托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉在小兒癲癇中的應(yīng)用

戚利那 姚海明 趙寶喜

[摘要]?目的?探討托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療小兒癲癇的臨床效果及對(duì)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、中樞神經(jīng)特異蛋白（protein?S100β，S100β蛋白）的影響。方法?回顧性分析2020年5月至2022年5月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)兒科診治的80例癲癇患兒，采用單盲法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組各40例；對(duì)照組患兒采用托吡酯治療，試驗(yàn)組采用托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療，均連續(xù)用藥12周；比較兩組患兒的臨床療效、治療前后癲癇樣放電次數(shù)與癲癇發(fā)作頻率、NSE、S100β蛋白水平及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果?治療后，試驗(yàn)組患兒的臨床總有效率高于對(duì)照組（Z=2.109，P=0.035）；試驗(yàn)組患兒的癲癇樣放電次數(shù)與癲癇發(fā)作頻率低于對(duì)照組（P<0.001）；試驗(yàn)組患兒的血清NSE、S100β蛋白水平低于對(duì)照組（P<0.001）；兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.499）。結(jié)論?托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療小兒癲癇可改善患兒的臨床癥狀與神經(jīng)損傷狀態(tài)，安全性好。

[關(guān)鍵詞]?小兒癲癇；丙戊酸鈉；托吡酯；神經(jīng)損傷

[中圖分類號(hào)]?R726??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.21.019

Clinical?application?of?topiramate?combined?with?sodium?valproate?to?treatment?pediatric?epilepsy

QI?Lina，?YAO?Haiming，?ZHAO?Baoxi

Department?of?Pediatrics，?Linping?District，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Medicine?School，?Zhejiang?University，?Hangzhou?311100，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?clinical?application?of?topiramate?combined?with?sodium?valproate?to?treatment?pediatric?epilepsy?and?the?effect?of?serum?neuron-specificenolase?（NSE）?and?protein?S100β.?Methods?A?retrospective?study?was?performed?on?80?children?with?epilepsy?treated?in?the?Department?of?Pediatrics，?Linping?District，?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Medicine?School，?Zhejiang?University?from?May?2020?to?May?2022.?According?to?single-blind?method，?80?cases?were?divided?into?control?group?and?experimental?group，?each?group?with?40?cases.?The?control?group?was?treated?with?topiramate，?and?the?experimental?group?was?treated?with?topiramate?combined?with?sodium?valproate?for?12?consecutive?weeks.?The?clinical?efficacy，?epileptic?discharge?times?and?seizure?frequency，?serum?NSE?and?protein?S100β?levels?and?adverse?rate?were?compared?between?two?groups?before?and?after?treatment.?Results?After?treatment，?the?total?clinical?effective?rate?of?experimental?group?was?higher?than?that?of?control?group?（Z=2.109，?P=0.035）.?The?number?of?epileptic?discharges?and?seizure?frequency?in?experimental?group?were?less?than?those?in?control?group?（P<0.001）.?The?serum?levels?of?NSE?and?protein?S100β?in?experimental?group?were?lower?than?those?in?control?group?（P<0.001）.?There?was?no?significant?difference?in?the?incidence?of?adverse?reactions?between?two?groups?（P=0.499）.?Conclusion?Topiramate?combined?with?sodium?valproate?in?the?treatment?of?pediatric?epilepsy?can?improve?the?clinical?symptoms?and?neurological?damage?status?of?children?with?epilepsy，?and?has?good?safety.

[Key?words]?Pediatric?epilepsy;?Sodium?valproate;?Topiramate;?Nerve?damage

根據(jù)2022年6月28日第十六個(gè)“國(guó)際癲癇關(guān)愛(ài)日”的調(diào)查數(shù)據(jù)，我國(guó)現(xiàn)有癲癇患者900萬(wàn)左右，其中60%起源于兒童時(shí)期，兒童癲癇的年發(fā)病率約151/10萬(wàn)，患病率約3.45%[1-2]。癲癇反復(fù)性發(fā)作會(huì)對(duì)患兒的神經(jīng)造成損傷，導(dǎo)致患兒智力低下，給患兒的生理、心理及生活質(zhì)量帶來(lái)負(fù)性影響[3-4]。丙戊酸鈉和托吡酯是臨床治療癲癇的常用藥物；神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、中樞神經(jīng)特異蛋白（protein?S100β，S100β蛋白）均為判斷神經(jīng)損傷程度的參考指標(biāo)[5]。本研究旨在探討托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療小兒癲癇的臨床效果及對(duì)血清NSE、S100β蛋白水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1??資料與方法

1.1??一般資料

回顧性分析2020年5月至2022年5月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)兒科診治的80例癲癇患兒，采用單盲法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組各40例。對(duì)照組男25例、女15例，平均年齡（5.38±1.45）歲，病程（9.36±2.56）個(gè)月，癲癇發(fā)作頻率（2.56±0.52）次/月；試驗(yàn)組男27例、女13例，平均年齡（5.34±1.51）歲，病程（9.42±2.50）個(gè)月，癲癇發(fā)作頻率（2.50±0.57）次/月。兩組患兒的性別、年齡、病程和癲癇發(fā)作頻率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（倫理審批號(hào)：臨平一院倫2022論第007號(hào)），入組患兒家長(zhǎng)均簽署知情同意書(shū)。

1.2??納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：至少2次間隔>24h的非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作；1次非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作，且在未來(lái)10年內(nèi)，再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)與2次非誘發(fā)性發(fā)作后的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)（至少60%），且綜合臨床癥狀、腦電圖及CT等檢查診斷為癲癇患兒；②年齡3～12歲，男女不限；③意識(shí)清楚，近12周內(nèi)發(fā)作次數(shù)不少于2次；④初次入院治療；⑤具有完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性智力障礙或有顱內(nèi)病變；②合并嚴(yán)重肝、腎、肺等器質(zhì)性病變；③合并精神類疾??；④近3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)抗癲癇治療；⑤既往有藥物過(guò)敏史。

1.3??方法

患兒入院后均接受常規(guī)宣教、科學(xué)飲食、規(guī)律作息，并積極處理并發(fā)癥。

對(duì)照組患兒僅予托吡酯片（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020555，生產(chǎn)單位：西安楊森制藥有限公司；規(guī)格：25mg×60片/瓶）治療，劑量從每晚0.5～1.0mg/kg開(kāi)始，服用1周，每間隔1周增加劑量0.5～1.0mg/（kg·d）（分2次服用），直至最佳的臨床效果或最大劑量4.0～8.0mg/（kg·d），連續(xù)用藥12周。試驗(yàn)組患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合丙戊酸鈉口服溶液[批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041435，生產(chǎn)單位：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，規(guī)格：12g/300ml/瓶]治療，首次劑量15mg/（kg·d），逐漸加量，一般3d后再增加10mg/（kg·d），維持劑量20～30mg/（kg·d），分早晚2次口服；根據(jù)血藥濃度、肝腎功能、血常規(guī)及患兒病情調(diào)整劑量，連續(xù)用藥12周。

1.4??臨床療效評(píng)價(jià)

①臨床控制：治療后患兒的臨床癥狀及體征均消失，腦電圖檢查顯示無(wú)癲癇樣放電，且無(wú)癲癇急性發(fā)作；②顯效：治療后患兒癲癇樣放電較前減少>50%，癲癇發(fā)作頻率較前降低>75%：③有效：治療后患兒癲癇樣放電較前減少30%～50%，癲癇發(fā)作頻率較前降低55%～75%；④無(wú)效：患兒癲癇樣放電次數(shù)較前減少<30%或增加，癲癇發(fā)作頻率較前降低<55%?？傆行?（臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5??觀察指標(biāo)

分別于治療前后應(yīng)用腦電圖儀監(jiān)測(cè)患兒的癲癇發(fā)作頻率，統(tǒng)計(jì)患兒40min內(nèi)癲癇樣放電次數(shù)；采集患兒靜脈血5ml，3500轉(zhuǎn)/min離心10min后取上清液，放入專用冰箱-20℃保存；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme?linked?immunosorbent?assay，ELISA）檢測(cè)NSE、S100b蛋白水平，檢測(cè)試劑由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供；統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、嗜睡、頭暈等。

1.6??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??兩組患兒的臨床療效比較

治療后，試驗(yàn)組臨床控制22例，顯效13例，有效3例，無(wú)效2例；對(duì)照組臨床控制15例，顯效11例，有效8例，無(wú)效6例。試驗(yàn)組患兒的臨床總有效率95.00%（38/40）明顯高于對(duì)照組的85.00%（34/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.109，P=0.035）。

2.2??兩組患兒治療前后癲癇樣放電次數(shù)與癲癇發(fā)作頻率比較

試驗(yàn)組和對(duì)照組患兒治療后的癲癇樣放電次數(shù)與癲癇發(fā)作頻率均較治療前減少，且試驗(yàn)組少于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3??兩組患兒治療前后的血清NSE、S100β蛋白水平比較

兩組患兒治療后的血清NSE、S100β蛋白水平均低于治療前，且試驗(yàn)組患兒的NSE、S100β蛋白水平低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4??兩組患兒的不良反應(yīng)比較

試驗(yàn)組患兒發(fā)生胃腸道反應(yīng)3例，嗜睡2例，頭暈1例；對(duì)照組患兒發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例，嗜睡2例，頭暈0例。試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率15.00%（6/40）與對(duì)照組的10.00%（4/40）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.457，P=0.499）。

3??討論

小兒癲癇可反復(fù)發(fā)作，發(fā)病原因較多且復(fù)雜，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)不成熟、興奮性和抑制不平衡、神經(jīng)遞質(zhì)釋放不平衡等[7-8]。小兒癲癇反復(fù)發(fā)作會(huì)造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，影響患兒的智力發(fā)育[9-10]。

托吡酯與丙戊酸鈉是臨床上常用的抗癲癇治療藥物[11]。王益萍[12]研究不同劑量丙戊酸鈉治療癲癇患兒的有效性、安全性，發(fā)現(xiàn)其對(duì)患兒血清NSE、S100β蛋白影響的研究報(bào)道較少。

本研究提示托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉可有效減少患兒的癲癇樣放電次數(shù)與癲癇發(fā)作頻率，改善患兒的臨床癥狀及體征。分析其可能原因：托吡酯作用機(jī)制為通過(guò)阻斷電壓依賴的鈉離子通道，減少反復(fù)放電反應(yīng)，最終達(dá)到減少癲癇樣放電次數(shù)的效果[13-14]。托吡酯不僅能強(qiáng)效抑制γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric?acid，GABA）神經(jīng)遞質(zhì)，還能有效阻止神經(jīng)元鈉離子發(fā)生內(nèi)流，有效減輕患兒的神經(jīng)元損傷[15]。王旭[16]和伍紅星等[17]臨床研究表明，托吡酯長(zhǎng)期單一用藥易導(dǎo)致患兒體質(zhì)量變化、疲乏、頭暈等不良反應(yīng)。目前臨床多主張聯(lián)合用藥，在保證治療效果的同時(shí)兼顧用藥安全性。作為廣譜抗癲癇藥物的丙戊酸鈉，臨床用作治療癲癇全面發(fā)作的首選藥物，該藥進(jìn)入人體后可促使抑制性神經(jīng)介質(zhì)濃度提高，增強(qiáng)神經(jīng)元抑制性，從而發(fā)揮抗癲癇作用。另外，丙戊酸鈉可提高神經(jīng)膜的穩(wěn)定性，有利于減少神經(jīng)元損傷，托吡酯與丙戊酸鈉二者聯(lián)用可增強(qiáng)丙戊酸鈉的抗驚厥作用，相較于單一用藥，聯(lián)合用藥更能提高臨床療效[18]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒治療后的血清NSE、S100β蛋白水平低于治療前及對(duì)照組，提示托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療可有效改善癲癇患兒的神經(jīng)損傷狀態(tài)。分析其可能原因：聯(lián)合用藥可增加對(duì)癲癇的治療作用。血清NSE、S100β蛋白均為神經(jīng)損傷的生化標(biāo)志物，其中NSE存在于神經(jīng)內(nèi)分泌組織，是參與神經(jīng)細(xì)胞代謝的烯醇化酶中的一種，在機(jī)體正常狀態(tài)下的檢出率極低，但在癲癇狀態(tài)下，神經(jīng)細(xì)胞損傷程度不一，NSE會(huì)大量釋放入腦脊液，臨床可通過(guò)檢測(cè)血清NSE水平評(píng)估癲癇患兒的神經(jīng)細(xì)胞受損程度[19]；S100β蛋白主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生并廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，癲癇發(fā)作期，S100β蛋白將大量釋放入腦脊液，并經(jīng)受損血腦屏障進(jìn)入血液，從而導(dǎo)致血液中S100β蛋白高表達(dá)，促使神經(jīng)元放電活動(dòng)改變，造成神經(jīng)損傷[20]。在治療安全性方面，試驗(yàn)組與對(duì)照組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇具有較好的安全性。

綜上，相較于托吡酯單一用藥，聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇的療效更佳，可有效改善癲癇患兒的神經(jīng)損傷狀態(tài)與認(rèn)知功能，安全性較好，建議推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)][1] 王明光，?吳海俠，?姚丹，?等.?左乙拉西坦與奧卡西平聯(lián)合治療小兒癲癇臨床療效及對(duì)患兒免疫功能、腦電圖以及認(rèn)知功能的影響[J].?腦與神經(jīng)疾病雜志，?2019，?27（12）：?783-787.

[7] LEE?S?Y，?PARK?J?H，?PARK?S?J，?et?al.?Cognitive?function?and?neuropsychological?comorbidities?in?children?with?newly?diagnosed?idiopathic?epilepsy[J].?J?Korean?Med?Sci，?2018，?33（3）：?e17.