地舒單抗與唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效對比研究

李小霜 孫 娟 何苗苗 張珍華 于洪恩

骨質(zhì)疏松癥(ostegtporosis, OP)是一種骨量減低和骨微結(jié)構(gòu)惡化導(dǎo)致骨折風險增加的全身代謝性疾病,在絕經(jīng)后中老年女性中最為常見,即絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal ostegtporosis, PMO)[1]。PMO多發(fā)生在女性絕經(jīng)后5～10年,且早期癥狀隱匿,骨折是其嚴重的并發(fā)癥,可導(dǎo)致患者疼痛、殘疾甚至死亡,因此,科學(xué)有效防治PMO至關(guān)重要[2]。PMO患者由于卵巢功能衰退,導(dǎo)致雌激素水平下降,破骨細胞活性增強,骨吸收大于骨形成,導(dǎo)致大量骨質(zhì)流失,破骨細胞活性增強是PMO發(fā)生的關(guān)鍵因素,研究并開發(fā)以骨吸收抑制劑為主的治療藥物是防治PMO的重要方向[3]。

地舒單抗(denosumab, DEN)屬于核因子κB受體活化體配體(receptor activator for nuclear factor-κB ligand inhibitor, RANKL)抑制劑,RANKL是破骨細胞分化、激活和存活的主要介質(zhì),DEN通過干擾RANKL與RANK的結(jié)合,從而抑制破骨細胞的形成和存活,使骨吸收與骨形成趨向平衡[4]。唑來膦酸(zoledronic acid, ZOL)通過抑制法尼基焦磷酸鹽合成酶(famesyl pyrophosphate synthase, FPPS)發(fā)揮其抗骨再吸收作用,是目前藥理活性最強的雙磷酸鹽類藥物[5]。DEN與ZOL都是抗骨吸收藥物,但給藥途徑以及藥物作用特點有所不同。本研究回顧性對比分析DEN和ZOL治療PMO為期1年的治療效果,以骨密度(bone mineral density, BMD)、骨代謝標志物(bone metabolic markers, BTM)以及骨痛視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)作為評價指標,以期對DEN與ZOL在臨床治療PMO時的選擇提供理論基礎(chǔ)。

資料與方法

1.一般資料:本研究為回顧性對比分析研究,查閱2020年10月～2021年6月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院的PMO患者資料,篩選出接受DEN和ZOL治療≥1年的女性患者作為研究對象,根據(jù)使用藥物的不同將其分為兩組:DEN組(n=40)和ZOL組(n=46)。納入標準:①符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》中OP的診斷標準[6];②年齡為50～60歲且自然絕經(jīng)時間≥2年的女性患者。排除標準:①代謝性骨病、維生素D缺乏性疾病患者;②類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫系統(tǒng)疾病患者;③患有甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者;④伴嚴重的心臟、腦、肝臟、腎臟等功能障礙疾病患者;⑤兩年內(nèi)使用過影響骨代謝藥物的患者;⑥使用過雌激素治療的患者。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(倫理學(xué)審批號:XYFY2022-KL014-01)。

2.方法:DEN組患者給予皮下注射DEN 60mg,2次/年;ZOL組患者給予靜脈滴注ZOL 5mg,1次/年。治療期間所有患者每日補充維生素D3125IU和碳酸鈣600mg,治療為期1年。

3.觀察指標:收集兩組患者的基礎(chǔ)指標:年齡、身高、體重、計算體重指數(shù)(body mass index, BMI) [BMI=體重/身高2(kg/m2)]。采集患者治療前和治療1年后靜脈血,于院內(nèi)檢驗科檢測BTM,主要包括骨源性堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase, BAP)、Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(total procollagen type Ⅰ amino-terminal propeptide, TP1NP)、β-膠原特殊序列(β-cross laps,β-CTX)、骨鈣素(bone gla protein, BGP)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)、25羥基維生素D(25OHD)等;以及血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血肌酐(Serum creatinine, Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)等相關(guān)指標。采用雙能X線骨密度測量儀測定所有患者治療前及治療1年后腰椎(L1～4)和髖部(股骨頸、Wards三角、大粗隆、股骨干、全髖)的骨密度值。采用骨痛視覺模擬量表(visual analogue scale, VAS)對治療前后骨關(guān)節(jié)疼痛癥狀評分,總分為10分,評分越高表示疼痛越劇烈。臨床療效根據(jù)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》擬定評價標準進行分級[6]。療效共分3級:①顯效:患者臨床癥狀基本消失,BMD水平顯著升高;②有效:患者臨床癥狀有所改善,BMD水平升高但不顯著;③無效:患者臨床癥狀未改善甚至加重,BMD未升高或降低。并計算DEN與ZOL 兩種藥物治療PMO的總有效率。治療總有效率(%)=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

結(jié) 果

1.兩組患者的一般資料比較:兩組患者的年齡、BMI、Ca、P、BUN、Scr水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性,詳見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.兩組患者的骨代謝指標比較:治療前兩組患者BAP、TP1NP、β-CTX、BGP、25OHD、PTH及ALP水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1年后,兩組患者BAP、TP1NP、BGP、β-CTX及ALP水平較治療前均顯著下降(P<0.05);25OHD水平較治療前顯著升高(P<0.05);PTH水平較治療前無明顯變化(P>0.05)。DEN組β-CTX水平較ZOL組下降更顯著(P<0.05),兩組患者治療后BAP、TP1NP、BGP、25OHD、PTH及ALP水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),詳見表2。

表2 兩組患者的骨代謝指標比較

3.兩組患者的骨密度值比較:兩組患者治療前腰椎(L1、L2、L3、L4、L1～4)和髖部(股骨頸、Wards三角、大粗隆、股骨干、全髖)骨密度值比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療1年后,兩組患者各部位骨密度值較前均顯著升高(P<0.05)。DEN組患者治療后L1～4、股骨頸、全髖等部位骨密度值較ZOL組升高更顯著(P<0.05);兩組患者治療后L1、L2、L3、L4、Wards三角、大粗隆、股骨干等部位骨密度值比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),詳見表3、表4。

表3 兩組患者的腰椎骨密度值比較

表4 兩組患者髖部骨密度值比較

4.兩組患者的VAS評分比較:兩組患者治療前VAS評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1年后,兩組患者VAS評分較治療前均顯著下降(P均<0.05),DEN組VAS評分明顯低于ZOL組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見表5。

表5 兩組患者的VAS評分比較(分,

5.兩組患者的臨床療效比較:治療前ZOL組患者的骨折發(fā)生率為15.22%,DEN組為12.50%;治療后ZOL組患者的骨折發(fā)生率為6.52%,DEN組為5.00%,兩組患者骨折發(fā)生率較治療前均顯著降低(P均<0.05)。DEN組患者的臨床療效優(yōu)于ZOL組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組患者的總有效率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),詳見表6。

表6 兩組患者的臨床療效比較[n(%)]

6.兩組患者的不良反應(yīng)比較:治療期間,ZOL組患者出現(xiàn)發(fā)熱4例,DEN組患者出現(xiàn)發(fā)熱1例、乏力1例,對癥處理后癥狀均得到緩解,所有患者治療期間肝腎功能均未出現(xiàn)異常。

結(jié) 果

隨著我國人口老齡化加劇,PMO臨床病例呈逐年增高趨勢,研究顯示,我國≥50歲女性O(shè)P發(fā)生率為32.5%,是同年齡組男性的4～5倍[7]。絕經(jīng)后女性由于體內(nèi)雌激素缺乏,導(dǎo)致骨吸收大于骨形成的高轉(zhuǎn)換型的OP[8]。雙膦酸鹽類藥物是臨床上治療PMO的首選藥物,研究證明,ZOL可顯著提高骨密度值,降低骨轉(zhuǎn)換指標,降低骨折風險[9]。DEN于2020年被我國批準用于治療有高骨折風險的PMO患者,其成分主要為全人源單克隆抗體,可降低骨吸收,改善骨強度[10]。國外一項前瞻性研究顯示,使用DEN治療1年后,腰椎、全髖、股骨頸BMD與治療前比較的百分比變化分別7.3%±23.6%、3.6±31.4%和3.2%±10.7%,有效性高且耐受性良好[11]。

BTM可以對骨轉(zhuǎn)化進行特異地評估。TP1NP、BGP、BAP由成骨細胞產(chǎn)生并分泌,反映骨形成的指標,β-CTX是Ⅰ型膠原的代謝產(chǎn)物,反映骨吸收的指標。ALP有50%來源于骨,PMO患者會伴隨ALP活性升高。阿根廷的一項研究顯示,在DEN治療12個月期間,BGP、β-CTX及ALP水平均呈下降趨勢[12]。在相關(guān)研究中,與雙膦酸鹽和安慰劑比較,DEN組患者的β-CTX水平下降幅度最大,TP1NP、β-CTX及BAP水平也較治療前下降[13]。本研究中治療后兩組患者的BAP、TP1NP、BGP、β-CTX及ALP水平均明顯下降,表明DEN和ZOL能夠顯著抑制骨吸收,也能抑制骨形成,全面降低骨代謝指標。治療期間兩組患者均補充了維生素D和碳酸鈣,因此治療后兩組患者血清25OHD水平均較前升高,且組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

本研究中DEN組患者治療后β-CTX水平顯著低于ZOL組,與Kang等[14]報道一致。這可能與兩者作用機制不同有關(guān)。在雌激素缺乏導(dǎo)致的PMO中,RANKL的表達水平升高,可誘導(dǎo)破骨細胞前體細胞分化、增殖,導(dǎo)致破骨細胞活化和骨吸收增加,因此減少前體細胞的分化是高吸收性骨病的治療方式之一。DEN與RANKL結(jié)合,阻止其與RANK相互作用,抑制破骨細胞形成和功能,進而減少骨吸收;ZOL抑制骨代謝通路中FPPS的活性,誘導(dǎo)破骨細胞凋亡來減少骨吸收,但不影響破骨細胞的形成[15]。與ZOL比較,可能DEN對破骨細胞的抑制作用更加突出。

本研究結(jié)果顯示,兩組PMO患者接受治療1年后,腰椎、髖部骨密度值較治療前均明顯升高,其中DEN組腰椎(L1～4)、股骨頸、全髖等部位骨密度值較ZOL組升高更顯著,其他部位兩組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。韓國一項研究表明,DEN對PMO患者的腰椎、全髖的骨密度值改善效果優(yōu)于ZOL,與本研究結(jié)果一致[14]。研究認為,ZOL對破骨細胞的抑制需要與骨礦物質(zhì)結(jié)合,而對羥基磷灰石的強親和力可能限制ZOL在骨骼中的均勻分布;而DEN則通過與RANKL結(jié)合,直接抑制破骨細胞形成、功能與存活,DEN是一種循環(huán)抗體,可到達骨骼的各個部位,尤其是在骨深部[14]。DEN對骨重塑的抑制作用可能強于ZOL。

緩解患者疼痛是治療的重要目的之一。本研究結(jié)果顯示,治療1年后,兩組患者的VAS評分較治療前均顯著降低,DEN組較ZOL組降低更顯著,緩解疼痛效果更明顯,但二者在總有效率方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療期間兩組患者的不良反應(yīng)情況比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。同時兩組患者治療后骨折發(fā)生率較治療前均顯著下降,組間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。骨密度的增加能夠降低脆性骨折發(fā)生的風險。一項Meta分析表明,DEN與ZOL比較,在降低骨折風險上無顯著差異,但停用DEN后發(fā)生骨折的風險會增加,這可能與停藥后BTM的持續(xù)升高有關(guān)[16]。因此,對于已經(jīng)開始DEN治療的患者,應(yīng)囑其不要自行停藥,以免增加骨折風險[17]。同時研究表明,使用DEN治療的患者在1年內(nèi)發(fā)生復(fù)合性心血管疾病的風險低于ZOL,DEN更適合患有心血管疾病的患者使用,ZOL可能更適合60歲以上或免疫系統(tǒng)紊亂的患者[17]。具體選擇使用哪種藥物需要根據(jù)患者的情況來決定。

DEN和ZOL治療PMO均有較好的療效,能夠有效提高骨密度值,改善骨代謝指標。本研究結(jié)果初步證實DEN較ZOL在增加腰椎(L1～4)、股骨頸、全髖等部位骨密度值及減輕患者疼痛方面更有優(yōu)勢。本研究仍存在一定的局限性:①由于是回顧性研究,BMD和BTM只能從數(shù)量有限的患者中收集,可能導(dǎo)致患者選擇偏倚;②各組樣本量偏小、隨訪時間短也可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響,為了進一步評估DEN和ZOL對PMO的療效,后期需要開展更大樣本量的隨機對照試驗予以進一步證實。