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    強直性脊柱炎骨化機制的研究進展

    2023-08-12 17:18:44楊靜田雪梅雷海桃呂建春寧義菲
    風濕病與關節(jié)炎 2023年7期
    關鍵詞:生物力學遺傳基因強直性脊柱炎

    楊靜 田雪梅 雷海桃 呂建春 寧義菲

    【摘 要】 強直性脊柱炎是一種主要影響中軸關節(jié)的遺傳性關節(jié)炎,中晚期可能會發(fā)生中軸關節(jié)的骨化,導致脊柱關節(jié)的強直與畸形。遺傳基因、炎癥、生物力學與強直性脊柱炎骨化的發(fā)生機制關系密切,且三者可能相互影響,共同促進骨化的發(fā)生?;仡櫧陙韺娭毙约怪坠腔难芯?,發(fā)現(xiàn)遺傳基因的異常表達可激活骨化通路,進而改變相關骨細胞正常的生理代謝過程,導致骨形成過度;而炎癥與骨化是否為2個獨立過程雖尚無定論,但一般認為骨與關節(jié)附著點的炎癥可能加劇了骨化進程;生物力學的異常負荷則會增加相關骨與關節(jié)的微損傷,加快炎癥進展與軟骨骨化。因此,進一步認識強直性脊柱炎骨化的機制,從異常的骨化基因、炎癥、生物力學等多角度綜合解讀強直性脊柱炎患者復雜的骨化機制有望成為未來強直性脊柱炎防治的關鍵。

    【關鍵詞】 強直性脊柱炎;骨化;遺傳基因;炎癥;生物力學;研究進展;綜述

    強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種主要影響中軸關節(jié)的遺傳性關節(jié)炎,其發(fā)病與人類白細胞抗原B27(HLA-B27)密切相關[1]。主要臨床表現(xiàn)為炎性腰背痛,外周關節(jié)、肌肉附著點的炎癥以及骨贅形成,持續(xù)的炎癥使AS患者的非鈣化組織繼發(fā)纖維化和鈣化,脊柱由下而上逐漸喪失柔軟度,甚至會發(fā)展到像“竹節(jié)”一樣無法彎曲,這種在AS患者中軸關節(jié)發(fā)生的新骨形成現(xiàn)象被稱為骨化。我國AS患病率為0.20%~0.42%,患者HLA-B27陽性率為88.8%~89.4%[2]。除遺傳易感外,AS還與環(huán)境如地理位置、吸煙、感染以及腸道微生物等因素相關[2-4]。本病病理特征主要為慢性炎癥、骨質(zhì)破壞以及骨化,既往研究多關注炎癥所引起的早期炎性癥狀,治療也以抗炎為主,而對于后期由于骨化累及脊柱、骶髂關節(jié)形成骨贅或骨橋,導致患者致畸甚至致殘的研究較少。骨化作為AS重要的病理進程,是影響預后及患者生活質(zhì)量的關鍵因素,隨著生物醫(yī)學技術的不斷進步和患者對高質(zhì)量生活的現(xiàn)實要求,僅控制炎癥與疼痛已不能滿足患者的需求。如何進一步控制骨化的發(fā)生與發(fā)展,防治因骨橋形成導致的殘疾,提高患者的遠期生存質(zhì)量成為當前亟需解決的問題?;诖?,為了進一步明確骨化發(fā)生機制與其他生物學過程的相關性,本文將從骨化基因的異常表達、炎癥與骨化的關系,以及生物力學對骨化的作用3個方面進行論述。

    1 骨化基因的異常表達

    AS發(fā)病與基因密切相關,90%的AS患者HLA-B27呈陽性。HLA-B27家族具有高度遺傳多態(tài)性,由328個等位基因和231個蛋白質(zhì)亞型組成,范圍從HLA-B27:01到HLA-B27:232,并與AS發(fā)病密切相關[2]。雖然HLA-B27與AS易感性明顯相關,但CORTES等[5]選取1537例AS患者,使用改良的Stoke強直性脊柱炎脊柱評分(mSASSS)通過頸腰椎的側位X線片評估放射學嚴重程度并進行基因分型,研究影像學損傷嚴重程度的遺傳關聯(lián),結果并未觀察到影像學嚴重程度與HLA-B27之間的關聯(lián)。KIM等[6]通過一項橫斷面調(diào)查研究368例HLA-B27陽性AS患者,根據(jù)HLA-B27陽性的攜帶狀態(tài)進行分層,評估在2個不同時間點收集的臨床和放射學參數(shù)與組間放射學進展,其結果證明HLA-B27陽性在AS的影像學進展中未發(fā)揮作用。以上結果顯示,HLA-B27與骨化放射成像嚴重程度、疾病活動度和功能障礙指標并無確切關聯(lián),而是有其他相關AS易感基因或位點在AS骨化過程中發(fā)揮作用。

    1.1 鼠進行性強直蛋白人類同源物(ANKH) ANKH是小鼠ANK基因的人類同源物,有492個堿基對,是一種多通道跨膜蛋白,可將細胞內(nèi)焦磷酸鹽(PPI)運輸?shù)郊毎猸h(huán),抑制細胞外PPI的積累和礦化。ANKH一旦發(fā)生變異會使細胞外PPI水平降低,導致羥基磷灰石結晶形成,引起骨化。實驗研究表明,小鼠ANK的抑制通常使細胞外PPI水平過高,使小鼠脊柱僵硬,表現(xiàn)出與人類AS的礦化和骨骼強直癥狀相類似的表現(xiàn)[7]。而miR-17-5p可以通過直接靶向抑制ANKH基因調(diào)節(jié)骨化,減少成纖維細胞在AS進展中分化為成骨細胞,減少骨化,緩解骶髂關節(jié)炎[8]。Wnt/β-catenin信號傳導誘導間充質(zhì)干細胞分化,正常的ANKH通過抑制Wnt/β-catenin信號通路,降低成纖維細胞活力,提高細胞凋亡水平,阻斷間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化進程,從而抑制成纖維細胞的活力、礦化和骨化,若ANKH異常表達,則作用可能正好相反[9]。

    1.2 PTGER4 PTGER4基因編碼的蛋白質(zhì)是G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員,位于染色體5p13.1上,編碼產(chǎn)生前列腺素E2(PGE2)受體的E型前列腺素受體4(EP4)亞基,可誘導谷氨酰胺合成酶(GS)介導的腺苷酸環(huán)化酶的活化以及隨后細胞內(nèi)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的增加,EP4是4種E型前列腺素(EP)受體之一,可激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號通路,導致糖原合酶激酶-3的磷酸化,EP4受體的信號傳導增加可影響成骨細胞和破骨細胞活

    性[10-11]。實驗研究證實,EP4受體激動劑可以增強培養(yǎng)的鼠顱骨成骨細胞的分化,PGE2 EP4A還增加了骨鈣素mRNA水平的表達,增強成骨細胞分化作用[12],也可以增強家兔腰椎融合模型中骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2的骨誘導活性進而加快脊柱融合[13]。在環(huán)氧合酶-2(COX-2)基因敲除小鼠實驗中,小鼠骨折愈合顯著受損,EP4受體可促進骨折愈合,顯示了PTGER4在成骨細胞活性中的重要性,而非甾體抗炎藥可降低EP4受體的活性,展示其可能對AS具有抗骨化的能力[14]。

    1.3 微小RNA(miRNA) miRNA是一種長度為20~22 bp的高度保守的小分子非編碼RNA,通過與信使RNA(mRNA)中的3'-末端翻譯區(qū)域結合調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性,并通過識別同源序列和干擾轉(zhuǎn)錄,翻譯或表觀遺傳過程控制基因表達[15]。Dickkopf-1(DKK-1)是一種分泌蛋白,可阻斷Wnt信號向胞內(nèi)的傳遞,控制成骨細胞的分化,Wnt蛋白與DKK-1之間的平衡共同維持著骨代謝的穩(wěn)態(tài),而miR-29a可作為AS的特異性miRNA下調(diào)DKK-1表達,通過促進Wnt信號傳導促進成骨細胞分化[16],與之相反,miR-204-5p通過靶向調(diào)節(jié)Notch2信號通路抑制AS韌帶成纖維細胞中Runt相關轉(zhuǎn)錄因子2和骨鈣素的表達,可中止成纖維細胞向成骨分化的過程[17]。其他研究也證實miRNA可通過影響成骨通路(wnt/β-catenin及BMP/Smads信號通路)與破骨相關機制(破骨細胞)等方面影響AS骨化的發(fā)生[18]。

    2 炎癥與骨化的相互作用

    上述多種骨形成相關基因的異常表達,提示AS不僅僅是與脊柱、關節(jié)相關的炎性疾病,同時也是一種骨代謝異常性疾病。通常觀念會認為炎癥會繼發(fā)鈣化和骨形成,并伴有骨質(zhì)破壞,使脊柱融合,柔韌性喪失而導致強直,但研究表明,包括非甾體抗炎藥、腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑和白細胞介素(IL)-17抑制劑在內(nèi)的抗炎治療并不會減緩AS的影像學骨化進展[19-20]。炎癥與骨化的關系仍存在不同的觀點,主要是炎癥繼發(fā)骨化與炎癥與骨化過程相對獨立兩個觀點的爭論,值得進一步探討。

    2.1 炎癥影響骨化 傳統(tǒng)學術觀點認為,AS進程中炎癥會影響骨代謝過程,導致成骨細胞與破骨細胞的紊亂,進而引發(fā)骨質(zhì)疏松與骨化。YU等[21]研究證實,AS肌肉附著點炎癥導致纖維軟骨周圍淋巴細胞浸潤,使滑膜關節(jié)與軟骨結合處過度至新骨形成。IL-22在AS患者的關節(jié)和組織中升高,可在炎癥發(fā)生背景下誘導成骨細胞分化和新骨形成[22]。相關影像學研究也證明,AS患者中炎癥與新骨形成雖并不完全一致,但MRI成像顯示在發(fā)生炎癥的錐體邊緣更易出現(xiàn)骨硬化或者骨贅形成,抑制脊柱炎癥和骨質(zhì)結構損傷[23]。研究發(fā)現(xiàn),炎癥可以促進骨誘導蛋白(Wnt蛋白)的表達,激活Wnt/β-catenin信號通路,使骨突關節(jié)強直和脊柱韌帶鈣化,間接引導附著點處的病理性新骨形

    成[24]。SIEPER等[25]在先前研究的基礎上將AS骨化的發(fā)生歸結為以下3步:①骨與關節(jié)出現(xiàn)急性炎癥;②炎癥使軟骨和骨發(fā)生侵蝕性結構破壞,導致骨質(zhì)缺損,疏松的纖維修復性組織填充骨缺損病灶;③病灶中的修復組織骨化,韌帶骨贅形成。這些情況尤其發(fā)生在殘留少量炎癥的組織中,MRI研究亦表明,炎癥侵犯部位骨沉積頻率高于沒有炎癥的區(qū)域[26]。上述研究均表明,炎癥影響骨化的發(fā)生,但隨著對骨化相關機制了解的深入,越來越多的研究結果表明,炎癥繼發(fā)骨化的觀點并不能完全解釋骨化的復雜形成機制。

    2.2 炎癥與骨化過程相對獨立 隨著骨化與炎癥相關性的研究日益深入,研究者發(fā)現(xiàn)炎癥與骨化并不是直接的因果關系,而是相對獨立、互相影響的關系。有研究者觀察AS患者經(jīng)TNF-α治療后,在隨訪中發(fā)現(xiàn)無論是否出現(xiàn)炎性癥狀,椎骨邊緣都會形成輕重不一的骨贅,TNF-α抑制劑對延緩AS的影像學進展沒有顯著影響[27]。利用HLA-B27/人β2m雙轉(zhuǎn)基因大鼠模型所產(chǎn)生的脊柱關節(jié)炎,研究發(fā)現(xiàn)骨破壞和骨增殖的存在并不支持炎癥消退后修復性重塑[28]。且在運用TNF抑制劑治療AS患者的研究中,發(fā)現(xiàn)早期開始TNF抑制治療會減緩AS患者的骨化進展,但晚期運用的患者則獲益不大,甚至產(chǎn)生相反的作用,提示骨化的發(fā)生不僅僅與炎癥有因果關系,而且有更深層次的機制影響[29]。以上研究均表明炎癥與新骨的形成是相對獨立的甚至是同時進行的?;诖?,研究者繼續(xù)探索炎癥與骨化之間的關系,分別提出了“附著點應激假說”和“TNF制動學說”。附著點應激假說將肌肉附著點處的微損傷或細胞應激看作疾病的啟動開關,進而激活BMP信號通路,使促炎因子急劇增加,引發(fā)肌肉附著點炎癥,也可由BMP和Wnt信號通路介導而激活間充質(zhì)干細胞,發(fā)生軟骨內(nèi)骨化,促進新骨形成,本學說認為炎癥與骨化在分子機制上是獨立且同時發(fā)生的,早期抑制炎癥并不能減輕后續(xù)的骨化[30]?!癟NF制動學說”則認為TNF-α拮抗劑可以有效抑制DKK-1的表達和破骨細胞的活化及Wnt信號通路和其他生長因子的激活,促進成骨細胞的形成活化,增加新骨的形成,表明TNF-α很可能是抑制新骨形成的一個“分子閘”,而阻斷TNF-α不能抑制起止點處新骨形成的發(fā)生,提示炎癥與骨化在一定程度上是兩個獨立的過程[31-32]。

    3 生物力學對骨化的作用

    AS骨化最常發(fā)生的部位在骶髂關節(jié)和脊柱關節(jié),而這些軸向關節(jié)既承受體重帶來的壓力,又要在身體活動時保持骨盆和軀干的平衡,承受肌腱和韌帶順應其長度拉伸產(chǎn)生張力以及扭轉(zhuǎn)腰背時產(chǎn)生的剪切應力,而肌筋膜組織附著在這些關節(jié)上,允許被動和主動張力的傳遞,提供穩(wěn)定的支持并幫助控制運動,是重要的生物力學應力部位[33]。當AS患者持續(xù)受到相關機械應力影響時,椎體曲度異常,骨盆為保持平衡發(fā)生攣縮,膝關節(jié)代償性屈曲,使人體重心前移,長期軸向超負荷會增加骶髂關節(jié)和脊柱關節(jié)的微損傷,易導致無菌性滑膜炎,加快關節(jié)破壞和晚期軟骨骨化[34]。研究發(fā)現(xiàn),體力工作型AS患者中,機械應力放大了軸向炎癥,并可能對骨骼的形成產(chǎn)生單獨的影響,從而加快患者的畸形[35]。低負荷治療研究表明,通過上調(diào)miR-103的表達,抑制機械信號通路并抑制參與骨形成的經(jīng)典Wnt/β-catenin通路,延緩AS小鼠附著點炎的骨化,證實機械負荷與骨化呈正相關[36]。

    究其原因,有學者提出“先天性軸向肌筋膜肌張力過高假說”,軸向肌筋膜張力是一種先天性多態(tài)性狀,獨立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制,對穩(wěn)定平衡有重要貢獻。而軸向肌肉緊張,軸向肌筋膜張力過高被假設為一種潛在的過度多態(tài)性狀,也被稱為“弓弦征”,能使慢性生物力學過載,放大肌腱部位的應力[37-38]。另外一些研究者將新骨形成歸因為炎癥,最初的生物力學負荷可能誘導炎癥的發(fā)作,從而導致骨質(zhì)流失。不穩(wěn)定的骨質(zhì)又成為新的生物力學壓力,進而迫使機體為保持穩(wěn)定啟動骨化機制,促進骨形成[39]。綜上,生物力學對骨化具有放大與激活的作用,并為AS患者骨化機制提供了一個解釋,但對于生物力學與炎癥和新骨形成的關系及機制仍有待研究。

    4 小 結

    綜上所述,不同研究者從多個角度闡述AS骨化的相關機制,發(fā)現(xiàn)骨化的發(fā)生與遺傳基因的異常表達、肌肉附著點炎癥以及生物力學關系密切。遺傳基因的異常表達激活骨化通路,改變相關骨細胞正常的生理代謝過程,導致過度骨形成,而炎癥與骨化是否為兩個獨立過程雖尚無定論,但骨與關節(jié)附著點的炎癥可能加劇了骨化進程,生物力學的異常負荷則會增加相關骨與關節(jié)的微損傷,加快炎癥進展與軟骨骨化。然而,目前對于AS骨化研究仍然存在許多問題,一方面,AS并非單基因疾病,在全基因組關聯(lián)研究中仍然不斷發(fā)現(xiàn)新的易感基因,而現(xiàn)階段對于導致骨化基因的研究仍是冰山一角,有限的基因圖譜阻礙了下游相關信號通路及分子機制的研究;另一方面,炎癥與骨化的關系有極大爭議,骨化通路是否與炎癥通路或其他理化機制如生物力學之間相關仍然不清楚。這些都提示要從異常的骨化基因以及多角度綜合解讀AS患者復雜的骨化機制。

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    收稿日期:2023-03-15;修回日期:2023-04-27

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