腹腔熱灌注化療在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療中的研究進(jìn)展

李松 夏阿東 倪德生

[摘要]?胃癌是常見的惡性腫瘤之一，居世界癌癥死因第2位，在我國的發(fā)病率及死亡率也居前列，是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病。目前胃癌患者治療效果不佳的最重要原因是腹膜種植轉(zhuǎn)移，因胃癌癥狀不典型，很多患者在就診時(shí)就已出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移。腹腔熱灌注化療（hyperthermic?intraperitoneal?chemotherapy，HIPEC）作為一種新的輔助療法，加強(qiáng)對其作用機(jī)制的研究，可有效降低胃癌患者局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，本文就HIPEC在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移防治中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]?胃癌；腹腔熱灌注化療；腹膜轉(zhuǎn)移；精準(zhǔn)治療

[中圖分類號]?R735.5??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.21.028

胃癌（gastric?cancer，GC）源于胃的上皮惡性腫瘤，是我國最常見的惡性腫瘤之一，也是全世界范圍內(nèi)最常見的第五種惡性腫瘤，是與癌癥相關(guān)的第三大死因[1]。2015年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，GC占所有癌癥相關(guān)死亡總?cè)藬?shù)的7.7%[2]。目前GC的主要治療手段是根治手術(shù)，很多晚期患者雖聯(lián)合放化療、靶向、免疫治療等綜合治療，但療效仍不佳。腹膜是GC轉(zhuǎn)移的常見部位，也是癌癥復(fù)發(fā)的常見部位[3]。Reutovich等[4]研究表明，GC腹膜轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為3～6個(gè)月。目前在GC預(yù)防和早期診斷方面雖有所進(jìn)展，但我國GC腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)病率高、早期診斷困難、預(yù)后差，是影響我國GC患者生存率的一大主要原因。

腹腔熱灌注化療（hyperthermic?intraperitoneal?chemotherapy，HIPEC）是結(jié)合腹腔解剖學(xué)特點(diǎn)將大量含化療藥物的灌注液持續(xù)、循環(huán)充盈于患者腹腔的一種診療手段，該技術(shù)可應(yīng)用較高的局部劑量，同時(shí)降低全身毒性，并通過熱療增強(qiáng)其細(xì)胞毒性作用[5]。隨著HIPEC在晚期GC治療中的應(yīng)用越來越多，國內(nèi)外學(xué)者對HIPEC在GC腹膜轉(zhuǎn)移防治方面開展更深入的研究，使HIPEC在理論、方法和臨床應(yīng)用方面進(jìn)一步完善，在腹膜轉(zhuǎn)移癌的治療中也得到廣泛應(yīng)用，為提高治療效果提供可能[6]。目前已證明HIPEC在許多腫瘤（如腹膜間皮瘤、腹膜假黏液瘤和卵巢癌）中取得良好的治療效果[7-10]。HIPEC有望提高GC腹膜轉(zhuǎn)移患者的治療效果，延長患者的生存期。加強(qiáng)對HIPEC的研究，有望達(dá)到更有效的治療效果。

1??HIPEC概述

HIPEC是指將大量灌洗液和化療藥物混合并加熱到規(guī)定的溫度，通過熱化療的協(xié)同增敏作用和大容量灌注液循環(huán)灌注沖刷作用，有效殺滅和清除體腔內(nèi)殘留癌細(xì)胞及微小病灶的一種新的輔助治療方法。在HIPEC過程中，一方面以450～600ml/min的速度持續(xù)將灌注液注入腹腔，保證灌注液有效時(shí)間的流動(dòng)性，通過灌注液的不斷流動(dòng)，可對腹膜種植轉(zhuǎn)移部位和腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞起到一定的機(jī)械沖刷作用，增加HIPEC的效果；另一方面，腹腔內(nèi)化療藥物的濃度高于體循環(huán)濃度，可達(dá)數(shù)倍至上百倍，高濃度抗癌藥物可直接殺滅和消除腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和殘存微小病灶，且由于腹膜–血漿屏障作用，腹腔內(nèi)的高濃度藥物不會迅速進(jìn)入全身循環(huán)，這種藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢可增強(qiáng)局部治療效果，而全身毒性作用有限[11-12]。在熱療作用中，正常組織細(xì)胞能在47℃的高溫條件下耐受1h，而腫瘤細(xì)胞在43℃的條件下耐受1h。該1h可耐受的溫度被稱為細(xì)胞不可逆損害的臨界溫度[13]。由于正常組織和腫瘤組織耐受條件不一樣，因此HIPEC保持恒定腹腔溫度在（43.0±0.2）℃?1h以上，可使腹腔內(nèi)癌細(xì)胞受到不可逆損害的同時(shí)減少對正常細(xì)胞的損傷[14]。另外，溫度越高，癌細(xì)胞膜及腫瘤血管的通透性越高，有利于化療藥物的滲透和吸收。在42℃時(shí)，熱療與化療的協(xié)同作用明顯增強(qiáng)，可使化療藥物的滲透深度從約1mm增至5mm［15-18］。且熱療還能促進(jìn)化療藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)蓄積，減少其排泄的同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞對化療藥物損傷的修復(fù)，改變腫瘤組織周邊的血液循環(huán)，使化療藥物易于進(jìn)入腫瘤組織。由于HIPEC在游離腹膜癌細(xì)胞、亞臨床病灶和微小癌結(jié)節(jié)治療中的成功應(yīng)用，且該技術(shù)不斷創(chuàng)新和改進(jìn)，為晚期GC腹膜轉(zhuǎn)移患者帶來希望。

2??GC腹膜種植轉(zhuǎn)移機(jī)制

腹膜轉(zhuǎn)移作為GC全身性疾病的局部表現(xiàn)，是一個(gè)多階段的復(fù)雜過程，其形成要求有特定的條件。首先是癌細(xì)胞由原發(fā)灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶增殖到一定程度后突破漿膜，而癌細(xì)胞間的黏附能力低下使其易于脫落、游離；另外，外科手術(shù)過程中引起腫瘤細(xì)胞脫落，癌周淋巴管和血管損傷，術(shù)后腹腔殘存的游離癌細(xì)胞（free?cancer?cells，F(xiàn)CC）和微小癌灶跟隨外滲淋巴液和血液進(jìn)入腹腔，形成種植轉(zhuǎn)移的“種子”，是否能形成轉(zhuǎn)移灶還與癌細(xì)胞侵襲能力、轉(zhuǎn)移活性有關(guān)，腹腔FCC跟隨腹腔臟器及腹腔液的活動(dòng)而自由運(yùn)動(dòng)，引起癌性腹膜炎，在趨化因子、黏附因子等炎癥因子作用下，更有利于其與腹膜間皮組織接觸、黏附、著床，在腹膜與癌細(xì)胞間的相互作用間皮下結(jié)締組織裸露、手術(shù)損傷腹膜漿膜面為GC腹膜轉(zhuǎn)移提供重要平臺，形成可供FCC種植轉(zhuǎn)移的“土壤”，即“種子–土壤”學(xué)說，是目前公認(rèn)的癌細(xì)胞腹膜種植轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)[19]。

3??預(yù)防性HIPEC在GC中的相關(guān)應(yīng)用

3.1??HIPEC在GC腹膜轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用研究

盡管近年來GC的診斷和治療取得很大進(jìn)展，但由于早期GC臨床癥狀不明顯，很多患者在初診時(shí)就被診斷為晚期GC。晚期GC浸潤到黏膜下層，進(jìn)入肌層，并可能穿過肌層到達(dá)漿膜。晚期GC細(xì)胞浸潤肌層，甚至滲入漿膜層后，很容易擴(kuò)散，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞局部播散，形成腹膜轉(zhuǎn)移。有研究顯示，20%～30%的GC患者在首次診斷時(shí)就出現(xiàn)腹膜種植轉(zhuǎn)移[20]。而腹膜轉(zhuǎn)移性GC是GC防治的難點(diǎn)，盡管晚期GC的治療方法很多，包括手術(shù)、放療、化療、生物免疫治療等，但患者的預(yù)后并不理想[21]。全身化療后腹腔內(nèi)有效濃度的攝取受生理性腹膜屏障的限制，腹腔內(nèi)給藥后腹膜–血漿屏障也能阻止全身藥物攝取從而延長化療藥物在腹腔存留時(shí)間，以保證腹膜表面的藥物濃度高于血漿，增強(qiáng)腹腔內(nèi)給藥局部治療效果，且全身毒性不良反應(yīng)有限。基于此藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢，HIPEC在GC腹腔轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用得到廣泛認(rèn)可，目前已成為國際公認(rèn)和推薦的晚期GC治療方法，HIPEC的理論基礎(chǔ)和技術(shù)不斷取得突破[22]。2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道首個(gè)HIPEC治療晚期卵巢癌的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)后，2018年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International?Federation?of?Gynecology?and?Obstetrics，F(xiàn)IGO）癌癥報(bào)告將HIPEC納入卵巢癌診療指南。2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National?Comprehensive?Cancer?Network，NCCN）也將HIPEC納入卵巢癌治療指南。美國抗癌協(xié)會推薦HIPEC作為GC腹膜轉(zhuǎn)移的治療方法。Rausei等[23]報(bào)道在全身化療后接受重復(fù)腹腔鏡檢查的患者中，腹膜細(xì)胞學(xué)檢查轉(zhuǎn)陰率為56%，與細(xì)胞學(xué)檢查持續(xù)陽性的患者相比，總生存期更好。全身化療和HIPEC治療腹膜疾病的潛在協(xié)同作用，未來可作為另一個(gè)重要研究領(lǐng)域。HIPEC可延長無轉(zhuǎn)移或腹膜細(xì)胞學(xué)陽性的晚期腫瘤患者的生存期并防止其腹膜轉(zhuǎn)移，GC患者術(shù)前預(yù)防性使用HIPEC可有效降低腫瘤復(fù)發(fā)、腹膜轉(zhuǎn)移可能，同時(shí)延長生存期[24]。由此可見，HIPEC在臨床診療過程中可有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，提高患者的生存期。

早期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，即使腹腔內(nèi)化療藥物濃度很高，化療對腹膜腫瘤組織的滲透也有限，滲透深度只有幾毫米，且腹膜轉(zhuǎn)移是晚期GC患者最主要的死亡原因，所以在腹腔化療前需要幾乎完全切除腹膜腫瘤組織，因此目前HIPEC主要的治療模式為減瘤術(shù)（cytoreductive?surgery，CRS）+HIPEC。CRS+HIPEC被越來越多的臨床醫(yī)生所接受并作為腹膜腫瘤的首選治療方法之一，其優(yōu)勢在于最大限度減滅腫瘤，降低腫瘤負(fù)荷，同時(shí)增加化療灌注液對患者腹腔內(nèi)癌結(jié)節(jié)的殺傷作用。多年來，CRS+HIPEC一直是一些國際治療指南的一部分。有研究顯示，對于有腹膜種植轉(zhuǎn)移或惡性腹水患者，仍有50%的患者傾向于行減瘤術(shù)[25]。尋找控制晚期GC腹膜轉(zhuǎn)移的方法是治療成功的關(guān)鍵，目前CRS+HIPEC在GC腹膜轉(zhuǎn)移中的有效性已得到越來越多的學(xué)者認(rèn)同，大部分研究結(jié)果均證實(shí)其療效。

3.2??預(yù)防性HIPEC的安全性評價(jià)

HIPEC主要利用熱療和化療的雙重作用治療癌癥。熱療主要通過兩種方式增強(qiáng)腹腔內(nèi)化療效果：①通過增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性。②通過直接發(fā)揮細(xì)胞毒作用，如破壞DNA修復(fù)機(jī)制、蛋白質(zhì)變性、抑制氧化機(jī)制，并增加溶酶體活性[26]。HIPEC的藥物選擇原則不僅要考慮原發(fā)病的類型、患者的敏感性，還要考慮藥物的特性，如藥物對腫瘤的滲透、腹膜吸收情況等[27]。盡管HIPEC效果在一定程度上得到肯定，但也有學(xué)者認(rèn)為HIPEC會給患者帶來高風(fēng)險(xiǎn)，HIPEC的安全性得到關(guān)注。我國HIPEC還未形成標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)范，對于灌注時(shí)間、灌注藥物、灌注次數(shù)及灌注時(shí)機(jī)等，不同的醫(yī)療中心遵循不同的準(zhǔn)則，且多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的HIPEC設(shè)備安全系數(shù)低、精度差，導(dǎo)致達(dá)不到HIPEC的最佳療效，易產(chǎn)生不良反應(yīng)，降低對該技術(shù)的認(rèn)同度。目前臨床上已有多種藥物用于HIPEC，包括紫杉醇、多西他賽、奧沙利鉑、順鉑、5-氟尿嘧啶和表柔比星，HIPEC常見的毒性不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、肝腎功能異常、惡心嘔吐、便秘等，常見的并發(fā)癥包括腸瘺、粘連性腸梗阻、腹腔感染等。有研究顯示，術(shù)前預(yù)防性聯(lián)合HIPEC與單純手術(shù)治療胰腺瘺發(fā)生率分別為20.0%～39.0%和7.5%～46.0%[28]。其他報(bào)道的并發(fā)癥有腎功能衰竭、腹腔內(nèi)膿腫、肝功能障礙、出血和膽瘺。Yoshida等[29]發(fā)現(xiàn)與單純手術(shù)相比，預(yù)防性HIPEC與骨髓抑制、吻合口漏、腸梗阻或腸穿孔的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。也有研究顯示，與常規(guī)治療相比，預(yù)防性HIPEC后呼吸衰竭的發(fā)生率也相對較高[30]。HIPEC主要利用局部高濃度的化療藥物和腫瘤細(xì)胞對熱療的敏感性直接殺死腫瘤細(xì)胞[31]。在HIPEC同時(shí)對患者進(jìn)行止吐、抗過敏、利尿和激素輔助治療，可顯著降低毒性不良反應(yīng)，增加治療的耐受性，進(jìn)一步在臨床上改善患者的生存和生活質(zhì)量[32]。

4??非編碼RNA在GC?HIPEC治療中的研究價(jià)值

大量研究表明，在包括晚期GC在內(nèi)的多種癌癥中，非編碼RNA與腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境之間的耐藥性傳遞密切相關(guān)。GC腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生取決于癌細(xì)胞和腹膜的微環(huán)境。有研究表明HIPEC對GC的治療作用與非編碼RNA有關(guān)[33]。因此，有必要探索HIPEC治療后非編碼RNA水平的變化，這將為提高HIPEC治療效果提供重要基礎(chǔ)。HIPEC治療后晚期GC中非編碼RNA的變化，可能為晚期GC的分子流行病學(xué)和病因?qū)W研究提供參考價(jià)值，也有可能進(jìn)一步提高HIPEC的治療效果。

綜上所述，HIPEC是一種研究性區(qū)域治療，已被應(yīng)用于腹膜轉(zhuǎn)移性疾病的治療中，并取得一定的應(yīng)用效果，隨著越來越多精密HIPEC設(shè)備的普及及非編碼RNA在GC?HIPEC治療中的深入研究，未來HIPEC的臨床應(yīng)用將越來越廣泛和規(guī)范。目前對HIPEC的臨床價(jià)值仍存在爭議，在評估晚期GC腹膜轉(zhuǎn)移治療價(jià)值時(shí)需要更進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)、多學(xué)科合作及更權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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