基于腸道菌群調(diào)節(jié)的中醫(yī)藥防治系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究現(xiàn)狀

蔣合 柳銳凡 高祥福

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種發(fā)病機(jī)制尚未明確的自身免疫疾病[1]。遺傳、環(huán)境、免疫等因素均可能在SLE 發(fā)病過程中產(chǎn)生影響。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腸道菌群在SLE 發(fā)生發(fā)展中所起的作用逐漸引起關(guān)注。近年來基于腸道菌群調(diào)節(jié)防治SLE 的研究已成為熱點(diǎn)。中醫(yī)藥治療SLE 具有良好的有效性及安全性。本文將綜述基于腸道菌群調(diào)節(jié)的中醫(yī)藥防治SLE 的可行性及研究現(xiàn)狀。

1 腸道菌群失調(diào)在SLE 發(fā)生發(fā)展相關(guān)機(jī)制中的作用

SLE 發(fā)病與遺傳、環(huán)境、免疫等因素相關(guān)，然而具體機(jī)制尚未明了。近年來研究表明，T、B 淋巴細(xì)胞功能與數(shù)量異?？赡苁荢LE 發(fā)生發(fā)展的主要原因，目前臨床的治療方案也大都以此為靶點(diǎn)。腸道菌群對(duì)人體病理生理作用具有重要性，逐漸成為治療SLE 的新靶點(diǎn)。關(guān)于腸道菌群對(duì)SLE 發(fā)病與進(jìn)展的影響也被深入研究。腸道菌群與SLE 的關(guān)系復(fù)雜，相關(guān)機(jī)制存在多種可能。Hevia等[2]發(fā)現(xiàn)，SLE 患者厚壁菌門/擬桿菌門比值相較于健康人群顯著下降，并提出用SLE 患者體內(nèi)缺乏的腸道菌或可促進(jìn)這些腸道菌生長(zhǎng)的物質(zhì)來刺激SLE 患者的免疫系統(tǒng)，可能可以影響患者生理情況。水冰潔等[3]也發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于對(duì)照組，SLE 小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌的數(shù)量明顯減少，而大腸桿菌、腸球菌等條件致病菌數(shù)量明顯增多。證明SLE 小鼠存在腸道菌群變化異常，證實(shí)了SLE 可能與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。

腸道菌群對(duì)人體免疫系統(tǒng)十分重要。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，可影響腸道局部的黏膜免疫功能，從而引發(fā)一系列炎性反應(yīng)和免疫疾病。但腸道菌群具體如何通過對(duì)免疫細(xì)胞、免疫功能及免疫系統(tǒng)的作用影響SLE 的發(fā)生發(fā)展，仍有待進(jìn)一步研究。

腸道菌群的失調(diào)包括了腸道菌群的種類、數(shù)量、比例、功能和代謝物的失調(diào)。張明星[4]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，SLE 患者腸道菌群的種類多樣性和結(jié)構(gòu)比例存在明顯差異。并且這種菌群結(jié)構(gòu)的變化與SLE 患者的外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量和SLE 的疾病活動(dòng)程度存在一定的相關(guān)性。提示腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的分化來影響SLE 的發(fā)生發(fā)展。SLE 的免疫學(xué)異常主要表現(xiàn)在抗核抗體譜（ANAs）方面，其中尤以SLE 抗雙鏈DNA（ds-DNA）抗體與反應(yīng)疾病的活動(dòng)性密切相關(guān)[5]。Ma等[6]發(fā)現(xiàn)，原無菌小鼠受體移植了SLE 小鼠腸道菌群后，體內(nèi)抗ds-DNA 抗體可顯著增加。表明SLE 小鼠的腸道菌群可以誘導(dǎo)抗ds-DNA 抗體的產(chǎn)生，刺激免疫炎癥性反應(yīng)，并促發(fā)SLE 易感基因的表達(dá)。Kim等[7]研究后認(rèn)為，SLE 患者Ⅰ型干擾素（IFN）表達(dá)增強(qiáng)，而腸球菌和羅伊乳桿菌可通過易位到全身組織，與宿主相互作用，誘導(dǎo)Ⅰ型IFN 的表達(dá)和抗ds-DNA 抗體的產(chǎn)生。另有研究者認(rèn)為，輔助性T 細(xì)胞17（Th17）和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）及其下游表達(dá)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）與白細(xì)胞介素（IL）-17，在SLE 發(fā)病過程中尤為重要[8]。而雙歧桿菌已被證明可促進(jìn)B 淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和IL-10、TGF-β 的分泌[9]。Kamada等[10]則論證了乳酸桿菌是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-6強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑。總之，當(dāng)人體內(nèi)腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致人體自身免疫功能障礙，可能引起SLE 的發(fā)生發(fā)展。

2 中醫(yī)藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

目前，中醫(yī)藥通過干預(yù)腸道菌群防治疾病的各項(xiàng)研究已逐步開展，部分中藥單味藥、復(fù)方對(duì)腸道菌群的干預(yù)作用已得到證實(shí)。關(guān)于單味藥的作用，白術(shù)可以促進(jìn)腸道菌群中的有益菌雙歧桿菌和乳桿菌的增殖[11]。枸杞子中含有的枸杞多糖可通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善機(jī)體免疫功能[12]。關(guān)于復(fù)方的作用，葛曼青等[13]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可顯著改善結(jié)腸癌圍術(shù)期患者腸道菌群失調(diào)，并提高細(xì)胞免疫功能。江淑紅等[14]研究發(fā)現(xiàn)，益氣健脾消瘤方可顯著提高直腸癌術(shù)后患者腸道內(nèi)益生菌的數(shù)量，減少中性菌和致病菌的數(shù)量，從而幫助恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)。蔡之幸等[15]采用參連合用治療濕熱中阻兼氣虛型代謝綜合征，發(fā)現(xiàn)患者腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌水平均提高，腸桿菌水平則下降。

3 基于腸道菌群調(diào)節(jié)的SLE 中醫(yī)藥防治研究的思路與展望

中醫(yī)理論主要將SLE 的病因歸納為外邪、內(nèi)傷以及內(nèi)外合邪。關(guān)于本病的發(fā)病機(jī)理及辨證分型，許多現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家也提出了自己的觀點(diǎn)。范永升教授[16]認(rèn)為，SLE 患者素體陰虛內(nèi)熱，復(fù)感外邪，與痰、瘀互結(jié)，化為邪毒。董燕平教授[17]在闡述SLE 的病因病機(jī)時(shí)，特別強(qiáng)調(diào)腎和命門相火的作用。孟如教授[18]則主要將SLE 辨為陰虛內(nèi)熱、風(fēng)濕熱痹、氣陰兩虛、脾腎兩虛等證型進(jìn)行治療。隨著腸道菌群失調(diào)在SLE 發(fā)生發(fā)展中的作用被重視，中醫(yī)對(duì)兩者相關(guān)性的討論也逐步展開。本文基于腸道菌群失調(diào)在SLE 發(fā)生發(fā)展中的作用及中醫(yī)藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用等，探討中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療SLE 及防止預(yù)后不佳的后續(xù)研究思路。

3.1中醫(yī)藥以腸道菌群為靶點(diǎn)治療SLE 的思路 陳靖雯等[19]基于“陽明主面”學(xué)說，認(rèn)為陽明經(jīng)脈病變可導(dǎo)致的面部紅斑、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀與SLE 臨床表現(xiàn)多有重合，因此陽明經(jīng)脈病變可能是SLE 的發(fā)病基礎(chǔ)之一，宜從胃、腸陽明經(jīng)脈論治SLE。這一論述用中醫(yī)理論探討了腸道菌群在SLE 中可能的發(fā)病機(jī)制，為中醫(yī)藥以腸道菌群為靶點(diǎn)治療SLE 提供了理論思路。王曉雙和劉維[20]總結(jié)SLE 中藥用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，SLE 治療選藥歸經(jīng)在五臟中多屬肝、腎，而在六腑中則主要?dú)w于胃、腸，且藥性以寒為主。也證實(shí)了中醫(yī)藥以腸道菌群為靶點(diǎn)治療SLE 時(shí)多從陽明論治，清陽明邪熱。目前對(duì)SLE 和腸道菌群失調(diào)相關(guān)性的中醫(yī)病機(jī)與證候的專題討論仍鮮見。從陽明論治SLE 是SLE 防治的一個(gè)重要思路。

黃寧等[21]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)解毒祛瘀滋陰方能夠較好地調(diào)節(jié)SLE 模型小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)，抑制腸道中條件致病菌的繁殖，降低條件致病菌的數(shù)量，從而更好地發(fā)揮解毒祛瘀滋陰方的免疫抑制作用。林笑穎等[22]發(fā)現(xiàn)，高劑量青蒿-鱉甲治療MRL/lpr 狼瘡小鼠的效果與激素相當(dāng)。且其可能是通過增加腸道菌群群落多樣性來發(fā)揮作用。然而目前關(guān)于中醫(yī)藥防治SLE 過程中對(duì)腸道菌群影響的研究多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或小樣本量臨床研究，仍缺乏足夠的依據(jù)證明中醫(yī)藥治療對(duì)SLE 患者腸道菌群的作用及影響病情的機(jī)制。

3.2中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善SLE 預(yù)后的思路 SLE 可累及多器官多系統(tǒng)，當(dāng)其累及腎臟、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等時(shí)，會(huì)出現(xiàn)新的證候，出現(xiàn)不同的主證，而無法再單從陽明論治。研究中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群防治SLE 靶點(diǎn)的理論不應(yīng)局限于陽明經(jīng)脈理論，需繼續(xù)加強(qiáng)辨證分型的研究，形成系統(tǒng)規(guī)范的辨證分型理論標(biāo)準(zhǔn)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床治療SLE 多用激素聯(lián)合免疫抑制劑。李苗等[23]研究表明，SLE 患者應(yīng)用激素和羥氯喹治療后，腸道內(nèi)益生菌數(shù)量減少。提示常規(guī)的西藥治療SLE 在長(zhǎng)期應(yīng)用后可能會(huì)加重腸道菌群失調(diào)，從而影響SLE 預(yù)后。相比單純的西醫(yī)療法，中醫(yī)藥治療SLE 具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。隨著臨床上中醫(yī)藥治療SLE 研究的廣泛開展，大量結(jié)果證明中醫(yī)藥療法在穩(wěn)定病情、縮短病程、提高療效和減輕西藥不良反應(yīng)等方面均有肯定的效果[24]。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是SLE 最常見的并發(fā)癥之一，預(yù)后較差。研究表明，腸道菌群失調(diào)與相關(guān)代謝途徑紊亂可能影響LN 發(fā)病。如腸桿菌增多或易位，其產(chǎn)生的腎毒性物質(zhì)血清硫酸吲哚酚可能參與LN 的發(fā)病[25]。因此，關(guān)注腸道菌群平衡對(duì)預(yù)防SLE 進(jìn)一步發(fā)展、預(yù)后不良也至關(guān)重要。

4 總結(jié)

腸道菌群失調(diào)與SLE 的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，近年來已經(jīng)成為中醫(yī)藥防治SLE 研究的熱點(diǎn)。目前中醫(yī)藥對(duì)SLE 的療效以及中醫(yī)藥治療SLE 過程中對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用已通過實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究得到一定證實(shí)。今后對(duì)中醫(yī)藥防治SLE 的研究可著眼于開展大樣本人群試驗(yàn)研究，探究中醫(yī)藥防治SLE過程中人體腸道菌群的變化及作用機(jī)制，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)中醫(yī)藥防治SLE 靶點(diǎn)的研究等，為SLE 的中醫(yī)藥防治提供更多理論依據(jù)及新思路。