血清NTX、FGF-2、IGF-1及CaM水平預(yù)測肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合的預(yù)測價值*

周 峰,高一淋,謝丁丁

徐州市第一人民醫(yī)院骨科,江蘇徐州 221000

肱骨干骨折是臨床上較為常見的一種骨折類型,占全身骨折的2.00%～3.00%,其以局部疼痛、腫脹、成角或短縮畸形、活動障礙等為主要臨床表現(xiàn),嚴(yán)重影響患者正常生活與工作[1]。內(nèi)固定術(shù)是當(dāng)前臨床治療此類患者的主要手術(shù)方式之一,可有效固定骨折部位,促進(jìn)骨折愈合與肢體功能恢復(fù),但部分患者術(shù)后可出現(xiàn)骨不愈合的情況,相關(guān)研究報道,經(jīng)手術(shù)治療后,肱骨干骨折不愈合率可達(dá)10.00%,此可導(dǎo)致功能喪失,加重患者痛苦,降低生存質(zhì)量[2]。因此,積極探尋可早期有效預(yù)測肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合的相關(guān)指標(biāo)以指導(dǎo)臨床工作很有必要。Ⅰ型膠原氨基末端肽(NTX)與骨吸收密度相關(guān)聯(lián),可反映骨吸收能力,有研究指出,血清NTX水平在骨折骨不連早期診斷中有一定的作用[3]。成纖維細(xì)胞生長因子-2(FGF-2)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)可促進(jìn)骨基質(zhì)生成,均與骨折愈合情況相關(guān)聯(lián),有研究表明,血清FGF-2、IGF-1水平在預(yù)測脛骨骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不連方面均有重要價值[4]。鈣調(diào)蛋白(CaM)屬于鈣結(jié)合蛋白,具有促進(jìn)骨形成的作用,相關(guān)研究報道,原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者血清CaM水平明顯低于健康人群,通過監(jiān)測CaM水平可對骨質(zhì)疏松的發(fā)生進(jìn)行評估[5]。但血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平是否能夠有效預(yù)測肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合的發(fā)生尚有待探索分析。鑒于此,本研究特就此展開,通過分析血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平對肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合的預(yù)測價值,以期為臨床治療提供指導(dǎo),現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2020年7月本院收治的擬行內(nèi)固定術(shù)治療的114例肱骨干骨折患者作為研究對象,其中男68例,女46例;年齡18～72歲,平均(38.65±6.27)歲;左側(cè)63例,右側(cè)51例;骨折原因:車禍傷44例,墜落傷22例,摔傷29例,其他19例;骨折AO分型:A型56例,B型58例;傷后至入院時間2～33 h,平均(13.94±2.26)h;內(nèi)固定方式:鋼板固定62例,髓內(nèi)釘固定52例。另根據(jù)隨訪術(shù)后12個月患者X線檢查所示骨折愈合情況將其分為骨不愈合組20例、骨愈合組94例,兩組性別、年齡等一般資料情況見表1。納入研究患者的手術(shù)均由同一手術(shù)室團(tuán)隊(duì)進(jìn)行,且手術(shù)醫(yī)師經(jīng)過AO創(chuàng)傷培訓(xùn)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均符合肱骨干骨折診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],且經(jīng)X線檢查等確診;(2)新鮮骨折,均為單側(cè),且接受鋼板或髓內(nèi)釘內(nèi)固定治療;(3)骨折的AO分型為A型或B型。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<18歲;(2)開放性骨折、多發(fā)骨折、病理性骨折;(3)伴心肝腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙;(4)腦血管疾病、顱腦損傷或精神疾病;(5)伴內(nèi)分泌疾病、糖尿病慢性并發(fā)癥、自身免疫性疾病、感染性疾病、惡性腫瘤、息肉病變;(6)合并骨質(zhì)疏松或既往肱骨骨干骨折史;(7)過敏性紫癜,凝血功能障礙;(8)成人生長激素缺乏癥、巨人癥、肢端肥大癥;(9)近期接受鈣化物、激素、免疫抑制劑、成纖維細(xì)胞生長因子等治療。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批,患者均知情同意,并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平檢測方法 術(shù)前及術(shù)后1周、4周、8周抽取患者肘靜脈血4 mL,離心(3 000 r/min,離心半徑10 cm)10 min,收集血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平,相關(guān)試劑盒均購自上海研尊生物科技公司。

1.3隨訪 納入研究對象術(shù)后12個月均以電話或微信及門診復(fù)查的形式進(jìn)行隨訪,術(shù)后前3個月每個月至門診隨訪復(fù)查1次,之后每3個月隨訪復(fù)查1次,且門診復(fù)查時行X線檢查。若最后一次X線檢查(術(shù)后12個月隨訪復(fù)查時)顯示骨折線清晰、骨折斷端萎縮硬化及髓腔封閉、未見骨小梁生成等,則為骨不愈合;若X線檢查顯示骨折線消失,則表示骨愈合。

1.4觀察指標(biāo) (1)骨不愈合組、骨愈合組一般資料和術(shù)前與術(shù)后1周、4周、8周血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平比較。(2)肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合的影響因素:比值比(OR)、95%可信區(qū)間(95%CI)。(3)術(shù)后4周血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平對肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合的預(yù)測價值:最佳截斷值(cut-off值)、靈敏度、特異度、曲線下面積(AUC)、95%CI,其中聯(lián)合預(yù)測骨不愈合以任一指標(biāo)預(yù)測骨不愈合為準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料及各時間點(diǎn)血清指標(biāo)水平比較 骨不愈合組與骨愈合組患者性別、年齡、骨折原因、骨折AO分型、骨折側(cè)、傷后至入院時間、內(nèi)固定方式、手術(shù)方式比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);骨不愈合組高能量損傷占比高于骨愈合組,骨不愈合組解剖復(fù)位占比低于骨愈合組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平在組間、時間及交互方面比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組術(shù)后1周、4周、8周的血清各指標(biāo)水平均高于術(shù)前,術(shù)后4周、8周的血清各指標(biāo)水平均高于術(shù)后1周,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),但術(shù)后4周與術(shù)后8周的血清各指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。骨不愈合組術(shù)前及術(shù)后1周、4周、8周的血清各指標(biāo)水平均低于骨愈合組,且骨不愈合組血清各指標(biāo)術(shù)后1周與術(shù)前的差值、術(shù)后4周與術(shù)前的差值、術(shù)后8周與術(shù)前的差值均低于骨愈合組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組各時間點(diǎn)血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平比較

2.2肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合的影響因素 將年齡(實(shí)測值)、骨折AO分型(A型=0,B型=1)、傷后至入院時間(實(shí)測值)、內(nèi)固定方式(彈性固定髓內(nèi)釘=0,堅強(qiáng)固定鋼板=1)、手術(shù)方式(閉合復(fù)位=0,切開復(fù)位=1)、骨折復(fù)位(解剖復(fù)位=0,功能復(fù)位=1)、受傷性質(zhì)(低能量損傷=0,高能量損傷=1)及術(shù)后4周血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平(實(shí)測值)作為自變量,將骨折愈合情況作為因變量(愈合=0,不愈合=1),進(jìn)行多因素Logistic回歸性分析,結(jié)果顯示高能量損傷是肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合的危險因素(P<0.05),而解剖復(fù)位及術(shù)后4周的血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平均是肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨愈合的保護(hù)因素(P<0.05)。見表3。

表3 肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合的影響因素Logistic回歸性分析

2.3術(shù)后4周的血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平對肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合的預(yù)測價值 經(jīng)ROC曲線分析,術(shù)后4周血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平聯(lián)合預(yù)測肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合的靈敏度與AUC均高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(靈敏度:χ2=5.714、4.444、4.444、5.714,P=0.017、0.035、0.035、0.017;AUC:Z=2.491、2.353、2.190、2.381,P=0.013、0.019、0.029、0.017),聯(lián)合預(yù)測的特異度與各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),聯(lián)合預(yù)測的準(zhǔn)確性良好。見表4、圖1。

圖1 術(shù)后4周各指標(biāo)單項(xiàng)及聯(lián)合預(yù)測的ROC曲線

表4 術(shù)后4周各指標(biāo)單項(xiàng)及聯(lián)合對術(shù)后骨不愈合的預(yù)測效能

3 討 論

肱骨干骨折多由碰撞、打擊、跌倒等直接或間接暴力所致,隨著近年交通事故的增加以及建筑行業(yè)的發(fā)展等,其發(fā)病率亦逐漸升高[7]。鋼板或髓內(nèi)釘內(nèi)固定術(shù)在治療肱骨干骨折具有確切療效,骨折愈合率高,但因存在固定不穩(wěn)定的情況及患者個體差異、骨折部位特殊性或手術(shù)對周圍血供的破壞等,部分患者術(shù)后可并發(fā)骨不愈合,增加患者生理、精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。本研究中肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后1年骨不愈合率17.54%,稍低于王瑞等[9]研究結(jié)果,可能與所選患者骨折分型、樣本量大小等有關(guān),但均提示了肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后存在骨不愈合的風(fēng)險。因此,早期準(zhǔn)確預(yù)測肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨折愈合情況,以便指導(dǎo)臨床及時制定相關(guān)預(yù)防對策尤為重要。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),骨不愈合組術(shù)前及術(shù)后1周、4周、8周的血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平均較骨愈合組低,血清各指標(biāo)術(shù)后1周與術(shù)前的差值、術(shù)后4周與術(shù)前的差值、術(shù)后8周與術(shù)前的差值亦均較骨愈合組低,且多因素Logistic回歸性分析顯示術(shù)后4周的以上各指標(biāo)均是肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨愈合的保護(hù)因素,表明血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平均與肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨愈合情況關(guān)系密切。NTX作為總端交聯(lián)物,屬于高度特異性骨生物因子,可反映骨質(zhì)生長情況,與骨吸收、骨形成能力緊密相關(guān),在骨折愈合過程中作用重大[10]。機(jī)體內(nèi)血清NTX水平低下,則表明骨代謝異常,患者骨吸收與形成能力降低,則影響骨折愈合。有研究指出,脛骨骨折髓內(nèi)釘固定術(shù)后骨不連患者圍術(shù)期血清NTX水平均低于術(shù)后無骨不連患者,且對術(shù)后骨不連有一定的預(yù)測價值[11],本研究結(jié)果與此相一致。FGF-2屬于骨源性細(xì)胞生長因子,能夠促進(jìn)細(xì)胞分化、增殖及調(diào)節(jié)骨基質(zhì)合成,其通過對成骨細(xì)胞活性與增殖的刺激作用而發(fā)揮調(diào)控成局部骨生成的作用,并通過對成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞的趨化作用而參與骨組織形成與代謝,且可促進(jìn)毛細(xì)血管增殖,為骨愈合供血,從而促進(jìn)骨折愈合[12]。有研究指出,在含鎂硅酸鈣支架與明膠涂層添加FGF-2,可進(jìn)一步促進(jìn)骨組織再生,更利于骨缺損修復(fù)[13]。IGF-1具有促生長、組織修復(fù)的作用,可促進(jìn)軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞以及骨髓基質(zhì)干細(xì)胞增殖與分化,并可促進(jìn)骨鈣素、堿性磷酸酶等的表達(dá),調(diào)控骨代謝,加快骨吸收與骨形成,在骨重建時期起著重要作用[14]。有研究顯示,血清IGF-1水平對脛骨平臺骨折患者術(shù)后愈合延遲具有較高的預(yù)測價值,進(jìn)一步表明了IGF-1在骨折愈合過程中的作用[15]。此外,有研究顯示,Ca2+/CaM依賴性蛋白激酶2在骨重建中具有重要作用,其抑制作用可增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化與骨生長[16]。CaM在細(xì)胞鈣代謝及增殖分化過程中占據(jù)重要角色,可與鈣離子相結(jié)合而激活相關(guān)酶活性,其水平不足影響成骨細(xì)胞的增殖與分化,進(jìn)而增加骨折不愈合的風(fēng)險。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),術(shù)后4周血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平聯(lián)合預(yù)測肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合的靈敏度與AUC均較各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測高,而特異度與各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測均相當(dāng),且各指標(biāo)單項(xiàng)及聯(lián)合預(yù)測的Youden指數(shù)分別為0.601 1、0.619 1、0.629 8、0.590 4、0.819 1,提示血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平均對肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合具有一定的預(yù)測價值,但此四者聯(lián)合檢測時可提高預(yù)測的靈敏度與準(zhǔn)確性,且特異度并未明顯削弱,聯(lián)合檢測的預(yù)測價值更高。臨床中可通過動態(tài)監(jiān)測血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平而對肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨愈合情況進(jìn)行準(zhǔn)確評估,以便早期干預(yù),對癥強(qiáng)化治療,從而減少骨不愈合的發(fā)生,減輕患者痛苦。對于術(shù)后4周血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平低于cut-off值的患者,需加強(qiáng)重視,積極補(bǔ)充重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子制劑、鈣制劑、維生素D等或聯(lián)合使用補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)血、強(qiáng)筋壯骨類中藥以調(diào)節(jié)各指標(biāo)水平,預(yù)防骨不愈合的發(fā)生。此外,本研究顯示高能量損傷是肱骨干骨折內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合的危險因素,而解剖復(fù)位是骨愈合的保護(hù)因素,可能是因高能量損傷患者骨折、關(guān)節(jié)脫位及軟組織損傷等比較嚴(yán)重,骨折愈合比較緩慢,部分患者可出現(xiàn)骨不愈合的情況[17];而解剖復(fù)位能更好地恢復(fù)肱骨干血供,恢復(fù)正常的解剖結(jié)構(gòu),利于骨折塊對位對線,促進(jìn)骨愈合。另有研究表明高齡是影響肱骨干骨折髓內(nèi)釘治療后骨不愈合的影響因素[18],本研究結(jié)果與此不一致,可能與納入研究樣本的年齡個體差異性有關(guān)。此外,有研究表明,閉合復(fù)位彈性髓內(nèi)釘固定與切開復(fù)位鎖定加壓鋼板內(nèi)固定治療青少年肱骨干骨折的療效相當(dāng),術(shù)后骨折愈合情況相近[19],本研究結(jié)果與其結(jié)果相似。

綜上所述,血清NTX、FGF-2、IGF-1、CaM水平均對肱骨干骨折患者內(nèi)固定術(shù)后骨不愈合有一定的預(yù)測價值,聯(lián)合檢測的預(yù)測價值更高,可作為早期評估術(shù)后骨愈合情況的重要參考依據(jù),指導(dǎo)臨床工作。但本研究各指標(biāo)術(shù)后觀察時間較短,隨訪時間較短,可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響,后續(xù)需延長指標(biāo)觀察時間、隨訪時間及擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究,以增強(qiáng)研究結(jié)果的代表性。