從氧化應激角度探討尿酸與強直性脊柱炎骨丟失的關系

程琴 紀偉

【摘 要】 強直性脊柱炎是一種與炎癥密切相關的自身免疫病，可引起骨、關節(jié)等發(fā)生病理改變，導致骨丟失，引起繼發(fā)性骨質疏松癥。氧化應激不僅在骨代謝過程中具有重要作用，還與強直性脊柱炎的炎癥機制密切相關。在炎癥過程中，血尿酸具有促氧化及抗氧化的雙重作用，可通過調節(jié)炎癥因子及其信號通路的方式參與強直性脊柱炎骨丟失的過程，但目前具體機制尚不明確。從氧化應激視角探討血尿酸與強直性脊柱炎患者骨丟失的關系，為進一步研究提供思路。

【關鍵詞】 強直性脊柱炎；氧化應激；尿酸；骨丟失；骨質疏松

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種與炎癥密切相關的骨關節(jié)病，多見于年輕男

性［1］，?？蓪е玛P節(jié)侵蝕與破壞，骨代謝異常，引起繼發(fā)性骨質疏松癥，其發(fā)生率為18.7%～

62%［2］。目前研究認為，人類白細胞抗原B27基因表達激活免疫細胞分泌白細胞介素（IL）-17、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，引起炎癥損傷［3］。其中骨骼是炎癥主要損傷目標，活化的免疫炎癥因子通過調節(jié)頭蛋白、硬骨素、核轉錄因子-κB受體活化因子（RANK）及其配體（RANKL）等表達，作用于Wnt、核轉錄因子-κB（NF-κB）等信號通路，使骨吸收增加，形成炎性骨。這不僅引發(fā)脊柱、關節(jié)等結構損傷，也會使新骨形成、椎體融合，從而骨組織發(fā)生重塑［4］。疾病早期以骨破壞為主，后期以骨增生為主，且AS骨丟失也與疾病活動度

有關［5］。

研究表明，AS發(fā)病機制中的促炎因子增加與氧化應激有關［6］。另外，氧化應激還可以抑制成骨細胞分化，激活破骨細胞生成，參與骨量減少的病理過程［7］。而在全身炎癥反應中，血尿酸不僅具有抗氧化作用，也具有促氧化作用［8］，且全身炎癥反應與血尿酸水平下降有關［9］。研究顯示，血尿酸與IL-6、TNF-α呈正相關［10］。此外，在一定條件下，血尿酸主要以干預活性氧的方式作用于成骨細胞和破骨細胞［11］，但具體機制尚不明確。現(xiàn)從氧化應激角度探討血尿酸與AS患者骨丟失的關系，為進一步研究提供思路。

1 尿酸與氧化應激

血尿酸在細胞內發(fā)揮促氧化作用，在細胞外產生抗氧化作用［12］。當血尿酸處于生理濃度時，可以清除體內自由基以抗氧化；當處于高濃度時，則會啟動氧化應激，促進炎癥發(fā)展，發(fā)揮促氧化

作用［13］。

1.1 尿酸的促氧化作用 與氧化應激反應有關的活性氧有兩個主要來源。黃嘌呤經黃嘌呤氧化酶催化后可生成尿酸、過氧化氫、超氧陰離子等。超氧陰離子通過還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶產生的超氧自由基促進氧化應激［14］。活性氧其中一個來源途徑是NADPH氧化酶，而另一個則是黃嘌呤氧化酶。可見，尿酸不僅在自身分解過程中產生活性氧，其分解過程產生的其他成分也可生成活性氧，參與氧化應激過程。AS、尿酸與活性氧之間的機制還需進一步研究。沈瑞明等［15］研究發(fā)現(xiàn)，與穩(wěn)定期AS患者相比，活動期AS患者血尿酸、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、活性氧和Kelch樣ECH相關蛋白1（Keap1）的表達更高，核因子E2相關因子2（Nrf2）的表達更低；相關性分析顯示，血尿酸與活性氧、Keap1呈正相關，與Nrf2呈負相關，可能通過抑制Keap1-Nrf2信號通路激活的方式，促使氧化應激，但具體機制目前不詳。

1.2 尿酸的抗氧化作用 活性氧含量較高時會引發(fā)氧化應激［14］，而血尿酸通過清除活性氧的形式發(fā)揮抗氧化作用，其抗氧化能力比其他抗氧化劑

高［12，16］。LIN等［17］研究顯示，一方面，尿酸可以減少活性氧的生成；另一方面，尿酸抑制Nrf2的泛素化，使Nrf2核易位增加，激活Keap1-Nrf2-抗氧化反應元件（ARE）通路，抑制氧化應激反應。當機體受到活性氧的刺激時，Nrf2無法與Keap1結合，Nrf2則進入細胞核內，激活多種抗氧化基因的轉錄，抑制氧化應激反應［18］。

2 氧化應激與AS骨丟失

炎癥是影響AS患者骨代謝的一個重要因素［19］。

炎癥會打破機體氧化與抗氧化系統(tǒng)間平衡狀態(tài)，出現(xiàn)氧化應激，主要表現(xiàn)為氧化劑活性氧、活性氮含量的增加或抗氧化能力的下降，產生高級氧化蛋白產物和丙二醛［20］?；钚匝蹩梢砸种瞥晒腔虻谋磉_以及成骨細胞的分化，促進破骨細胞的分化；高級氧化蛋白產物和丙二醇可以激活NF-κB通路，導致機體氧化損傷［21］。

2.1 氧化應激與AS AS患者體內處于炎癥血清微環(huán)境，氧化應激則會發(fā)生異常，這與炎癥細胞活化過程中產生的活性氧有關［22］。AS患者血清中氧化應激處于高水平狀態(tài)與炎癥、疾病活動度有關，可能通過作用于TNF、IL等細胞因子的方式參與到AS的發(fā)病過程中［23-24］。YE等［25］發(fā)現(xiàn)，AS患者血清中高級氧化蛋白產物指標升高。OZGOCMEN等［23］發(fā)現(xiàn)，未經治療的活動期AS患者血清中過氧化氫酶和丙二醛濃度顯著升高，且過氧化氫酶與炎癥指標相關，可能與疾病活動度有關。T?NEZ等［26］發(fā)現(xiàn)，AS患者經英夫利昔單抗治療后，氧化應激生物標記物濃度降低。英夫利昔單抗可以阻斷植物血凝素的啟動效應，從而抑制中性粒細胞的趨化與活性氧的產生［27］。英夫利昔單抗治療后氧化應激標志物水平下降，可能是通過抑制中性粒細胞的趨化發(fā)揮抗炎、抗氧化作用。

YAZICI等［28］研究發(fā)現(xiàn)，AS的發(fā)病可能與中性粒細胞所介導的氧化應激有關。與健康對照組相比，AS患者血清中髓過氧化物酶與高級氧化蛋白產物含量增加，且高級氧化蛋白產物與中性粒細胞計數、ESR、CRP，及Bath強直性脊柱炎活動性指數呈正相關。中性粒細胞經激活后可產生活性氧和髓過氧化物酶等多種物質，從而導致中性粒細胞-髓過氧化物酶-次氯酸介導的高級氧化蛋白產物的形成。髓過氧化物酶是中性粒細胞特有的酶，可以從過氧化氫和氯離子中催化生成氯化氧化劑。中性粒細胞的活化及中性粒細胞介導來源的氯化氧化劑可能與氧化應激參與AS的發(fā)病機制

有關。

YE等［25］研究顯示，高級氧化蛋白產物不僅是反映氧化應激水平的標志物，也可能通過誘導間充質干細胞衰老的方式參與AS的發(fā)病機制。與非AS患者相比，高級氧化蛋白產物在AS患者血清中含量是增多的，高級氧化蛋白產物可能通過影響線粒體的正常功能，誘導過量的活性氧產生，導致間充質干細胞衰老，且高級氧化蛋白產物含量與細胞衰老的促進作用呈正相關。

2.2 氧化應激與成骨細胞 氧化應激可以抑制成骨細胞的表達，活性氧可以抑制經典的Wnt信號通路［29］。當Wnt蛋白結合到跨膜受體和細胞膜上共受體時，可阻斷破壞復合物降解β-catenin，使β-catenin可以在細胞核內沉積，與T細胞特異性轉錄因子結合，誘導Wnt靶基因的表達，促進成骨細胞分化。氧化應激時轉錄因子FoxOs可競爭性地與β-catenin相結合，從而抑制Wnt/β-catenin通路，抑制成骨細胞分化［30］。

2.3 氧化應激與破骨細胞 氧化應激時NF-κB受體活化因子配體（RANKL）上調，骨保護素下調，破骨細胞生成增加［7］。促炎因子如TNF-α、IL-1可增加細胞內活性氧的含量，而活性氧在信號通路中也起著介質的作用［31］。CHEON等［32］研究顯示，RANKL誘導細胞內活性氧產生增加，活性氧激活NF-κB通路，導致IκBα的磷酸化及所釋放的NF-κB p65核易位，使破骨細胞基因表達，誘導細胞的分化。HA等［33］研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑可抑制活性氧的生成，使用抗氧化劑后可抑制RANKL的功能，從而抑制NF-κB信號通路的激活。Nrf2是抗氧化的調控因子，可以抑制炎性因子產生，抑制NF-κB的激活，降低細胞內活性氧、活性氮水平［34］。目前公認的細胞抗氧化機制是通過激活Nrf2，使其與ARE相結合，發(fā)揮抗氧化作用［35］。HYEON等［36］研究顯示，一方面，Nrf2通過活性氧調節(jié)破骨細胞的分化，當Nrf2缺失時，活性氧增多，破骨細胞中的抗氧化酶減少；另一方面，Nrf2通過控制氧化反應相關基因表達的方式抑制RANKL介導的破骨細胞分化。

3 尿酸與AS骨丟失

3.1 尿酸與骨代謝 NABIPOUR等［37］首次發(fā)現(xiàn)血尿酸與骨量相關，血尿酸高于中位值時，老年男性的骨密度比低于中位值的骨密度更高。KARIMI等［38］首次研究尿酸對青少年骨代謝的影響，結果顯示，血尿酸與骨密度顯著相關，與維生素D和血鈣無關。

黃嘌呤氧化酶和血尿酸與成骨、破骨細胞相關。研究顯示，炎癥刺激時黃嘌呤氧化酶會顯著下調，血尿酸及活性氧的產生則會減少，活性氧可以抑制成骨細胞的形成，這可能與AS炎性新骨形成有關；此外，黃嘌呤氧化酶催化下衍生的過氧化物可以刺激成骨細胞中RANKL的表達［21］。通過調節(jié)RANKL的表達，活性氧可以促進破骨細胞的分化，而抗氧化劑可以通過降低活性氧濃度的方式阻止破骨細胞分化［39］。有研究顯示，即使血尿酸劑量不同，也可以抑制破骨細胞成熟，且經血尿酸處理后的破骨細胞前體中，活性氧含量顯著減少［40］。還有研究顯示，血尿酸與尿1型膠原氨基末端肽（NTX-1）

呈負相關（P = 0.006），血尿酸是尿NTX-1的預測因子［37］。血尿酸可能是破骨細胞活性的一個間接反映指標。

活性氧一方面可以抑制成骨細胞；另一方面可以通過調節(jié)RANKL的表達，促進破骨細胞分化。而一定水平的血尿酸可以減少活性氧的產生，進一步抑制骨量丟失，發(fā)揮骨保護作用，但具體機制尚待研究。KANZAKI等［41］首次發(fā)現(xiàn)Keap1/Nrf2軸通過影響細胞保護酶的表達調節(jié)RANKL介導的活性氧的產生，從而調節(jié)RANKL依賴性破骨細胞生成。RANKL刺激的破骨細胞前體內Keap1上調，Nrf2/Keap1比率下降，抑制細胞保護酶的活性，活性氧含量增加；活性氧濃度因Nrf2的高表達而降低，Keap1的高表達而增加?；钚匝醪粌H具有細胞內信號分子的作用，也具有細胞毒性的作用，可引起氧化損傷，激發(fā)細胞抗氧化的保護機制，主要是調節(jié)細胞保護酶的作用［42］。Nrf2的高表達會減少破骨細胞生成，Keap1的高表達或Nrf2的低表達會增加破骨細胞生成［41］。干預Keap1/Nrf2軸可能是抑制骨丟失的潛在治療靶點。

綜上所述，血尿酸與骨量相關，與鈣、維生素D等骨代謝相關血清學指標的相關性仍需更多研究去驗證。此外，血尿酸可以抑制活性氧的產生，同時也可以調節(jié)Keap1、Nrf2的表達，由此推測，血尿酸可能通過調節(jié)Keap1-Nrf2信號通路參與AS患者骨代謝過程，但具體機制尚待研究。

3.2 尿酸與AS 已有研究顯示，AS患者的血尿酸通過活化NADPH氧化酶依賴性途徑導致機體內活性氧濃度增加，Keap1表達上調，Nrf2表達下調，抑制了Keap1-Nrf2信號通路，則氧化應激處于興奮狀態(tài)［15］。但該研究未說明不同濃度下血尿酸對Keap1-Nrf2信號通路表達的影響，因而研究具有一定的局限性。

尿酸在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中可能具有一定的作用。ZHU等［43］發(fā)現(xiàn)，未合并痛風的中軸型脊柱關節(jié)炎患者骨盆及雙側骶髂關節(jié)處均有尿酸鹽結晶沉積，且血尿酸水平與尿酸鹽結晶的體積相關；回歸分析顯示，骶髂關節(jié)處沉積的尿酸鹽結晶體積與骶髂關節(jié)的放射學進展有關。尿酸鹽結晶沉積在某特定部位，可能與局部微環(huán)境有關，但具體機制尚未可知。

尿酸與AS的研究目前多停留在臨床特征、相關性等宏觀層面，對于尿酸在AS患者中具體機制研究尚不足，仍需進一步研究以指導臨床。

3.3 尿酸與AS骨代謝 血尿酸與骨密度相關性研究結果不一。KANG等［44］發(fā)現(xiàn)，50歲以下男性AS患者血尿酸與骨密度呈正相關（P = 0.014），且低水平的血尿酸與低骨密度獨立相關。孫文婷等［45］研究發(fā)現(xiàn)，男性AS患者血尿酸水平與腰椎及股骨粗隆骨密度呈正相關（P < 0.05），與股骨頸骨密度無關；另外，當血尿酸濃度每減少

78 mmol·L-1時，在發(fā)生骨量減少風險方面，腰椎會增加18%，股骨粗隆會增加17%；且在生理濃度下，血尿酸處于較高水平可降低骨量減少的風險。推測血尿酸可作為預測骨量減少風險的指標之一。另有研究顯示，中青年AS患者骨密度較健康人低（P < 0.05），且骨密度與血鈣、CRP相關

（P < 0.05），與尿酸、ESR無關（P ﹥ 0.05）［19］。目前研究結果存在爭議，可能與干擾因素較多有關，尚缺乏關于尿酸與AS骨代謝的多中心、大樣本、隨機、對照研究，及循證醫(yī)學證據。

血尿酸保護骨的作用受其濃度范圍支配。研究顯示，生理濃度的血尿酸對關節(jié)炎小鼠具有保護關節(jié)的作用，可以抑制滑膜中炎性細胞的破壞；且血尿酸降低了IL-10和γ干擾素在炎性關節(jié)炎中的表達［46］。體外研究表明，血尿酸對破骨細胞所產生的抑制作用受血尿酸水平范圍的限制［47］。

一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在血尿酸水平上，骨量減少 < 骨量正常 < 骨質疏松患者，一定濃度下的血尿酸水平可防止骨丟失，高于該閾值時患者的骨量會減少，但該研究未明確指出血尿酸閾值［48］。CHEN等［49］研究顯示，AS患者血尿酸摩爾濃度在300～360 μmol·L-1時，骨密度值、T值、Z值均較≤300 μmol·L-1和≥360 μmol·L-1組患者更佳。目前尚缺乏低于生理濃度時血尿酸與AS骨密度相關的臨床研究。

4 小 結

生理濃度下血尿酸具有骨保護作用，血尿酸可能是通過調節(jié)活性氧濃度、Keap1-Nrf2信號通路的方式參與AS骨代謝，但精準的作用靶點及通路尚不明確；并且，在AS炎癥環(huán)境中，血尿酸與細胞因子及其信號通路間的作用關系仍需進一步闡述。此外，一方面，機制研究未與臨床研究完全相匹配，其中臨床研究顯示，血尿酸的骨保護作用受血尿酸濃度的支配，機制研究中未涉及血尿酸水平的區(qū)分，因而無法完全指導臨床；另一方面，機制研究也為臨床研究提供了理論指導，氧化應激下破骨細胞作用增強，而血尿酸可能在一定程度上反映破骨細胞的活性，或許可以通過檢測血尿酸來獲取相關骨代謝信息。

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收稿日期：2023-03-27；修回日期：2023-05-04