多發(fā)性骨髓瘤患者化療前腎損傷預測模型研究*

何佳祥,張 玉,李 丹,侯鐵英,△

1.南方醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院,廣東廣州 510515;南方醫(yī)科大學附屬廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學科學院):2.廣東省臨床檢驗中心;3.醫(yī)務(wù)處,廣東廣州 510080

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種漿細胞惡性增殖性疾病,在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見的惡性腫瘤,起病早期通常無明確癥狀,但隨著疾病的進一步發(fā)展,可導致人體多種組織和器官發(fā)生損害,通常表現(xiàn)為貧血、高鈣血癥、溶骨性病變、腎損傷及感染等[1-2]。近年研究發(fā)現(xiàn),MM合并腎損傷會進一步加重MM患者病情的惡化,并且腎損傷與MM患者較高的治療相關(guān)毒性發(fā)生率、早期病死率及較低的總生存率相關(guān),因此MM相關(guān)性的腎損傷需要早期發(fā)現(xiàn)并采取有效的抗骨髓瘤治療和腎臟支持治療[3-4]。故本研究將收集的150例初診化療前MM患者的既往臨床資料進行回顧性研究,討論并分析了MM患者化療前發(fā)生腎損傷的危險因素,初步建立了預測模型,以指導臨床防治干預和后期選擇腎損傷反應(yīng)性小的化療方案。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月1日至2022年8月30日于南方醫(yī)科大學附屬廣東省人民醫(yī)院(簡稱“本院”)血液內(nèi)科收治的150例初診化療前MM患者。男性79例(52.7%)、女性71例(47.3%),平均年齡為(59.77±10.48)歲。150例患者按照修訂后國際分期系統(tǒng)(R-ISS)[5]分期分為Ⅰ期26例,Ⅱ期70例,Ⅲ期54例;按照是否分泌輕鏈蛋白可分為輕鏈型33例、非輕鏈型117例(其中免疫球蛋白G型75例,免疫球蛋白A型33例,其他型9例)。采用國際骨髓瘤工作組的腎損傷診斷標準[3,6],將MM患者分為腎損傷組(肌酐清除率<40 mL/min)47例、非腎損傷組(肌酐清除率≥40 mL/min)103例。納入標準:(1)符合《中國MM診治指南(2022年修訂)》中MM的診斷標準[2,5];(2)符合腎損傷的判定標準;(3)在本院初次診斷為MM且配合此次研究。排除標準:(1)臨床資料不完整;(2)合并嚴重心血管疾病、肝臟疾病、風濕免疫性疾病、膿毒血癥;(3)合并其他組織器官惡性腫瘤;(4)妊娠期及哺乳期女性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意執(zhí)行(倫理批件號:KY-Q-2022-110-01)。

1.2方法 收集納入患者的性別、年齡、R-ISS分期、體重、血紅蛋白、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血清總鈣、總蛋白、清蛋白、清蛋白/球蛋白比值、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比值(AST/ALT)、乳酸脫氫酶(LDH)、膽堿酯酶、尿素氮、尿酸、血清β2微球蛋白(β2-MG)、尿免疫球蛋白G、尿免疫球蛋白輕鏈κ、尿免疫球蛋白輕鏈λ、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、尿清蛋白、尿β2微球蛋白、尿α1微球蛋白(α1-MG)、骨髓漿細胞比例、骨髓原始漿細胞比例、熒光原位雜交(FISH)等資料,按照公式[校正后血鈣(mmol/L)=血清總鈣(mmol/L)-0.025×血清清蛋白濃度(g/L)+1.0]計算校正后血鈣,應(yīng)用Sysmex XN9000全自動血液分析儀檢測血常規(guī)項目指標,應(yīng)用生化分析儀(Beckman Coulter AU5800)檢測血清及尿液中的生化指標。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床資料比較 腎損傷組體重、血紅蛋白、ALT明顯低于非腎損傷組,而年齡、R-ISS分期、中性粒細胞計數(shù)、NLR、校正后血鈣、AST/ALT比值、乳酸脫氫酶、尿素氮、尿酸、血清β2-MG、尿免疫球蛋白輕鏈λ、尿清蛋白、尿β2-MG、尿α1-MG均高于非腎損傷組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2MM患者化療前腎損傷的多因素Logistic回歸分析 將2.1中P<0.05的所有影響MM患者化療前腎損傷的差異變量納入多因素Logistic回歸分析中。結(jié)果顯示體重是MM患者化療前腎損傷的保護因素,而年齡、中性粒細胞計數(shù)、尿素氮、血清β2-MG是MM患者化療前腎損傷的危險因素。見表2、圖1。

圖1 MM患者化療前腎損傷的影響因素森林圖

表2 MM患者化療前腎損傷的多因素Logistic回歸分析

2.3MM患者化療前腎損傷預測模型的初步建立 根據(jù)2.2的分析結(jié)果,得到MM患者化療前腎損傷的預測模型,模型預測概率P(z)=1/(1+e-z),z=-13.792+0.155×年齡+0.895×中性粒細胞計數(shù)+0.564×尿素氮+0.675×血清β2-MG-0.192×體重,經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗擬合模型校準度,差異無統(tǒng)計學意義(Hosmer-Lemeshowχ2=5.531,df=8,P>0.05),提示模型與實測值擬合度良好。

2.4MM患者化療前腎損傷預測模型的預測效能 根據(jù)2.3的預測模型進行ROC曲線分析,見表3、圖2,AUC=0.991,95%CI:0.980～1.000(P<0.001),當最佳截斷點P(z)=0.33時,靈敏度為95.7%,特異度為96.1%。

圖2 MM患者化療前腎損傷預測模型的ROC曲線

表3 MM患者化療前腎損害預測模型的預測效能評估

3 討 論

腎損傷是MM患者最常見的并發(fā)癥之一[7],20%～50%的患者在確診MM時存在腎損傷,其中2%～4%的患者需要血液透析治療,未進行及時治療的患者會增加死亡風險,生存時間不超過2年[8-9]。CHEN等[3]對393例MM患者的回顧性研究顯示,嚴重的腎損傷與初診MM患者總生存率降低有關(guān),發(fā)生嚴重腎損傷的MM患者的中位生存期明顯低于未發(fā)生嚴重腎損傷的MM患者,并且嚴重腎損傷的MM患者中,以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案的總腎臟緩解率明顯高于非硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案,故早期預測MM患者發(fā)生腎損傷有利于患者化療方案的選擇以及預后。

MM多發(fā)于老年,確診時的中位年齡是69歲,大約67%的MM患者年齡大于65歲,33%的MM患者年齡大于75歲[10]。CHEN等[11]報道61%的老年MM患者合并腎損傷,而馬藝菲等[12]研究也表明高年齡和高收縮壓與腎臟功能早期損害密切相關(guān),其可能原因是在衰老過程中腎小球以及腎小管的功能下降,并且腎小管逐漸萎縮和間質(zhì)化,使衰老的腎臟更容易受到其他疾病的影響。本研究多因素Logistic回歸分析顯示,年齡是MM患者化療前腎損傷的危險因素,與上述研究結(jié)果一致。

NLR是反映人體炎癥情況和機體免疫系統(tǒng)水平的指標,并且與多種惡性腫瘤的預后相關(guān),NLR的增高說明機體炎癥反應(yīng)的增加,而淋巴細胞介導的抗腫瘤反應(yīng)下降,進而易引起腫瘤惡化、轉(zhuǎn)移、最終導致患者預后不良[13]。姜倩倩等[14]報道,高NLR是MM發(fā)生腎損傷的獨立危險因素,且預測效果良好。本研究結(jié)果顯示,腎損傷組的NLR明顯高于非腎損傷組,多因素Logistic回歸分析,NLR不是MM患者化療前腎損傷的危險因素,與上述研究結(jié)果不一致,可能與本研究的樣本量不足有關(guān)。而腎損傷組的中性粒細胞計數(shù)明顯高于非腎損傷組,且多因素Logistic分析提示中性粒細胞計數(shù)是MM患者化療前腎損傷的危險因素,YANG等[15]研究發(fā)現(xiàn)了中性粒細胞計數(shù)與類風濕性關(guān)節(jié)炎腎損傷之間的相關(guān)性,中性粒細胞>7.5×109/L與類風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生腎損傷的高風險相關(guān)。

血清β2-MG是主要組織相容性復合體Ⅰ類分子的組成部分,主要由淋巴細胞產(chǎn)生,在淋巴惡性腫瘤中普遍升高,不僅可以反映腫瘤負荷情況,還可以反映機體的細胞增殖情況等,是MM患者預后的重要指標之一[16],而PFAHLER等[17]研究表明血清β2-MG聯(lián)合低劑量全身CT平掃與單獨β2-MG相比,評估MM患者腫瘤負荷情況更準確。邵雯等[18]對296例MM患者合并腎損傷的臨床分析表明MM患者發(fā)生腎損傷的風險隨β2-MG升高而增加,曲璟等[19]對157例MM患者進行實驗室特征分析顯示β2-MG升高是MM合并腎損傷的獨立危險因素,AUC為0.923。本研究結(jié)果顯示,血清β2-MG是MM患者化療前腎損傷的危險因素,與上述研究結(jié)果一致,且AUC為0.940。

尿素氮是機體蛋白質(zhì)代謝的最終產(chǎn)物,是檢測腎小球濾過功能的指標之一,在腎功能處于失代償期時,血尿素氮會升高,高尿素氮與MM患者發(fā)生腎損傷密切相關(guān)[20-21]。俞玲[21]根據(jù)206例初診MM患者的臨床資料,構(gòu)建了MM患者發(fā)生腎損傷的預測模型,其中尿素氮也是MM發(fā)生腎損傷的獨立危險因素,OR值為1.720。本研究結(jié)果也顯示尿素氮是MM患者發(fā)生腎損傷的危險因素,與其研究結(jié)果一致,且尿素氮OR值為1.757。

近幾年來國內(nèi)外對于MM發(fā)生腎損傷的危險因素的研究較多,除上述危險因素外,還包括高尿酸、高血鈣、低血紅蛋白、低促紅細胞生成素、視網(wǎng)膜母細胞瘤基因1(RB1)缺失以及1號染色體長臂2區(qū)1帶(1q21)擴增[14,22-24]。劉瑩瑩等[22]構(gòu)建的MM合并腎損傷的預測模型中顯示高尿酸、高血鈣、低血紅蛋白是獨立危險因素。KOBAYASHI等[23]一項110例MM患者的回顧性分析顯示,促紅細胞生成素>25 mIU/mL且尿清蛋白排泄率≤25%時,可以更準確地預測MM患者腎臟恢復情況,可能機制在于MM患者發(fā)生腎間質(zhì)纖維化后會降低促紅細胞生成素的水平。姜倩倩等[14]對113例MM患者資料的回顧性分析提示存在RB1缺失的MM患者發(fā)生腎損傷的風險可能更高。YOU等[24]研究顯示1q21擴增陽性的MM患者與陰性患者相比更易出現(xiàn)貧血、低白蛋白血癥和腎功能不全,也是初診MM患者預后不良的獨立高危細胞遺傳因素。本研究腎損傷組的尿酸、校正后血鈣明顯高于非腎損傷組,血紅蛋白明顯低于非腎損傷組,而腎損傷組1q21擴增的陽性率為41.7%,非腎損傷組為51.1%,兩組1q21擴增陽性率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。多因素Logistic分析結(jié)果顯示高尿酸、高血鈣、低血紅蛋白不是MM患者化療前腎損傷的危險因素,與文獻[21-22]研究結(jié)果不一致,可能原因在于本研究的樣本量不足,需要進一步擴大樣本量來驗證上述研究結(jié)論。由于本院大部分MM患者缺失促紅細胞生成素的數(shù)據(jù)資料,故本研究未涉及促紅細胞生成素的分析。

綜上所述,年齡、中性粒細胞計數(shù)、血清β2-MG、尿素氮是MM患者化療前腎損傷的危險因素,而體重是其保護因素,本研究構(gòu)建的預測模型可以量化分析各種指標,靈敏度為95.7%,特異度為96.1%,血液科醫(yī)師可以據(jù)此評估MM患者化療前發(fā)生腎損傷的風險,防止腎損傷一步惡化,而不足之處在于樣本量較少從而可能造成分析結(jié)果有一定誤差,后續(xù)仍需增加樣本量進一步研究分析。