神經(jīng)源性異位骨化的診治進(jìn)展

姜興宇,孫田靜,王樹(shù)洪,牛 曼,熊彬媛,郭國(guó)寧,喻安永

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科,貴州 遵義 563003

神經(jīng)源性異位骨化(neurogenic heterotopic ossification,NHO)是指在中樞系統(tǒng)損傷后非骨組織中骨形成的一種病理現(xiàn)象。在中國(guó)NHO的發(fā)病率逐年增高,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前對(duì)其病理生理知之甚少,手術(shù)仍是主要的治療手段,但手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇及相關(guān)預(yù)防手段的有效性尚未得到證實(shí)。本文主要就NHO的預(yù)防、手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇及可能的治療靶點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 NHO流行病學(xué)

NHO的主要病因可分為脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)和創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)。文獻(xiàn)表明NHO常見(jiàn)于顱腦損傷后,尤其多發(fā)于爆炸相關(guān)的顱腦損傷。爆炸產(chǎn)生的高能壓、波、電磁脈沖以及有毒氣體引起的中樞和外周神經(jīng)損傷可能誘發(fā)NHO[1]。研究發(fā)現(xiàn)SCI患者中出現(xiàn)NHO的比例(20%～25% )較TBI患者(10%～23% )更高[2]。NHO通常出現(xiàn)在中樞神經(jīng)損傷早期,傷后2個(gè)月是發(fā)病的高峰期,主要累及四肢肌肉及關(guān)節(jié)連接部,以髖關(guān)節(jié)最常見(jiàn),其次為肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié),主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)局部疼痛、活動(dòng)范圍減少以及異常骨形成[3]。

2 NHO診斷

NHO的形成通常發(fā)生于中樞神經(jīng)損傷后的1～3個(gè)月內(nèi),早期可能出現(xiàn)局部疼痛、腫脹。隨著疾病的進(jìn)展可能出現(xiàn)受累關(guān)節(jié)的活動(dòng)受限甚至強(qiáng)直[4]。因此NHO需與蜂窩織炎、深靜脈血栓、骨髓炎等有相似癥狀的疾病鑒別。目前NHO的診斷主要依賴于影像學(xué)檢查。X線仍是首選檢查,三相骨掃描是診斷NHO的金標(biāo)準(zhǔn);CT及MRI檢查主要應(yīng)用于NHO術(shù)前評(píng)估。超聲檢查因其安全、經(jīng)濟(jì)、敏感性高、便捷的特性被越來(lái)越多地用于臨床早期NHO的檢測(cè)。此外單光電子斷層掃描、拉曼光譜也有望應(yīng)用于NHO的早期診斷[5]。檢查手段的多樣性也使NHO的早期診斷、治療成為可能。

3 NHO治療進(jìn)展

3.1藥物治療 炎癥被認(rèn)為在NHO的發(fā)展中起重要作用[5]。目前非甾體抗炎藥 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)仍是預(yù)防各類異位骨化最有效的治療手段。研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs藥物對(duì)于NHO的預(yù)防同樣有效[6]。一項(xiàng)包含108例SCI患者的臨床回顧性研究表明在中樞神經(jīng)損傷后預(yù)防性使用吲哚美辛或塞來(lái)昔布,NHO發(fā)生率顯著降低,但長(zhǎng)期服用NSAIDs藥物引起的胃腸道反應(yīng)及骨折不愈合等不良反應(yīng)也越來(lái)越受到關(guān)注[7]。雙磷酸鹽類藥物因具有抑制礦物質(zhì)沉積的特性也被用于NHO的預(yù)防。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[8-9]接受依替磷酸鹽治療的NHO發(fā)生率顯著下降。但也有研究發(fā)現(xiàn)該類藥物只能延緩而不是預(yù)防NHO的礦化,停藥后礦化可能繼續(xù)進(jìn)展[10]。因此上述藥物的臨床有效性仍需大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3.2手術(shù)治療 NHO形成后手術(shù)切除是唯一的有效手段[4]。手術(shù)干預(yù)不應(yīng)以完全切除為目標(biāo),“功能性”部分切除不僅能明顯改善患者生活質(zhì)量,而且能顯著降低術(shù)中出血和術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)[11]。過(guò)去認(rèn)為手術(shù)的恰當(dāng)時(shí)機(jī)是NHO完全成熟后(即18～24個(gè)月,相當(dāng)于弗氏骨形成),這樣既可以避免術(shù)中出血也可降低NHO的復(fù)發(fā)率。但近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明手術(shù)延遲與復(fù)發(fā)之間似乎沒(méi)有聯(lián)系,關(guān)節(jié)僵硬程度是決定手術(shù)時(shí)機(jī)更重要的因素。延遲手術(shù)可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵直及失用性肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松等一系列并發(fā)癥[12]。術(shù)前評(píng)估是手術(shù)成功的關(guān)鍵,CT三維重建技術(shù)對(duì)術(shù)前評(píng)估至關(guān)重要,該技術(shù)能夠直觀描繪骨化位置及周圍組織,對(duì)于手術(shù)入路的選擇及降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率起重要作用。MRI可以作為CT的一種有價(jià)值的替代方法,特別適用于腎功能衰竭或?qū)Φ庠煊皠┻^(guò)敏的患者的術(shù)前評(píng)估[13]。但手術(shù)治療也存在易復(fù)發(fā)、出血及術(shù)后感染等缺點(diǎn)[14]。

3.3放射治療 目前放射治療廣泛應(yīng)用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)術(shù)后異位骨化的復(fù)發(fā)或作為一種NSAIDs藥物不耐受患者的替代療法。有研究表明放射治療在預(yù)防異位骨化的效果與NSAIDs藥物相似但對(duì)胃腸道的刺激更小[6]。放射治療具有明顯的劑量依賴性。中等劑量(7～8Gy)預(yù)防術(shù)后異位骨化的復(fù)發(fā)效果最佳[15]。研究發(fā)現(xiàn)單次大劑量與多次小劑量照射效果相仿,但反復(fù)照射后骨不連發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。近年來(lái)放射治療也被用來(lái)預(yù)防NHO的形成及術(shù)后的復(fù)發(fā)。Lee等[17]研究證實(shí)放射治療可減輕NHO患者的疼痛,增加受累關(guān)節(jié)的活動(dòng)。但用來(lái)預(yù)防髖關(guān)節(jié)術(shù)后異位骨化的常規(guī)劑量似乎不適用于預(yù)防NHO的發(fā)生及術(shù)后復(fù)發(fā)。照射的最佳劑量、照射周期及時(shí)機(jī)仍有待進(jìn)一步探索。

3.4沖擊波治療 沖擊波療法作為一種非侵入性措施,已用于治療多種肌肉骨骼疾病[18]。研究發(fā)現(xiàn)[15]沖擊波療法不僅具有促進(jìn)新生血管形成、抗細(xì)胞凋亡和軟骨保護(hù)的作用,還具有緩解疼痛及抗炎作用。因此近年來(lái)也被應(yīng)用于NHO的治療。Jeon等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)為期7周的臨床試驗(yàn),試驗(yàn)表明沖擊波治療降低了NHO患者的疼痛等級(jí)(VAS評(píng)分由7～8分降低到3分)。同時(shí)沖擊波治療的相關(guān)不良反應(yīng)如局部皮膚紅腫、刺痛也很少被報(bào)道。對(duì)于經(jīng)常規(guī)治療無(wú)效并伴有劇烈疼痛的NHO患者沖擊波治療似乎是不錯(cuò)的選擇。

3.5運(yùn)動(dòng)療法 運(yùn)動(dòng)療法在NHO的治療中仍存在爭(zhēng)議。一些研究認(rèn)為過(guò)早的運(yùn)動(dòng)可能會(huì)加重組織水腫及出血,從而誘發(fā)或加重NHO[20]。但大部分學(xué)者認(rèn)為適度的運(yùn)動(dòng)會(huì)改善患者的運(yùn)動(dòng)功能,并預(yù)防關(guān)節(jié)的強(qiáng)直[21]。

3.6中醫(yī)療法 中醫(yī)認(rèn)為異位骨化歸屬于"瘀血痹"范疇。病因可歸納為氣滯血瘀、經(jīng)脈痹阻、瘀血蘊(yùn)結(jié)于肌肉組織[22]。治療上一般給予補(bǔ)氣活血、化瘀止痛、軟堅(jiān)散結(jié)等治療。傳統(tǒng)經(jīng)典方補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減、桃紅四物湯加減配合中醫(yī)按、推、揉、擦等推拿理筋手法在髖關(guān)節(jié)術(shù)后異位骨化預(yù)防及治療中取得不錯(cuò)的效果,此外補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減還能促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)[22]。但目前對(duì)NH0的中醫(yī)治療報(bào)道較少,需進(jìn)一步研究中醫(yī)療法對(duì)NHO治療效果。

總之,NHO治療開(kāi)發(fā)進(jìn)展慢,相關(guān)藥物預(yù)試驗(yàn)的預(yù)期效果欠佳。因此需要尋找新的標(biāo)志物及開(kāi)發(fā)新的靶向藥物來(lái)預(yù)防或治療NHO。

4 NHO研究進(jìn)展

4.1 潛在生物標(biāo)志物

4.1.1骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP):BMP作為T(mén)GF-β家族的成員在整個(gè)異位骨化過(guò)程中起核心作用[9]。一項(xiàng)關(guān)于受傷軍人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)最終形成異位骨化的患者傷口表現(xiàn)出持續(xù)增高的炎癥水平;BMP-2蛋白質(zhì)表達(dá)也具有類似趨勢(shì)[23]。同時(shí)研究[24]也發(fā)現(xiàn)損傷后高炎癥反應(yīng)、成骨相關(guān)基因及微環(huán)境中BMP-2過(guò)表達(dá)的患者更容易進(jìn)展為NHO。因此BMP-2的表達(dá)水平可能作為標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)NHO發(fā)生及進(jìn)展。

4.1.2白細(xì)胞介素-6(IL-6):研究證明某些炎癥因子水平的改變與創(chuàng)傷后NHO發(fā)病相關(guān)[25]。Evans等[23]發(fā)現(xiàn)遭受高能量損傷軍人的血清以及傷口分泌物中IL-6、IL-0的濃度顯著升高(P<0.05)。此外該研究也證實(shí)IL-6與NHO的發(fā)生最相關(guān)。因此IL-6可能代表NHO發(fā)展的生物標(biāo)志物。但該結(jié)果在非戰(zhàn)爭(zhēng)性顱腦損傷后的適用性仍需進(jìn)一步證實(shí)。

4.1.3骨硬化蛋白 骨硬化蛋白對(duì)成骨細(xì)胞分化、骨組織的礦化及骨密度、骨強(qiáng)度的增強(qiáng)均具有抑制作用。對(duì)骨硬化蛋白的研究主要集中在骨質(zhì)疏松以及脊柱骨化等方面。骨硬化蛋白在強(qiáng)直性脊柱炎患者血清中顯著降低[26]。有研究證實(shí)吲哚美辛抑制創(chuàng)傷后異位骨化可能與硬化蛋白水平上調(diào)有關(guān),這一結(jié)果提示骨硬化蛋白水平可作為一種新的診斷指標(biāo)反映骨化進(jìn)展[27]。

4.2NHO潛在治療靶點(diǎn)

4.2.1P物質(zhì)(substance p,SP):最近的研究表明,SP在NHO的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[28]。SP作為一種分布在感覺(jué)神經(jīng)纖維中的神經(jīng)肽可由神經(jīng)元、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞分泌,通過(guò)結(jié)合三種受體神經(jīng)激肽-1、2、3參與骨形成。其中SP對(duì)神經(jīng)激肽-1的親和力最高,通過(guò)作用于骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞神經(jīng)激肽-1受體促進(jìn)骨祖細(xì)胞的分化。SP在NHO的作用已在小鼠模型中得到證實(shí)[29]。SCI誘導(dǎo)的NHO小鼠模型證實(shí)加用SP受體拮抗劑后NHO體積約減少30%。臨床研究也進(jìn)一步證實(shí)顱腦損傷/SCI患者血漿中SP的表達(dá)增加[30]。同時(shí)SP的釋放也促進(jìn)肥大細(xì)胞的聚集,肥大細(xì)胞通過(guò)脫顆粒作用促進(jìn)缺氧微環(huán)境的形成[31]?？傊甋P可能在NHO形成中起重要作用,SP的抑制劑及受體拮抗劑等相關(guān)藥物可能代表了預(yù)防NHO的潛在方法。

4.2.2巨噬細(xì)胞:許多研究已經(jīng)證實(shí)骨組織中存在常駐巨噬細(xì)胞,這些細(xì)胞參與許多生理過(guò)程,例如組織的發(fā)育、傷口愈合、成骨細(xì)胞的成熟和礦化[32]。最近研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞可能參與NHO的形成。在SCI模型中發(fā)現(xiàn)與單純骨骼肌損傷相比,合并SCI外周浸潤(rùn)的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的峰值更高、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[5]。Genêt等[33]的研究進(jìn)一步證實(shí)通過(guò)耗竭巨噬細(xì)胞,NHO體積減小約90%。這一結(jié)果似乎證明巨噬細(xì)胞在促進(jìn)NHO形成中較SP及肥大細(xì)胞更為重要。鑒于巨噬細(xì)胞復(fù)雜的生理作用,耗竭巨噬細(xì)胞不是一種可行的治療方式。Torossian等[34]研究證實(shí)NHO組織中分離出巨噬細(xì)胞(CD34+細(xì)胞)能夠被外源性的炎癥介質(zhì)激活并分泌OSM(oncostatin M,OSM)來(lái)促進(jìn)NHO的形成。OSM屬于IL-6細(xì)胞因子家族,可被單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、T細(xì)胞或中性粒細(xì)胞分泌,可刺激干細(xì)胞成骨分化、調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性[35]。除了OSM,巨噬細(xì)胞通過(guò)表達(dá)BMP2(bone morphogenetic protein,BMP)參與 NHO 的發(fā)病過(guò)程。有研究證實(shí)BMP/TGF-β信號(hào)在整個(gè)NHO過(guò)程中起核心作用[36]。BMP抑制劑和 BMP受體抑制劑在預(yù)防HO同樣有效[2]。但該類藥物目前尚處于臨床前階段,需進(jìn)一步關(guān)注該藥物的相關(guān)不良反應(yīng)。

4.2.3缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factors,HIFs):最新的研究發(fā)現(xiàn)NHO的形成與組織的缺氧相關(guān)[37-38]。HIF-α是細(xì)胞適應(yīng)缺氧的關(guān)鍵介質(zhì),低氧微環(huán)境也為HIF-α的穩(wěn)定性提供了必要條件。HIF-α和HIF-β復(fù)合物通過(guò)上調(diào)BMP的表達(dá)促進(jìn)血管生成、軟骨和成骨細(xì)胞的增殖和分化誘導(dǎo)NHO的形成[39]。重度燒傷伴有高風(fēng)險(xiǎn)異位骨化患者的研究也發(fā)現(xiàn)HIF-α相關(guān)基因在傷后顯著上調(diào);HIF-α的抑制劑通過(guò)減少間充質(zhì)祖細(xì)胞的存在和間充質(zhì)基質(zhì)的形成顯著減少異位骨化的體積。鑒于中樞損傷后血管生成的重要性,阻斷HIF-α可能對(duì)預(yù)防NHO的形成有效。

4.2.4視黃醇受體激動(dòng)劑:視黃醇信號(hào)通路和視黃酸受體是骨骼發(fā)育和生長(zhǎng)的重要調(diào)節(jié)劑,目前已知3種類型的視黃酸受體α、β、γ與軟骨形成有關(guān)。軟骨形成和骨骼發(fā)育需要的內(nèi)源性維甲酸水平急劇下降[40]。外源性維甲酸激動(dòng)劑可通過(guò)促進(jìn)維甲酸分泌來(lái)抑制軟骨形成和骨骼發(fā)育。爆炸相關(guān)創(chuàng)傷模型也證明維甲酸受體激動(dòng)劑是最有效的預(yù)防NHO藥物之一。但該類藥物具有較多不良反應(yīng)及致畸作用,會(huì)導(dǎo)致未成熟骨骼出現(xiàn)肢體畸形。未來(lái)仍需要更多研究來(lái)評(píng)估其對(duì)軟骨細(xì)胞和軟骨形成細(xì)胞的功效。

4.2.5細(xì)胞外囊泡:細(xì)胞外囊泡是一類幾乎能夠被所有細(xì)胞主動(dòng)分泌的膜結(jié)構(gòu)囊泡,廣泛地存在于人體各種體液中。其通過(guò)作用于受體細(xì)胞完成了細(xì)胞之間的信息交換。細(xì)胞外囊泡不僅參與了機(jī)體絕大多數(shù)的生理和病理過(guò)程,同時(shí)也作為靶向藥物載體、腫瘤標(biāo)記物及腫瘤治療靶點(diǎn)[41-42]。其中分子量<200nm的細(xì)胞外囊泡的研究最為廣泛。最近Xu等[43]研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)后縱韌帶骨的研究證實(shí)了細(xì)胞囊泡還參與了異位骨化的形成。細(xì)胞囊泡通過(guò)miR-320e/TAK1 軸作用于后縱韌帶細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)其成骨分化。因此對(duì)于小細(xì)胞囊泡抑制劑的研究有望應(yīng)用于異位骨化的治療。

5 結(jié)論

NHO是中樞損傷后常見(jiàn)的并發(fā)癥,尤其在合并外周損傷時(shí)更為常見(jiàn)。目前尚無(wú)生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)NHO的發(fā)生及進(jìn)展,且目前的預(yù)防及治療手段尚不能取得很好的效果。因此,尋找能夠預(yù)測(cè)NHO發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志物和開(kāi)發(fā)新的預(yù)防及治療藥物是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)聲明:姜興宇: 文獻(xiàn)查閱、整理及論文撰寫(xiě); 孫田靜、王樹(shù)洪、牛曼、熊彬媛:整理收集文獻(xiàn);郭國(guó)寧:論文修改及審校;喻安永:論文選題和設(shè)計(jì)、修改及審校