶作用于纖維蛋白而產(chǎn)生的，血漿D-D升高說明纖溶系統(tǒng)被激活。D-D的半衰期約8 h，在血栓形成的約2 h后即可被檢測到[30]。D-D并不是凝血的特異性標(biāo)志物，因?yàn)槟ǔ：脱装Y之間關(guān)系密切，導(dǎo)致發(fā)生外傷、心肌梗死、惡性腫瘤、懷孕等情況時也會升高，使其診斷特異度并不高。Koch等[31]納入了1 334例急診患者（急性AD 22例，其他診斷1 312例），在最佳截斷值為0.5 ng/mL時，D-D的靈敏度高達(dá)0.930以上，但同時特異度卻接近0。當(dāng)調(diào)整最佳截斷值為4.6 mg/L時，可以獲得對急性AD的特異度為0.950，但靈敏度降至0.500?，F(xiàn)如今歐洲心臟病學(xué)會指南中已將D-D作為診斷AD的常規(guī)項目，憑借其高靈敏度，低水平D-D可以安全可靠排除急性AD，且在第1個小時內(nèi)診斷價值最高[4]。已有許多研究證明，急性AD患者高水平血漿D-D濃度預(yù)示著更差的預(yù)后結(jié)果。Wu等[32]研究收集141例A型急性AD患者，根據(jù)預(yù)后分組，發(fā)現(xiàn)D-D＞14.0 μg/mL是A型急性AD術(shù)后預(yù)后不良的早期危險因素，此時靈敏度和特異度分別為0.824和0.841（95%CI：0.731～0.903）。也有研究者根據(jù)患者術(shù)后半年是否死亡將319例AA型AD分為死亡組（76例）和存活組（243例），進(jìn)一步提出聯(lián)合肌酐清除率+血小板+中性粒細(xì)胞+D-D+纖維蛋白原降解產(chǎn)物≤4.36為預(yù)測AA型AD術(shù)后預(yù)后不良的最佳截斷值，此時靈敏度為0.934，特異度為0.905[33]。

3.2 CRP CRP是一種在炎癥急性期主要由肝臟產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，是一種應(yīng)用廣泛的炎癥循環(huán)標(biāo)志物。AD往往伴隨著不同程度的炎癥反應(yīng)，血清CRP水平通常與AD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[34]。CRP診斷AD中的價值似乎并不明確，其在診斷中的價值非常有限。Erdolu等[35]收集了118例接受Stanford A型手術(shù)的急性AD患者，根據(jù)住院期間是否死亡分為兩組，死亡組入院時CRP水平高于存活組（P＜0.01）。根據(jù)ROC曲線分析，取23 mg/L為最佳截斷值時，CRP一定程度上能夠預(yù)測住院死亡（AUC：0.879，P＜0.01，靈敏度為0.750，特異度為0.580）。有研究在分析5項研究和711例患者的數(shù)據(jù)后，發(fā)現(xiàn)有2/3的院內(nèi)結(jié)果評估和所有中期預(yù)后評估顯示，CRP升高與死亡率呈正相關(guān)性，將治療方法作為混雜變量納入分析同樣也證實(shí)了CRP升高會導(dǎo)致院內(nèi)和中期不良結(jié)果增加[36]。

3.3 IL-6 IL-6是一種在感染和組織損傷時產(chǎn)生的炎癥因子，可以介導(dǎo)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，在AD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[37]。有研究收集了19篇相關(guān)文章包括AD患者787例，發(fā)現(xiàn)Stanford A型急性AD患者循環(huán)IL-6水平高于健康對照組和高血壓組（均P＜0.05），且急性AD死亡組血漿IL-6水平高于存活組[38]。Ju等[39]開展的小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，IL-6在急性AD血清中升高，在降低IL-6基因表達(dá)后，由血管緊張素II等介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生減少，從而降低急性AD的發(fā)生率。Huang等[40]研究中納入急性AD患者34例和高血壓患者20例，急性AD組血清IL-6和IL-17水平均明顯高于高血壓組（均P＜0.05）。IL-6升高可能提示急性AD，且可能預(yù)示較差的預(yù)后。

3.4 血小板血小板水平和凝血功能相關(guān)，已有研究表明在AD中血小板被異常消耗，導(dǎo)致出血風(fēng)險增加[41]。Sbarouni等[42]報道AD患者（100例）相較于無并發(fā)癥慢性動脈瘤患者（100例）和正常對照組（100例）PLT有所降低，平均血小板體積/PLT升高且與生存率呈負(fù)相關(guān)。在圍術(shù)期患者的多因素logistic回歸分析中，血小板分布寬度成為了死亡率的獨(dú)立陰性預(yù)測因子（OR=0.38）。Chen等[43]對744例A型急性AD患者的資料進(jìn)行分析，也證明了單獨(dú)的PLT不能預(yù)測30 d住院死亡率（P＞0.05），但PLT在結(jié)合淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比率和淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比率后可以得到強(qiáng)有力的預(yù)測因子組合（P＜0.021）。在診斷方面，Beyan等[44]指出平均血小板體積可能對胸主動脈瘤的診斷并無幫助。

3.5 IL-10 IL-10是一種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，能夠抑制炎癥從而保護(hù)組織免受過度破壞。Forrer等[45]發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用IL-10可使AD診斷的靈敏度為0.55，特異為為0.98（最佳截斷值：20 ng/mL），因此IL-10可能作為潛在的AD診斷標(biāo)志物，其效果有可能優(yōu)于D-D。該研究同時也發(fā)現(xiàn)IL-10結(jié)合D-D、高敏肌鈣蛋白T、IL-6和纖溶酶原激活物抑制物1聯(lián)合診斷急性AD的靈敏度達(dá)到0.830，特異度為0.950。

3.6 乳酸血清乳酸水平是臨床中容易獲得的數(shù)據(jù)，常用作為評估組織缺血和再灌注損傷的有效指標(biāo)。王雪等[46]對259例行急性A型AD手術(shù)的患者進(jìn)行了半年的隨訪，按照隨訪結(jié)束是否死亡分為死亡組59例和存活組200例，發(fā)現(xiàn)急性A型AD術(shù)后24 h乳酸水平和乳酸恢復(fù)正常水平需要的時間是影響長期預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

3.7 血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）SAA是HDL-C的一種特異性載脂蛋白，參與炎癥反應(yīng)。有研究檢測了急性AD患者87例和正常對照組63名血清SAA水平，發(fā)現(xiàn)AD組血清SAA水平相較對照組明顯提高（P＜0.001），其最佳截斷值取0.427 mg/L時靈敏度為0.908，特異度為0.937。對于預(yù)后，當(dāng)SSA≥5.0 mg/L時，其對急性AD住院死亡率的預(yù)測靈敏度為0.739，特異度為0.625，被認(rèn)為是獨(dú)立危險因素[47]。

3.8 嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞被認(rèn)為是參與血栓形成的炎性細(xì)胞，作為急性缺血型卒中和ST段抬高心肌梗死的預(yù)后標(biāo)志物[48]。Shao等[49]檢測了183例A型AD患者血清中嗜酸性粒細(xì)胞比值（eosinophil percentage，EOS%），以0.1為界分為高EOS%組和低EOS%組，發(fā)現(xiàn)住院期間死亡患者的EOS%較存活患者明顯降低（P＜0.05），EOS%降低與住院死亡率升高顯著相關(guān)。

3.9 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lym‐phocyte ratio，NLR）NLR很容易從血常規(guī)檢測中計算得到，兩者都是常見的炎癥標(biāo)志物，在許多心血管疾病中都與不良預(yù)后有關(guān)[50]，有研究收集AD患者194例和胸痛非AD患者273例的NLR值，AD組NLR值較非AD組明顯升高，發(fā)現(xiàn)以2.43為最佳截斷值，NLR比值靈敏度達(dá)到0.969；且NLR值是AD住院死亡率的獨(dú)立危險因素，NLR≥9.2時對住院死亡率的預(yù)測靈敏度達(dá)到0.900以上，NLR與住院死亡率可能呈線性關(guān)系，同時特異度較低[51]。

4 心肌標(biāo)志物

4.1 利鈉肽（NT-proBNP）NT-proBNP被公認(rèn)為是心力衰竭有效的診斷和預(yù)后評估標(biāo)志物，同時現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)A型急性AD患者的NT-proBNP升高預(yù)示著住院死亡率上升，并且提示NT-proBNP水平和主動脈內(nèi)徑呈正相關(guān)[52]。在聯(lián)合使用NT-proBNP水平和主動脈內(nèi)徑用于預(yù)測住院時死亡率時擁有更高的靈敏度[53]。

4.2 生長刺激表達(dá)基因2蛋白（growth Stimulation ex‐pressed gene 2，ST2）血漿可溶性ST2是一種預(yù)測心力衰竭預(yù)后的標(biāo)志物，現(xiàn)在也被發(fā)現(xiàn)在急性主動脈綜合征（acute aortic syndrome，AAS）的診斷中發(fā)揮作用，Morello等[54]收集297例可疑AAS患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)AAS患者（88例）血清ST2中位數(shù)相較于其余診斷患者（209例）明顯上升（P＜0.05），并給出不同最佳截斷值的靈敏度和特異度分別為0.955和0.108（≥12 ng/mL）、0.841和0.297（≥23.7 ng/mL）、0.352和0.851（≥66.5 ng/L），提示血漿可溶性ST2可能有助于AD診斷。

5 非編碼RNA

5.1 microRNA（miRNA）miRNA是一種內(nèi)源性的非編碼RNA，可以在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。人的血清中存在多種miRNA并對包括心血管疾病在內(nèi)許多疾病的發(fā)生、發(fā)展起到關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。已有研究表明，和健康對照組相比，Stanford A型AD患者血清標(biāo)本中miR-25（P＜0.01，靈敏度為0.869，特異度為0.933）、miR-29a（P＜0.01，靈敏度為0.933，特異度為0.933）和miR-155（P＜0.05，靈敏度為0.733，特異度為0.867）顯著升高，同時miR-26b（P＜0.05，靈敏度為0.733，特異度為0.867）顯著降低。有研究同時在高血壓人群中將4種miRNA用于檢測時，能將93.33%的Stanford A型AD患者和86.67%的健康對照組識別出來，故miR-25、miR-29a、miR-155和miR-26b可能作為Stanford A型AD診斷的新型生物標(biāo)志物[55]。Dong等[56]研究發(fā)現(xiàn)，急性AD患者血漿miR-15a水平明顯高于對照組（P＜0.05，靈敏度0.757，特異度為0.825），同時和對照組中的胸痛患者相比，急性AD患者血清miRNA let-7b（P＜0.05，靈敏度為0.794，特異度為0.929）、miR-15a（P＜0.05，靈敏度為0.757，特異度為1.000）、miR-23a（P＜0.05，靈敏度為0.919，特異度為0.857）和hcmv-miRUS33-5p（P＜0.05，靈敏度0.735，特異度0.857）均顯著提升，提示血漿中miR-15a和miR-23a在急性AD的診斷中有較好的價值。Su等[57]在分析AD樣本和正常主動脈樣本后發(fā)現(xiàn)，has-miR-93和has-miR-485-3p表達(dá)水平上升最明顯（P＜0.05）。另外研究發(fā)現(xiàn)，急性AD患者血中miR-663、miR518e、miR-451和miR-16的microRNAs水平均明顯高于正常對照組，且miR-3682、miR-3196、miR-3162和miR-3131水平明顯低于對照組[58]。當(dāng)前已開展的小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-21、miR-144-3p和miR-30a在發(fā)生AD的主動脈組織中顯著高表達(dá)[59-66]，miR-134-5p在發(fā)生AD的主動脈組織中顯著低表達(dá)，相應(yīng)實(shí)驗(yàn)也研究其在AD中可能的機(jī)制并提示這些miRNA作為診斷和治療靶點(diǎn)的潛力[62]。Wang等[63]發(fā)現(xiàn)miR-107-5p在急性AD主動脈組織中高表達(dá)并能抑制急性AD的進(jìn)展，有望成為治療的新靶點(diǎn)。

5.2 長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）lncRNA通常有200個核苷酸長度，能在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中對轉(zhuǎn)錄和翻譯起到重要的調(diào)節(jié)作用，且其表達(dá)具有組織特異性，已有許多研究發(fā)現(xiàn)lncRNA在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用[64]。有研究發(fā)現(xiàn)和正常主動脈組織相比，TAD主動脈組織中l(wèi)ncRNA（ENSG00000269936）、lncRNA-XIST、lncRNA（ENSG-00000248508）、lncRNA（ENSG00000226530）和lncRNA（EG00000259719）表達(dá)均顯著上升（均P＜0.05），而ln‐cRNA-1421水平顯著下降（P＜0.05）[65]。lncRNAPTENP1是10號染色體上與磷酸酯酶和張力蛋白相關(guān)的假基因，和磷酸酯酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）存在內(nèi)源性競爭關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-PTENP1在AD主動脈組織中表達(dá)升高[66]。還有研究發(fā)現(xiàn)相較于正常主動脈組織，TAD主動脈組織中l(wèi)ncP2RX7、HIF1A-AS2、AX746823、RP11-69I8.3和RP11-536K7.5均顯著升高（均P＜0.01）[67]，提示這些基因在TAD發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用，且有可能作為診斷標(biāo)志物的價值。Ren等[68]發(fā)現(xiàn)AD主動脈組織中l(wèi)ncRNA-H19異常高表達(dá)，動物實(shí)驗(yàn)證明其參與AD的發(fā)生、發(fā)展，表明其成為診斷標(biāo)志物的潛能。

6 小結(jié)

AD仍然威脅著人群生命健康，及時且準(zhǔn)確診斷AD是當(dāng)前面臨的難題，相較于CTA、食管內(nèi)超聲等有創(chuàng)檢查，血液生物標(biāo)志物具有更易采集、可重復(fù)獲取等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用前景更加廣泛。例如，在面對可疑AD的患者中，一些低水平的生物標(biāo)志物（比如D-D）能夠用于排除AD，而另外一些高水平的生物標(biāo)志物能夠及時提示AD或可能的預(yù)后分級，指導(dǎo)患者盡早接受影像學(xué)檢查和進(jìn)行早期干預(yù)。這種方法可以有效提高臨床工作的效率，降低患者的風(fēng)險和負(fù)擔(dān)。目前新的標(biāo)志物不斷被發(fā)現(xiàn)，但許多生物標(biāo)志物仍然停留在研究階段，將其應(yīng)用于臨床工作仍然需要一段時間。