血小板相關參數(shù)對早期膿毒癥休克短期預后價值的研究

云 云 葉 英

膿毒癥是感染引起機體反應異常,導致器官功能損害的綜合征,其中膿毒癥休克是膿毒癥進一步加重的循環(huán)和細胞代謝異常[1,2]。目前對早期準確識別膿毒癥休克缺乏充分驗證的特異性生物學標志物,也無評估預后的快速反應系統(tǒng)[2]。血液系統(tǒng)損害在膿毒癥中常見,尤其是血小板的改變,與膿毒癥休克密切相關。血小板容積指數(shù)(platelet volume indices,PVI)包括血小板分布寬度(platelet volume distribution width, PDW)和平均血小板體積(mean platelet volume, MPV),是血小板形態(tài)學指標之一。有研究表明,血小板計數(shù)(platelet count, PLT)或者PVI對于膿毒癥的早期診斷及預后判斷有重要意義,但單獨指標均存在一定的局限性[3,4]。

資料與方法

1.臨床資料:回顧性分析2019年2月～2022年1月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院急救中心EICU收治的129例早期膿毒癥休克患者的臨床資料。納入標準:①符合膿毒癥與膿毒性休克第3版國際共識(sepsis-3):膿毒癥患者出現(xiàn)難以糾正的低血壓,需使用血管活性藥物,平均動脈壓維持在65mmHg以上,血乳酸在2mmol/L以上[2];②年齡≥18歲;③住院時間≥48h;④完成至少28天的隨訪。排除標準:①妊娠期或哺乳期女性;②血液及免疫系統(tǒng)疾病、應用免疫抑制劑;③入院前28天內(nèi)及入院后24h內(nèi)輸注過血小板;④服用可能影響血小板數(shù)量及形態(tài)改變的藥物;⑤放棄積極治療;⑥病例資料不完整。本研究通過徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準(倫理學審批號:XYFY2022-KL167)。

2.方法:收集符合納入與排除標準的早期膿毒癥休克患者的一般臨床資料,包括性別、年齡、主要感染部位、入院24h內(nèi)血常規(guī)[包括血小板相關指標(選取24h內(nèi)最差PVI、PLT)]、動脈血氣分析(包括Lac)及相關生化指標;收集患者入監(jiān)護室時或搶救開始后24h內(nèi)各項生理指標的最差值,計算急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ);根據(jù)序貫器官衰竭估計(sequential organ failure assessment,SOFA)評分量表收集患者入ICU 24h內(nèi)各項指標的最差值,計算SOFA評分。所有患者治療由臨床醫(yī)生參照《拯救膿毒癥運動:膿毒癥與膿毒癥休克治療國際指南(2016)》決定[5]。根據(jù)患者28天生存狀況分為存活組和死亡組。

結 果

1.兩組患者的一般資料比較:根據(jù)納入與排除標準,入選129例早期膿毒癥休克患者,平均年齡為65.02±14.65歲,其中男性69例(53.49%),女性60例(46.51%)。根據(jù)28天生存狀況分為存活組(n=82)和死亡組(n=47),病死率為36.43%。兩組患者的年齡、性別、既往病史及感染部位比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),其中感染部位以肺部、腹腔感染居多,詳見表1。

表1 早期膿毒癥休克患者的一般資料及主要感染部位比較

2.不同預后早期膿毒癥休克患者各指標水平比較:死亡組患者的PDW[17.1%(16.2%,18.8%)]、MPV(12.4±1.7fl)以及APACHEⅡ評分(28.89±9.06分)、SOFA評分(12.02±4.08分)均明顯高于存活組[16.2%(14.4%,16.6%)、10.9±1.3fl、20.95±8.74分、7.63±3.92分],差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。死亡組PLT {[34(18.0,80.0)]×109/L}明顯低于存活組{[104.5(71.3,163.3)]×109/L},差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),詳見表2。

表2 不同預后早期膿毒癥休克患者血小板相關參數(shù)和評分比較

3.血小板數(shù)量、形態(tài)學、APACHEⅡ評分和SOFA評分與預后的關系:單因素Logistic回歸分析結果顯示,PDW、MPV、APACHEⅡ評分、SOFA評分、PLT是早期膿毒癥休克患者28天預后的危險因素(P<0.01),將這些指標當作協(xié)變量,對早期膿毒癥休克患者的轉(zhuǎn)歸進行多因素Logistic回歸分析,結果發(fā)現(xiàn),入院時相對較高的APACHEⅡ評分、SOFA評分、高水平的PDW、MPV是影響預后的獨立危險因素,OR值分別為1.118、1.214、1.353和1.904,95%CI分別為1.040～1.202、1.047～1.408、1.006～1.820和1.255～2.890,詳見表3。

表3 早期膿毒癥休克患者28天死亡風險因素分析

4.血小板相關參數(shù)、APACHEⅡ評分和SOFA評分對死亡的預測能力:根據(jù)多因素Logistic回歸分析結果,繪制了APACHEⅡ評分、SOFA評分以及PVI聯(lián)合PDW預測早期膿毒癥休克患者臨床轉(zhuǎn)歸的ROC曲線。結果顯示,APACHE Ⅱ評分、SOFA評分及PVI聯(lián)合PLT評估的曲線下面積(area under the curve, AUC)分別為0.741、0.782、0.828,敏感度分別為68.1%、70.2%、80.9%,特異性分別為78.0%、80.5%、78.0%,提示血小板相關參數(shù)預測的效能更佳。其中PDW最佳截斷值為16.75%,MPV最佳截斷值為11.95fl,PLT的最佳截斷值為40.50×109/L,詳見表4、圖1。

圖1 APACHEⅡ評分、SOFA評分及血小板相關參數(shù)對早期膿毒癥休克患者28天內(nèi)死亡預測的ROC曲線

表4 血小板相關參數(shù)、APACHEⅡ評分和SOFA評分對早期膿毒癥休克患者28天內(nèi)死亡的預測效能

結 果

膿毒癥特別是膿毒癥休克發(fā)生率、病死率和資源利用率都極高,也是ICU患者主要死亡原因之一。因此,對高死亡患者的預后和識別對于臨床醫(yī)生與家屬溝通、指導治療具有重大意義。ICU最常用的疾病嚴重程度綜合量表包括APACHE Ⅱ評分、SOFA評分等,其評分標準可早期識別膿毒癥并對其危險進行分層。然而單獨使用APACHEⅡ評分、SOFA評分來指導早期膿毒癥休克患者的臨床決策有較大爭議[6]。越來越多的研究希望獲得一種簡單、易行且更準確的實驗室指標或者生物學標志物能夠用于早期膿毒癥休克的治療指導或者預后評估。血小板相關指標在各級醫(yī)院中是常規(guī)檢測項目,是易獲得的實驗室數(shù)據(jù),且在臨床中對患者不會產(chǎn)生額外的檢測費用。本研究選擇血小板相關參數(shù)指標作為早期膿毒癥休克患者預后預測的指標,與常規(guī)的APACHE Ⅱ評分、SOFA評分系統(tǒng)比較,期望獲得一種簡單、經(jīng)濟的預測早期膿毒癥休克預后的指標,以指導治療和優(yōu)化資源配置。

膿毒癥患者,尤其是出現(xiàn)膿毒癥休克常涉及血液系統(tǒng)功能改變,其中血小板的變化主要集中在量和質(zhì)的改變。已知血小板在血栓的形成、凝血過程及彌散性血管內(nèi)凝血中發(fā)揮重要作用,而且近年來相關研究顯示,血小板在免疫和炎性反應中也發(fā)揮重要作用,能對感染或組織損傷作出反應,產(chǎn)生炎性反應,殺滅感染細胞,促進組織修復[7]。

血小板是小的無核細胞,來源于骨髓,聚集在肝臟和脾臟,其中血小板生成素在肝臟和腎臟中產(chǎn)生,調(diào)節(jié)PLT。這些機制在患者病情危重時可能被打亂,導致血小板生成、聚集和消耗之間的平衡紊亂[8]。病程中PLT減少的危險因素與膿毒癥嚴重程度相關[9]。本研究中PLT選擇入院24h內(nèi)的最差值,結果顯示,死亡組患者的PLT {[34.0(18.0,80.0)]×109/L}明顯低于存活組PLT{ [104.5(71.3,163.3)]×109/L},這與多項研究一致。一項回顧性研究中納入980 例成人膿毒癥休克患者發(fā)現(xiàn),血小板計數(shù)減少的發(fā)生率和患病率都很高,且膿毒癥休克早期多見[10]。另一項1486例膿毒癥休克患者回顧性研究中,早期血小板計數(shù)減少提示高病死率,且隨血小板計數(shù)減少程度增加死亡風險增高[11]。一項針對486例早期膿毒癥休克患者在使用血管活性藥物24h內(nèi)檢測血小板計數(shù),提示早期血小板計數(shù)減少患者28天死亡風險增加,且血小板計數(shù)減少嚴重程度與預后不良相關[12]。

PDW直接反映PLT大小的異質(zhì)性,PDW增加表明PLT由盤形變?yōu)榍蛐?表面積增大,同時活性增加[13],是PLT功能和活化的標志物之一[14]。血小板活化與早期膿毒癥休克嚴重程度有關[15]。本研究結果顯示,死亡組PDW明顯高于存活組PDW[17.1%(16.2%,18.8%) vs 16.2%(14.4%,16.6%)],差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),PDW是早期膿毒癥休克患者28天死亡的獨立危險因素。多項研究顯示,PDW升高可導致病死率增加,且與預后顯著相關,是早期膿毒癥休克患者28天死亡的獨立危險因素[16～18]。分析其可能的原因為,PDW是反映PLT活化的主要因素之一,不受單個PLT膨脹影響,是炎癥性疾病預后的指標之一,亦是PLT功能激活的特異性標志物。高PDW表明PLT異質(zhì)性,由循環(huán)中的PLT腫脹、不成熟引起。PDW已被用于早期血栓栓塞性疾病的診斷,且PDW高低與血流動力學障礙有一定相關性,而膿毒癥休克是膿毒癥進一步發(fā)展引起的血流動力學障礙。既往研究證實,PDW與膿毒癥、腦血管疾病等其他疾病顯著相關[19]。

MPV提示血小板的平均大小,反映骨髓巨核細胞增生情況,是血小板大小及活性的指標。機體中PLT減少,反饋激活血小板生成素合成增加,促使更大體積的新生血小板產(chǎn)生,MPV水平升高。研究證實,新生成的血小板體積大,富含分泌顆粒,活化能力強,更容易導致血栓形成[20,21]。本研究發(fā)現(xiàn),死亡組患者的MPV明顯高于存活組(12.4±1.7fl vs 10.9±1.3fl),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這與近年來研究結果相一致,一項包括366例膿毒癥休克患者和86例尿源性膿毒癥患者的研究認為MPV早期持續(xù)升高是膿毒癥休克患者28天生存情況的獨立危險因素[22,23]。但亦有研究納入113例老年膿毒癥患者,發(fā)現(xiàn)單獨的MPV在生存組和死亡組患者中比較,差異無統(tǒng)計學意義[24]?？紤]產(chǎn)生差異與患者選擇有關,其研究的對象為老年患者,新生成的血小板計數(shù)較少,反應不敏感。MPV增大的原因可能是PLT消耗增多,促進骨髓巨核細胞激活,新生PLT增多,其體積大,導致MPV增大,新生的PLT黏附性和聚集性均增強,其含有更多的活性物質(zhì),產(chǎn)生更多的血栓素,這些物質(zhì)釋放致密顆粒和炎性細胞因子,加重血小板的激活與凝集,更容易導致血栓形成[25]。

本研究通過單因素Logistic回歸分析結果顯示,高水平的PDW、MPV、APACHEⅡ評分、SOFA評分以及低水平的PLT是早期膿毒癥休克患者28天預后的危險因素(P<0.01),將PDW、MPV、PLT、APACHEⅡ評分、SOFA評分當作協(xié)變量,對早期膿毒癥休克患者的轉(zhuǎn)歸進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,PVI(PDW、MPV)和PLT是預后的獨立預測因子,高水平PVI是早期膿毒癥休克患者死亡的獨立危險因素。多項研究認為,APACHEⅡ評分、SOFA評分是影響早期膿毒癥休克患者預后的獨立危險因素,這與本研究結果一致[26,27]。本研究通過PVI和PLT的ROC曲線分析,結果顯示,PVI聯(lián)合PLT檢測的AUC為0.828,高于APACHEⅡ評分(0.741)和SOFA評分(0.782),同時提高了敏感度,這表明PVI聯(lián)合PLT檢測對于預測早期膿毒癥休克患者的預后預測效果更好,提示血小板相關參數(shù)預測的效能更佳。

綜上所述,對于早期膿毒癥休克患者,PVI、PLT與患者28天預后呈相關性,是影響患者生存的獨立危險因素。高PVI聯(lián)合低PLT對疾病預后有較好的預測價值,且PLT與PVI是血常規(guī)檢測的基本項目,容易獲得,幾乎所有醫(yī)院均可檢測,操作方便,同時檢測快速、價格低廉,是一種簡單、經(jīng)濟的預測早期膿毒癥休克患者預后的指標。