鋪姜灸聯(lián)合阿達(dá)木單抗改善輕、中度活動(dòng)期克羅恩病患者焦慮及生活質(zhì)量的臨床研究

李英,焦亞云,米子碩,裴麗霞,余小垚,陳昊

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院,江蘇 南京 210029;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院·養(yǎng)生康復(fù)學(xué)院,江蘇 南京 210023)

克羅恩病(Crohn's disease,CD)為非特異性腸道炎性疾病,主要表現(xiàn)為腹痛、頻繁排稀便、腹脹及關(guān)節(jié)痛等癥狀反復(fù)發(fā)作,常伴有焦慮、敏感、固執(zhí)、緊張,其中以焦慮最為突出[1]。近年來,我國(guó)CD發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì),已成為消化系統(tǒng)常見多發(fā)病。目前,CD確切病因不明,不能完全治愈,治療多以癥狀控制為主。阿達(dá)木單抗(Adalimumab,ADA)為指南推薦用于CD誘導(dǎo)及維持臨床緩解的一線用藥[2],但ADA治療的患者中僅有56.5%可長(zhǎng)期維持臨床緩解[3]。CD癥狀反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量,加重患者的焦慮等不良情緒,一定程度上導(dǎo)致癥狀進(jìn)一步惡化,形成惡性循環(huán)。

CD屬于中醫(yī)學(xué)“腸癰”“腹痛”“泄瀉”“腸澼”范疇,基本病機(jī)為濕毒蘊(yùn)腸,損傷腸絡(luò),血敗肉腐成瘍[4]。多項(xiàng)研究證實(shí)灸法對(duì)腸道癥狀及不良情緒具有較好的改善作用[5-6]。本研究結(jié)合病機(jī),取鋪姜灸健脾祛濕之效,觀察鋪姜灸聯(lián)合ADA治療對(duì)輕、中度活動(dòng)期CD伴焦慮患者不良情緒及生活質(zhì)量的改善作用,以期為鋪姜灸在CD治療中的應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2021年4月至2023年2月江蘇省中醫(yī)院肛腸科門診及病房就診的符合輕、中度活動(dòng)期CD伴焦慮患者62例,采用分層隨機(jī)方法分為治療組和對(duì)照組各31例,其中脫落2例(治療組1例,患者因治療第2周聯(lián)合使用其他生物制劑脫落;對(duì)照組1例,患者因治療4周后腹瀉明顯,更換生物制劑脫落),最終60例完成全程治療及觀察,治療組和對(duì)照組各30例。2組患者性別、活動(dòng)期、年齡、病程等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)江蘇省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào):2021NL-106-02)。

表1 2組患者基線數(shù)據(jù)[M(P25,P75),n=30]

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) CD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2018)》[7],結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)、病理學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查等擬定。①有腹痛、腹瀉、體質(zhì)量減輕、血便等相應(yīng)癥狀或無癥狀;②有內(nèi)鏡以及影像學(xué)特征,如非連續(xù)性或區(qū)域性腸道病變、病變腸段黏膜呈鋪路石樣或縱行潰瘍、卵石樣改變、假息肉、腸腔狹窄、僵硬;③病理學(xué)檢查可見腸壁全層炎癥、結(jié)節(jié)性非干酪樣性肉芽腫等;④有瘺管、腹腔膿腫、腸腔狹窄、腸梗阻、肛周病變(肛周膿腫、肛周瘺管、皮贅、肛裂)等并發(fā)癥或無并發(fā)癥;⑤符合輕、中度活動(dòng)期,克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(Crohn's disease activity index,CDAI)評(píng)分150～450分。

焦慮診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《精神科評(píng)定量表手冊(cè)》[8],采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)為焦慮癥的診斷工具,評(píng)定項(xiàng)目包括焦慮心境、緊張、害怕、失眠、認(rèn)知功能、抑郁心境、軀體性焦慮(肌肉系統(tǒng)癥狀)、感覺系統(tǒng)癥狀、心血管系統(tǒng)癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀、胃腸道癥狀、生殖泌尿系統(tǒng)癥狀、植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、會(huì)談時(shí)行為表現(xiàn)共14項(xiàng),所有項(xiàng)目采用0～4分的5級(jí)評(píng)分法,HAMA評(píng)分≥7分判定患者存在焦慮。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)消化病診療指南》[9]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中泄瀉及郁證擬定。主癥:腹痛綿綿,大便稀溏,瀉而不爽,便夾膿血或帶黏液或大便糊狀或呈水狀,腹脹。次癥:情緒抑郁或急躁易怒,食少納呆,疲乏,善太息。舌脈:舌苔白或膩,脈弦或細(xì)。主癥及次癥各具備2項(xiàng),結(jié)合舌脈,即可辨證。

1.3 納入、排除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合CD輕、中度活動(dòng)期診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡<40歲;③具有早期應(yīng)用ADA的條件,如伴肛周病變等;④3個(gè)月內(nèi)未經(jīng)過規(guī)范的抗腫瘤壞死因子(TNF)-α單克隆抗體及針灸治療;⑤HAMA評(píng)分≥7分;⑥患者及家屬自愿簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴發(fā)腸梗阻、腸穿孔及惡性腫瘤者;②合并嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙及血液系統(tǒng)疾病者;③妊娠及哺乳期女性患者;④對(duì)試驗(yàn)藥物及艾灸過敏者;⑤有認(rèn)知障礙及精神疾病者;⑥依從性差,拒絕配合治療者。

1.3.3 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①治療期間使用除本研究方案以外的治療方法者;②因故未能完成本研究規(guī)定的療程者;③因治療過程中出現(xiàn)意外或不良反應(yīng)等各種原因要求退出者;④治療過程中失訪者。

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)照組:予ADA標(biāo)準(zhǔn)化治療,根據(jù)《抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療炎癥性腸病的專家共識(shí)(2017)》[11]中推薦的ADA治療方案制定。患者第1次(治療首日)皮下注射ADA 160 mg、第2次(即距離治療首日2周)皮下注射ADA 80 mg,后每隔2周給予皮下注射ADA 40 mg維持治療。

治療組:在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用鋪姜灸,操作方法:以患者肚臍為中心,放置1個(gè)艾灸盒(30 cm×18 cm×14 cm),覆蓋神闕、雙側(cè)天樞、關(guān)元、氣海、中極、中脘、下脘。灸盒內(nèi)下層鋪厚約1 cm,質(zhì)量為550 g的姜絨(取新鮮老姜,用攪拌機(jī)攪碎成姜末后濾凈水分);上層鋪厚約2 cm,質(zhì)量為200 g的精艾絨(購(gòu)自安徽省萬(wàn)生中藥飲片公司),點(diǎn)燃艾絨,待其燃盡(約30 min)。每周灸3次。

藥師參與藥物治療管理中出院帶藥宣教的探索與實(shí)踐…………………………………………………… 王 斌等（2）：268

2組患者均連續(xù)治療12周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 中醫(yī)證候積分及療效評(píng)價(jià) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]分別評(píng)估2組患者治療前后的中醫(yī)證候積分評(píng)分,根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度計(jì)分,分值跨度0～3分,分值越高表明癥狀越嚴(yán)重。具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2 中醫(yī)證候積分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)定:療效指數(shù)=(治療前證候積分-治療后證候積分)/治療前證候積分×100%。①顯效:療效指數(shù)≥70%,臨床癥狀明顯改善;②有效:30%≤療效指數(shù)<70%,臨床癥狀好轉(zhuǎn);③無效:療效指數(shù)<30%,臨床癥狀無明顯改善?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2.2.2 焦慮緩解應(yīng)答率 治療前后使用HAMA量表進(jìn)行評(píng)分,參考《精神科評(píng)定量表手冊(cè)》[8],擬定焦慮緩解應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)為治療12周后HAMA評(píng)分由≥7分降為<7分。焦慮緩解應(yīng)答率=焦慮應(yīng)答的患者例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

2.2.3 CDAI評(píng)分 分別評(píng)估2組患者治療前后的CDAI評(píng)分[12]。CDAI由稀便次數(shù)、腹痛程度、全身健康狀況、腸外表現(xiàn)與并發(fā)癥、阿片類止瀉藥的使用、腹部包塊、血細(xì)胞比容、體質(zhì)量等8項(xiàng)變量組成,8項(xiàng)變量分值之和計(jì)為總分,評(píng)分越高表示病情程度越重或健康狀況越差。

2.2.4 生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用炎癥性腸病生存質(zhì)量問卷(Inflammatory bowel disease questionnaire,IBDQ)分別評(píng)估2組患者治療前后的生存質(zhì)量[13]。IBDQ包括32個(gè)定性和半定量的問題,分為腸道癥狀(10個(gè)條目)、全身癥狀(5個(gè)條目)、情感功能(12個(gè)條目)和社會(huì)功能(5個(gè)條目)4個(gè)維度進(jìn)行評(píng)價(jià)。每個(gè)條目有7個(gè)不同程度的選項(xiàng),第1選項(xiàng)代表程度最重(問題十分嚴(yán)重),第7選項(xiàng)代表程度最輕(沒有問題),總分跨度為32～224分,其中腸道癥狀為10～70分,全身癥狀為5～35分,情感功能為12～84分,社會(huì)功能為5～35分,分?jǐn)?shù)越高代表患者生活質(zhì)量越高。

2.2.5 安全性指標(biāo) 治療前后檢測(cè)患者血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)及肝腎功能指標(biāo),監(jiān)測(cè)心電圖,觀察治療期間藥物過敏、艾灸燙傷等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

結(jié)果見表3。

表3 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較[M(P25,P75),n=30]

3.2 2組患者中醫(yī)臨床療效比較

結(jié)果見表4。

表4 2組患者中醫(yī)臨床療效比較(n=30)

3.3 2組患者治療后焦慮緩解應(yīng)答率比較

結(jié)果見表5。

表5 2組患者治療后焦慮緩解應(yīng)答率比較(n=30)

3.4 2組患者治療前后CDAI評(píng)分比較

結(jié)果見表6。

表6 2組患者治療前后CDAI評(píng)分比較

3.5 2組患者治療前后IBDQ評(píng)分比較

結(jié)果見表7。

表7 2組患者治療前后IBDQ評(píng)分比較

3.6 安全性指標(biāo)

2組患者治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、肝腎功能、心電圖均未見明顯異常改變,未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

4 討論

CD是一種原因不明、反復(fù)發(fā)作的腸道慢性炎癥性疾病,可導(dǎo)致進(jìn)行性腸損傷和殘疾,任何年齡階段均可發(fā)病,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[14]。ADA是當(dāng)前CD治療的標(biāo)準(zhǔn)化方案,但目前尚無證據(jù)證明ADA能徹底促進(jìn)腸道黏膜愈合,患者腸道癥狀仍易反復(fù)發(fā)作[2]。另一方面,有研究證實(shí),患者的焦慮情緒也是影響CD發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素[15]。因此,在CD的綜合治療中,臨床醫(yī)師越來越重視患者情緒狀態(tài)和生活質(zhì)量的改善,治療方案的優(yōu)化也不再局限于單一的藥物升級(jí),開始逐步探索中西醫(yī)結(jié)合療法尤其是中醫(yī)外治法在CD綜合治療中的應(yīng)用。

CD病變主臟為脾,脾臟虛弱,濕蘊(yùn)脾土,致使運(yùn)化失常,升降失司,表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、腹脹、神疲乏力、氣短懶言等?！夺t(yī)方考》載:“瀉責(zé)之脾,痛責(zé)之肝;肝責(zé)之實(shí),脾責(zé)之虛,脾虛肝實(shí),故令痛瀉?！盵16]肝屬木,脾屬土,脾氣虧虛,無法承受克制,土虛木乘,氣機(jī)受阻,情志不暢,故患者多數(shù)出現(xiàn)焦慮、緊張等情志的改變。

鋪姜灸為傳統(tǒng)隔藥灸法,具有溫胃散寒、暖脾止瀉、靜心安神的功效。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)初步證實(shí),艾灸可影響與情感調(diào)節(jié)相關(guān)的腦部對(duì)應(yīng)功能區(qū)域,激發(fā)生理調(diào)節(jié)機(jī)制,調(diào)節(jié)情感,改善不良情緒[17],且鋪姜灸火力溫和,操作便捷,更易臨床推廣和實(shí)現(xiàn)患者的自我治療[18]。本研究以鋪姜灸覆蓋主穴(神闕、雙側(cè)天樞、關(guān)元)、配穴(氣海、中極、中脘、下脘)。神闕、關(guān)元、氣海、中極、中脘、下脘同屬任脈,司陰經(jīng)氣血,可補(bǔ)腎培元,健脾益胃,開竅蘇厥。天樞屬足陽(yáng)明胃經(jīng),大腸募穴,為腸腑病治療要穴,調(diào)節(jié)胃腸功能作用顯著,正如《千金要方》所云:“大便泄數(shù),并灸天樞”[19]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)艾灸神闕能促進(jìn)微循環(huán),調(diào)節(jié)腸道菌群,改善胃腸道運(yùn)動(dòng)功能,還能通過調(diào)節(jié)DA、GABA、Glu的含量,改善不良情緒,提高生活質(zhì)量[20]。同時(shí)基于“腦腸相通”理論,本研究選穴均位于腹部,脾經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)循行皆過于“腹”,刺激腹部可調(diào)控腦腸軸功能,實(shí)現(xiàn)養(yǎng)神的目的[21]。諸穴合用以艾,同時(shí)以姜絨作為鋪灸材料,取姜之溫性,共奏健脾疏肝、溫陽(yáng)化濕、補(bǔ)益精氣、健腦醒神之效。本研究結(jié)果顯示,鋪姜灸聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療可顯著改善患者腹痛、腹瀉、便質(zhì)、膿血便、情緒抑郁或急躁易怒、食少納呆、疲乏、善太息等癥狀,具有較好的臨床療效。

HAMA評(píng)分是評(píng)定焦慮癥狀嚴(yán)重程度的常用量表,具有良好的信效度。本研究結(jié)果顯示,治療后治療組HAMA評(píng)分明顯低于對(duì)照組,焦慮緩解有效率明顯高于對(duì)照組,提示鋪姜灸聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療可有效改善患者焦慮情緒。CDAI評(píng)分是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的CD癥狀評(píng)分系統(tǒng),常用于判定CD分期和評(píng)價(jià)治療效果[12]。本研究結(jié)果顯示,治療組CDAI評(píng)分明顯低于對(duì)照組,提示鋪姜灸聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療能降低CD疾病活動(dòng)程度。隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變,單用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、腸道黏膜緩解率等描述CD的療效和預(yù)后已經(jīng)不能滿足臨床需要,人們開始注重心理狀況、社會(huì)關(guān)系、生活功能水平等方面的評(píng)價(jià),IBDQ已成為臨床關(guān)注的重要結(jié)局指標(biāo)[13]。本研究結(jié)果顯示,治療組IBDQ各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均高于對(duì)照組,在腸道癥狀、全身癥狀、情感能力、社會(huì)能力方面改善作用明顯,提示鋪姜灸聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療能更好地提高CD患者的生活質(zhì)量。

綜上,鋪姜灸聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療可顯著改善輕、中度活動(dòng)期克羅恩病患者焦慮等不良情緒、生活質(zhì)量及“生物-心理-社會(huì)”功能,且臨床應(yīng)用安全性良好。但是本研究在設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中,由于樣本量有限、研究觀察周期短、沒有設(shè)置盲法等因素,故而存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn),研究結(jié)果的精確性和穩(wěn)定性不足。今后還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、多中心及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,以期為CD臨床治療提供更多的思路和方向。