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    外泌體在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展

    2023-08-11 11:32:54郝佳慧劉成霞王娜儲琳琳孫虓
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2023年21期
    關(guān)鍵詞:結(jié)直腸癌外泌體

    郝佳慧 劉成霞 王娜 儲琳琳 孫虓

    [摘要]?轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌病死率高的主要原因。外泌體是由腫瘤細(xì)胞或非腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡,囊泡包含并傳輸?shù)鞍踪|(zhì)、脂類、核酸等物質(zhì),可造成細(xì)胞通信異常。研究表明,外泌體在結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。本文對外泌體在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為結(jié)直腸癌的臨床診療提供理論依據(jù)。

    [關(guān)鍵詞]?結(jié)直腸癌;外泌體;微RNA

    [中圖分類號]?R735??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.21.026

    結(jié)直腸癌(colorectal?cancer,CRC)是消化道惡性腫瘤之一,其發(fā)病率高,病死率居全球惡性腫瘤第2位[1]。近年來,CRC的發(fā)病率呈逐年上升且年輕化趨勢。盡管大部分Ⅰ/Ⅱ期CRC患者均可得到有效治療,但轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic?CRC,mCRC)患者的5年生存率僅約10%[2]。深入探究CRC的侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制、發(fā)現(xiàn)新的腫瘤標(biāo)志物及治療靶點可有效改善mCRC患者的預(yù)后。

    1??概述

    1.1??外泌體

    外泌體最初以“分泌囊泡”的形式被發(fā)現(xiàn),是一種單膜細(xì)胞器,直徑為30~150nm[3]。特定的蛋白質(zhì)、氨基酸、微RNA(microRNA,miRNA)、長鏈非編碼RNA(long?noncoding?RNA,lncRNA)等生物活性物質(zhì)被脂質(zhì)雙分子層包裹后由細(xì)胞釋放形成外泌體,進(jìn)而進(jìn)入血漿、尿液、母乳、腦脊液和滲出液等體液中,以旁分泌或內(nèi)分泌的形式作用于靶細(xì)胞,從而參與各種生理病理活動。

    外泌體的發(fā)生涉及質(zhì)膜的雙重內(nèi)陷過程。細(xì)胞質(zhì)膜包裹著細(xì)胞表面及細(xì)胞外環(huán)境成分內(nèi)陷形成早期分選內(nèi)體;內(nèi)體膜的特定區(qū)域又包裹細(xì)胞質(zhì)成分再次內(nèi)陷形成腔內(nèi)小泡;內(nèi)體膜的持續(xù)內(nèi)陷導(dǎo)致多個腔內(nèi)小泡的生成,最終形成多泡體;隨著多泡體與質(zhì)膜的融合,腔內(nèi)小泡被分泌至細(xì)胞外即產(chǎn)生外泌體。外泌體通過大細(xì)胞吞噬作用和突觸小泡蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞等進(jìn)入受體細(xì)胞而發(fā)揮作用或被降解[4]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的所有信息都可跟隨外泌體排出細(xì)胞,并在細(xì)胞外表達(dá),甚至引發(fā)繼發(fā)侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]。研究表明,腫瘤來源的外泌體可通過改變腫瘤微環(huán)境等多種途徑促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移;血小板、成纖維細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞等非腫瘤細(xì)胞來源的外泌體也可釋放內(nèi)容物,調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[6]。

    1.2??CRC的轉(zhuǎn)移

    CRC轉(zhuǎn)移是原發(fā)腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處器官及組織定向運動并定植的過程?!胺N子–土壤學(xué)說”提出腫瘤轉(zhuǎn)移的誘導(dǎo)需原發(fā)腫瘤和特定組織間的長距離細(xì)胞通信,而目前腫瘤細(xì)胞的通信活動機(jī)制尚不明確。CRC轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制包括:①CRC細(xì)胞基因的改變;②細(xì)胞外基質(zhì)成分的改變;③轉(zhuǎn)移過程中內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞的參與;④新的淋巴管、血管的生成;⑤外泌體介導(dǎo)CRC細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

    2??外泌體介導(dǎo)CRC轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制

    2.1??外泌體促進(jìn)血管生成

    血管生成是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵步驟。血管內(nèi)皮生長因子(vascular?endothelial?growth?factor,VEGF)是直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長因子,外泌體通過影響轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)等方式參與VEGF信號通路的激活。Shang等[7]研究發(fā)現(xiàn)CRC細(xì)胞可釋放含有高水平miR-183-5p的外泌體,通過調(diào)控叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O1促進(jìn)CRC的細(xì)胞增殖、侵襲及血管生成。Hu等[8]研究發(fā)現(xiàn),外泌體miR-1229通過直接調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子抑制劑HIPK2上調(diào)VEGF的表達(dá),從而促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成。Yoon等[9]研究證實,CRC衍生外泌體能激活早期生長反應(yīng)因子1,從而促進(jìn)血管生成。另有研究發(fā)現(xiàn)CRC細(xì)胞釋放的外泌體富含與細(xì)胞周期相關(guān)的信使RNA,提示外泌體通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期促進(jìn)血管生成[10]。研究證實,低氧時CRC細(xì)胞釋放的含有果蠅無翅/整合素(Wingless/Integrated,Wnt)4的外泌體通過誘導(dǎo)Wnt/β-聯(lián)蛋白(β-catenin)信號通路,刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移[11]。

    2.2??外泌體調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

    上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal?transition,EMT)在腫瘤的遷移、侵襲過程中發(fā)揮重要作用。外泌體通過調(diào)控EMT的發(fā)生發(fā)展,進(jìn)而調(diào)控CRC的侵襲和轉(zhuǎn)移。Liu等[12]研究發(fā)現(xiàn)具有高度侵襲性的CRC細(xì)胞分泌的外泌體可將miR-106b-3p轉(zhuǎn)運并傳導(dǎo)至周圍細(xì)胞,誘導(dǎo)EMT相關(guān)蛋白的表達(dá),促進(jìn)周圍細(xì)胞發(fā)生EMT,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。Hu等[13]證實腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌的外泌體可被CRC細(xì)胞內(nèi)吞,激活Wnt1/β-catenin信號通路;或直接下調(diào)FBXW7等抑癌因子并抑制線粒體凋亡、CRC細(xì)胞的EMT增加。研究表明缺氧可誘發(fā)EMT,但外泌體與缺氧時EMT發(fā)生之間的相關(guān)性尚不明確。

    2.3??外泌體參與構(gòu)建CRC轉(zhuǎn)移前生態(tài)位

    轉(zhuǎn)移前生態(tài)位是指發(fā)生轉(zhuǎn)移的CRC細(xì)胞在到達(dá)新的目的地之前,腫瘤細(xì)胞通過與遠(yuǎn)處器官的相互作用而創(chuàng)造適宜其生存的微環(huán)境,其特征包括血管通透性、局部組織炎癥、免疫抑制、基質(zhì)細(xì)胞激活和細(xì)胞外基質(zhì)重塑等。外泌體通過促進(jìn)或抑制特定蛋白的表達(dá)、改變轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中物質(zhì)水平等多種途徑參與轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成。

    血管通透性的增加是腫瘤轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成的特征之一。Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子2、Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子4可調(diào)節(jié)肝臟和肺臟內(nèi)皮細(xì)胞VEGF受體及緊密連接相關(guān)蛋白的表達(dá),從而增加血管通透性并促進(jìn)血管生成。Zeng等[14]研究提出,CRC分泌的富含miR-25-3p的外泌體可沉默Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子2、Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子4,增加血管通透性,促進(jìn)血管生成,從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成。CRC肝轉(zhuǎn)移模型研究發(fā)現(xiàn),人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞系具有較高的轉(zhuǎn)移潛能,且HT-29細(xì)胞源性外泌體可顯著增加結(jié)腸癌細(xì)胞Caco-2的轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)。Wang等[15]研究發(fā)現(xiàn)HT-29細(xì)胞釋放的外泌體可促使趨化因子受體4在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的水平升高,提示外泌體可能通過招募表達(dá)趨化因子受體4的基質(zhì)細(xì)胞,從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的發(fā)生。

    2.4??外泌體在CRC嗜器官轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用

    腫瘤細(xì)胞的嗜器官轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞可優(yōu)先定植于特定器官。嗜器官定植由器官的解剖學(xué)特征決定,CRC細(xì)胞定植肝臟主要是由肝門靜脈系統(tǒng)對結(jié)腸的引流造成的。Hoshino等[16]研究揭示,外泌體整合素(integrin,ITG)在嗜器官轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用,ITGα6β4和α6β1主要存在于肺嗜性外泌體中,ITGavβ5則主要存在于肝嗜性外泌體中。研究發(fā)現(xiàn)外泌體ITG通過核因子κB信號通路激活成纖維細(xì)胞,激活的成纖維細(xì)胞則產(chǎn)生高水平促炎細(xì)胞因子,從而觸發(fā)肝臟和肺臟轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的建立[17]?;谕饷隗w在嗜器官轉(zhuǎn)移中的作用,臨床治療可利用其干預(yù)腫瘤的轉(zhuǎn)移。Jiang等[18]研究證實下調(diào)CRC外泌體中血管生成素樣蛋白1可抑制相關(guān)信號通路,調(diào)控Krüppel細(xì)胞的分泌模式,降低基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá),從而抑制CRC的肝轉(zhuǎn)移。

    2.5??外泌體增強(qiáng)免疫逃避功能

    免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用,其具有促進(jìn)和抑制腫瘤的雙重能力,一旦免疫控制與腫瘤生長之間的平衡被打破,腫瘤細(xì)胞便會發(fā)生免疫逃逸[19]。研究發(fā)現(xiàn),與非侵襲性腫瘤細(xì)胞相比,侵襲性腫瘤細(xì)胞可發(fā)生轉(zhuǎn)移[20]。CRC患者腫瘤基因組與免疫特征聯(lián)合分析研究揭示,免疫編輯也在CRC轉(zhuǎn)移進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[21]。

    Huber等[22]研究證實,CRC衍生的外泌體可釋放腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體等免疫調(diào)節(jié)分子,誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡,從而抑制免疫功能。外泌體轉(zhuǎn)化生長因子(transforming?growth?factor,TGF)-β1亦被證實可由CRC細(xì)胞進(jìn)入T細(xì)胞,在T細(xì)胞中刺激TGF-β/Smad、抑制應(yīng)激激活蛋白激酶,誘導(dǎo)T細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)節(jié)性T細(xì)胞[23]。外泌體也對單核細(xì)胞產(chǎn)生作用。Valenti等[24]研究發(fā)現(xiàn),CRC衍生外泌體進(jìn)入單核細(xì)胞后可改變單核細(xì)胞分化為髓樣抑制細(xì)胞進(jìn)程,進(jìn)一步抑制免疫細(xì)胞和T細(xì)胞增殖。巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的主要滲透成分,也受外泌體影響。巨噬細(xì)胞分為M1型和M2型巨噬細(xì)胞。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是指具有抗炎和促腫瘤活性的M2型巨噬細(xì)胞[25]。CRC釋放的含miR-1246的外泌體可對鄰近巨噬細(xì)胞進(jìn)行重新編程,并將微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡缀兔庖咭种茽顟B(tài)。

    3??總結(jié)與展望

    外泌體作為細(xì)胞間信息交流的載體,分布廣且易獲得。目前,國內(nèi)外對外泌體的研究尚處于探索階段,其促進(jìn)CRC轉(zhuǎn)移的機(jī)制復(fù)雜,尚未完全明確。分布于不同體液中外泌體的差異、轉(zhuǎn)移細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體對CRC原發(fā)腫瘤的影響、轉(zhuǎn)移過程中外泌體影響受體細(xì)胞所需要的數(shù)量和時間等問題仍亟待進(jìn)一步研究;上述問題的探究有利于更好地理解外泌體在CRC轉(zhuǎn)移中發(fā)揮的作用,從而為利用外泌體進(jìn)行抗轉(zhuǎn)移治療提供理論依據(jù)。

    [參考文獻(xiàn)][1] BRAY?F,?FERLAY?J,?SOERJOMATARAM?I,?et?al.?Global?cancer?statistics?2018:?GLOBOCAN?estimates?of?incidence?and?mortality?worldwide?for?36?cancers?in?185?countries[J].?CA?Cancer?J?Clin,?2018,?68(6):?394–424.

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    [19] VINAY?D?S,?RYAN?E?P,?PAWELEC?G,?et?al.?Immune?evasion?in?cancer:?Mechanistic?basis?and?therapeutic?strategies[J].?Semin?Cancer?Biol,?2015,?35?Suppl:?S185–S198.

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