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    托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉在小兒癲癇中的應(yīng)用

    2023-08-11 07:58:02戚利那姚海明趙寶喜
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2023年21期

    戚利那 姚海明 趙寶喜

    [摘要]?目的?探討托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療小兒癲癇的臨床效果及對血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE)、中樞神經(jīng)特異蛋白(protein?S100β,S100β蛋白)的影響。方法?回顧性分析2020年5月至2022年5月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)兒科診治的80例癲癇患兒,采用單盲法分為對照組和試驗(yàn)組各40例;對照組患兒采用托吡酯治療,試驗(yàn)組采用托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療,均連續(xù)用藥12周;比較兩組患兒的臨床療效、治療前后癲癇樣放電次數(shù)與癲癇發(fā)作頻率、NSE、S100β蛋白水平及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果?治療后,試驗(yàn)組患兒的臨床總有效率高于對照組(Z=2.109,P=0.035);試驗(yàn)組患兒的癲癇樣放電次數(shù)與癲癇發(fā)作頻率低于對照組(P<0.001);試驗(yàn)組患兒的血清NSE、S100β蛋白水平低于對照組(P<0.001);兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.499)。結(jié)論?托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療小兒癲癇可改善患兒的臨床癥狀與神經(jīng)損傷狀態(tài),安全性好。

    [關(guān)鍵詞]?小兒癲癇;丙戊酸鈉;托吡酯;神經(jīng)損傷

    [中圖分類號]?R726??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.21.019

    Clinical?application?of?topiramate?combined?with?sodium?valproate?to?treatment?pediatric?epilepsy

    QI?Lina,?YAO?Haiming,?ZHAO?Baoxi

    Department?of?Pediatrics,?Linping?District,?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Medicine?School,?Zhejiang?University,?Hangzhou?311100,?Zhejiang,?China

    [Abstract]?Objective?To?investigate?the?clinical?application?of?topiramate?combined?with?sodium?valproate?to?treatment?pediatric?epilepsy?and?the?effect?of?serum?neuron-specificenolase?(NSE)?and?protein?S100β.?Methods?A?retrospective?study?was?performed?on?80?children?with?epilepsy?treated?in?the?Department?of?Pediatrics,?Linping?District,?the?Second?Affiliated?Hospital?of?Medicine?School,?Zhejiang?University?from?May?2020?to?May?2022.?According?to?single-blind?method,?80?cases?were?divided?into?control?group?and?experimental?group,?each?group?with?40?cases.?The?control?group?was?treated?with?topiramate,?and?the?experimental?group?was?treated?with?topiramate?combined?with?sodium?valproate?for?12?consecutive?weeks.?The?clinical?efficacy,?epileptic?discharge?times?and?seizure?frequency,?serum?NSE?and?protein?S100β?levels?and?adverse?rate?were?compared?between?two?groups?before?and?after?treatment.?Results?After?treatment,?the?total?clinical?effective?rate?of?experimental?group?was?higher?than?that?of?control?group?(Z=2.109,?P=0.035).?The?number?of?epileptic?discharges?and?seizure?frequency?in?experimental?group?were?less?than?those?in?control?group?(P<0.001).?The?serum?levels?of?NSE?and?protein?S100β?in?experimental?group?were?lower?than?those?in?control?group?(P<0.001).?There?was?no?significant?difference?in?the?incidence?of?adverse?reactions?between?two?groups?(P=0.499).?Conclusion?Topiramate?combined?with?sodium?valproate?in?the?treatment?of?pediatric?epilepsy?can?improve?the?clinical?symptoms?and?neurological?damage?status?of?children?with?epilepsy,?and?has?good?safety.

    [Key?words]?Pediatric?epilepsy;?Sodium?valproate;?Topiramate;?Nerve?damage

    根據(jù)2022年6月28日第十六個(gè)“國際癲癇關(guān)愛日”的調(diào)查數(shù)據(jù),我國現(xiàn)有癲癇患者900萬左右,其中60%起源于兒童時(shí)期,兒童癲癇的年發(fā)病率約151/10萬,患病率約3.45%[1-2]。癲癇反復(fù)性發(fā)作會(huì)對患兒的神經(jīng)造成損傷,導(dǎo)致患兒智力低下,給患兒的生理、心理及生活質(zhì)量帶來負(fù)性影響[3-4]。丙戊酸鈉和托吡酯是臨床治療癲癇的常用藥物;神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE)、中樞神經(jīng)特異蛋白(protein?S100β,S100β蛋白)均為判斷神經(jīng)損傷程度的參考指標(biāo)[5]。本研究旨在探討托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療小兒癲癇的臨床效果及對血清NSE、S100β蛋白水平的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1??資料與方法

    1.1??一般資料

    回顧性分析2020年5月至2022年5月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)兒科診治的80例癲癇患兒,采用單盲法分為對照組和試驗(yàn)組各40例。對照組男25例、女15例,平均年齡(5.38±1.45)歲,病程(9.36±2.56)個(gè)月,癲癇發(fā)作頻率(2.56±0.52)次/月;試驗(yàn)組男27例、女13例,平均年齡(5.34±1.51)歲,病程(9.42±2.50)個(gè)月,癲癇發(fā)作頻率(2.50±0.57)次/月。兩組患兒的性別、年齡、病程和癲癇發(fā)作頻率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(倫理審批號:臨平一院倫2022論第007號),入組患兒家長均簽署知情同意書。

    1.2??納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):①符合國際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]:至少2次間隔>24h的非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作;1次非誘發(fā)性(或反射性)發(fā)作,且在未來10年內(nèi),再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)與2次非誘發(fā)性發(fā)作后的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)(至少60%),且綜合臨床癥狀、腦電圖及CT等檢查診斷為癲癇患兒;②年齡3~12歲,男女不限;③意識清楚,近12周內(nèi)發(fā)作次數(shù)不少于2次;④初次入院治療;⑤具有完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn):①先天性智力障礙或有顱內(nèi)病變;②合并嚴(yán)重肝、腎、肺等器質(zhì)性病變;③合并精神類疾??;④近3個(gè)月內(nèi)接受過抗癲癇治療;⑤既往有藥物過敏史。

    1.3??方法

    患兒入院后均接受常規(guī)宣教、科學(xué)飲食、規(guī)律作息,并積極處理并發(fā)癥。

    對照組患兒僅予托吡酯片(批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20020555,生產(chǎn)單位:西安楊森制藥有限公司;規(guī)格:25mg×60片/瓶)治療,劑量從每晚0.5~1.0mg/kg開始,服用1周,每間隔1周增加劑量0.5~1.0mg/(kg·d)(分2次服用),直至最佳的臨床效果或最大劑量4.0~8.0mg/(kg·d),連續(xù)用藥12周。試驗(yàn)組患兒在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合丙戊酸鈉口服溶液[批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20041435,生產(chǎn)單位:賽諾菲(杭州)制藥有限公司,規(guī)格:12g/300ml/瓶]治療,首次劑量15mg/(kg·d),逐漸加量,一般3d后再增加10mg/(kg·d),維持劑量20~30mg/(kg·d),分早晚2次口服;根據(jù)血藥濃度、肝腎功能、血常規(guī)及患兒病情調(diào)整劑量,連續(xù)用藥12周。

    1.4??臨床療效評價(jià)

    ①臨床控制:治療后患兒的臨床癥狀及體征均消失,腦電圖檢查顯示無癲癇樣放電,且無癲癇急性發(fā)作;②顯效:治療后患兒癲癇樣放電較前減少>50%,癲癇發(fā)作頻率較前降低>75%:③有效:治療后患兒癲癇樣放電較前減少30%~50%,癲癇發(fā)作頻率較前降低55%~75%;④無效:患兒癲癇樣放電次數(shù)較前減少<30%或增加,癲癇發(fā)作頻率較前降低<55%??傆行?(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

    1.5??觀察指標(biāo)

    分別于治療前后應(yīng)用腦電圖儀監(jiān)測患兒的癲癇發(fā)作頻率,統(tǒng)計(jì)患兒40min內(nèi)癲癇樣放電次數(shù);采集患兒靜脈血5ml,3500轉(zhuǎn)/min離心10min后取上清液,放入專用冰箱-20℃保存;采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme?linked?immunosorbent?assay,ELISA)檢測NSE、S100b蛋白水平,檢測試劑由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供;統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng),包括胃腸道反應(yīng)、嗜睡、頭暈等。

    1.6??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS?22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2??結(jié)果

    2.1??兩組患兒的臨床療效比較

    治療后,試驗(yàn)組臨床控制22例,顯效13例,有效3例,無效2例;對照組臨床控制15例,顯效11例,有效8例,無效6例。試驗(yàn)組患兒的臨床總有效率95.00%(38/40)明顯高于對照組的85.00%(34/40),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.109,P=0.035)。

    2.2??兩組患兒治療前后癲癇樣放電次數(shù)與癲癇發(fā)作頻率比較

    試驗(yàn)組和對照組患兒治療后的癲癇樣放電次數(shù)與癲癇發(fā)作頻率均較治療前減少,且試驗(yàn)組少于對照組(P<0.05),見表1。

    2.3??兩組患兒治療前后的血清NSE、S100β蛋白水平比較

    兩組患兒治療后的血清NSE、S100β蛋白水平均低于治療前,且試驗(yàn)組患兒的NSE、S100β蛋白水平低于對照組(P<0.05),見表2。

    2.4??兩組患兒的不良反應(yīng)比較

    試驗(yàn)組患兒發(fā)生胃腸道反應(yīng)3例,嗜睡2例,頭暈1例;對照組患兒發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例,嗜睡2例,頭暈0例。試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率15.00%(6/40)與對照組的10.00%(4/40)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.457,P=0.499)。

    3??討論

    小兒癲癇可反復(fù)發(fā)作,發(fā)病原因較多且復(fù)雜,如中樞神經(jīng)系統(tǒng)不成熟、興奮性和抑制不平衡、神經(jīng)遞質(zhì)釋放不平衡等[7-8]。小兒癲癇反復(fù)發(fā)作會(huì)造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷,影響患兒的智力發(fā)育[9-10]。

    托吡酯與丙戊酸鈉是臨床上常用的抗癲癇治療藥物[11]。王益萍[12]研究不同劑量丙戊酸鈉治療癲癇患兒的有效性、安全性,發(fā)現(xiàn)其對患兒血清NSE、S100β蛋白影響的研究報(bào)道較少。

    本研究提示托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉可有效減少患兒的癲癇樣放電次數(shù)與癲癇發(fā)作頻率,改善患兒的臨床癥狀及體征。分析其可能原因:托吡酯作用機(jī)制為通過阻斷電壓依賴的鈉離子通道,減少反復(fù)放電反應(yīng),最終達(dá)到減少癲癇樣放電次數(shù)的效果[13-14]。托吡酯不僅能強(qiáng)效抑制γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric?acid,GABA)神經(jīng)遞質(zhì),還能有效阻止神經(jīng)元鈉離子發(fā)生內(nèi)流,有效減輕患兒的神經(jīng)元損傷[15]。王旭[16]和伍紅星等[17]臨床研究表明,托吡酯長期單一用藥易導(dǎo)致患兒體質(zhì)量變化、疲乏、頭暈等不良反應(yīng)。目前臨床多主張聯(lián)合用藥,在保證治療效果的同時(shí)兼顧用藥安全性。作為廣譜抗癲癇藥物的丙戊酸鈉,臨床用作治療癲癇全面發(fā)作的首選藥物,該藥進(jìn)入人體后可促使抑制性神經(jīng)介質(zhì)濃度提高,增強(qiáng)神經(jīng)元抑制性,從而發(fā)揮抗癲癇作用。另外,丙戊酸鈉可提高神經(jīng)膜的穩(wěn)定性,有利于減少神經(jīng)元損傷,托吡酯與丙戊酸鈉二者聯(lián)用可增強(qiáng)丙戊酸鈉的抗驚厥作用,相較于單一用藥,聯(lián)合用藥更能提高臨床療效[18]。

    本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患兒治療后的血清NSE、S100β蛋白水平低于治療前及對照組,提示托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療可有效改善癲癇患兒的神經(jīng)損傷狀態(tài)。分析其可能原因:聯(lián)合用藥可增加對癲癇的治療作用。血清NSE、S100β蛋白均為神經(jīng)損傷的生化標(biāo)志物,其中NSE存在于神經(jīng)內(nèi)分泌組織,是參與神經(jīng)細(xì)胞代謝的烯醇化酶中的一種,在機(jī)體正常狀態(tài)下的檢出率極低,但在癲癇狀態(tài)下,神經(jīng)細(xì)胞損傷程度不一,NSE會(huì)大量釋放入腦脊液,臨床可通過檢測血清NSE水平評估癲癇患兒的神經(jīng)細(xì)胞受損程度[19];S100β蛋白主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生并廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng),癲癇發(fā)作期,S100β蛋白將大量釋放入腦脊液,并經(jīng)受損血腦屏障進(jìn)入血液,從而導(dǎo)致血液中S100β蛋白高表達(dá),促使神經(jīng)元放電活動(dòng)改變,造成神經(jīng)損傷[20]。在治療安全性方面,試驗(yàn)組與對照組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇具有較好的安全性。

    綜上,相較于托吡酯單一用藥,聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇的療效更佳,可有效改善癲癇患兒的神經(jīng)損傷狀態(tài)與認(rèn)知功能,安全性較好,建議推廣應(yīng)用。

    [參考文獻(xiàn)][1] 王明光,?吳海俠,?姚丹,?等.?左乙拉西坦與奧卡西平聯(lián)合治療小兒癲癇臨床療效及對患兒免疫功能、腦電圖以及認(rèn)知功能的影響[J].?腦與神經(jīng)疾病雜志,?2019,?27(12):?783-787.

    [7] LEE?S?Y,?PARK?J?H,?PARK?S?J,?et?al.?Cognitive?function?and?neuropsychological?comorbidities?in?children?with?newly?diagnosed?idiopathic?epilepsy[J].?J?Korean?Med?Sci,?2018,?33(3):?e17.

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