膽囊結(jié)石患者發(fā)生意外膽囊癌的臨床分析

潘治平 孫旭 岑峰 嚴(yán)強(qiáng)

膽囊癌是膽道最常見的惡性腫瘤，也是消化系統(tǒng)第五大常見癌癥[1-2]，其全球發(fā)病率為2/100 000，而中國(guó)每年膽囊癌發(fā)生病例數(shù)超過50 000例，死亡人數(shù)超過40 000人[3-4]。膽囊癌患者的5年生存率低于5%，除生物學(xué)行為不良外，早期診斷率低也是預(yù)后不良的重要原因[5]。由于膽囊癌在疾病的早期和中期通常無癥狀，約50%～70%的膽囊癌是在擇期膽囊切除術(shù)期間或之后偶然診斷的，約占所有膽囊切除術(shù)標(biāo)本的0.7%[6]。這種在術(shù)前放射學(xué)檢查中無法檢測(cè)，而在手術(shù)病理檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的膽囊癌定義為意外膽囊癌。有文獻(xiàn)報(bào)道，許多意外膽囊癌患者術(shù)后仍有殘余病灶；此外，部分患者初次手術(shù)時(shí)未進(jìn)行R0切除，其存活率可能相對(duì)降低[7]。膽囊結(jié)石和慢性膽囊炎是膽囊惡性腫瘤形成的重要危險(xiǎn)因素[8]，兩者可激活膽囊的自身修復(fù)機(jī)制，使黏膜細(xì)胞處于增生狀態(tài)，從而加速“化生-異型增生-癌”這一過程[9]。本研究旨在分析膽囊結(jié)石患者發(fā)生意外膽囊癌的因素，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象收集2016年12月至2022年8月湖州市中心醫(yī)院膽囊結(jié)石且擇期行膽囊切除手術(shù)的患者8 010例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)B超、CT等影像學(xué)檢查確診為膽囊結(jié)石，同時(shí)臨床體征與癥狀檢查均確診為膽囊結(jié)石，符合膽囊切除手術(shù)適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝癌或肝硬化；（2）存在手術(shù)禁忌證；（3）存在心、肝、腎等重要器官功能障礙；（4）具有嚴(yán)重的過敏史；（5）患有嚴(yán)重的血液性疾病、惡性腫瘤或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。唬?）哺乳期或妊娠期婦女；（7）嚴(yán)重精神障礙。所有患者均行膽囊切除手術(shù)，其中術(shù)中或術(shù)后病理檢查診斷膽囊癌患者33例（觀察組），約占0.41%。根據(jù)術(shù)中或術(shù)后病理學(xué)檢查診斷為膽囊結(jié)石伴膽囊炎的7 977例患者中，按1∶4比例隨機(jī)抽取132例患者納入對(duì)照組。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過。

1.2 方法

1.2.1 資料收集臨床資料從門診和住院病歷中收集，主要包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查、基礎(chǔ)疾病、手術(shù)信息、病理檢查結(jié)果等。

1.2.2 治療方法（1）所有患者術(shù)前均行超聲或CT等影像學(xué)檢查，均在全麻下進(jìn)行膽囊切除手術(shù)，膽囊標(biāo)本常規(guī)進(jìn)行術(shù)中冷凍切片，由2位病理學(xué)副主任醫(yī)師進(jìn)行檢查，意見不一致時(shí)，由科主任進(jìn)行審核。（2）對(duì)于術(shù)中發(fā)現(xiàn)的意外膽囊癌，如果術(shù)中診斷明確，患者身體條件可以耐受，應(yīng)根據(jù)術(shù)中冷凍切片病理檢查結(jié)果實(shí)施膽囊癌根治術(shù)。手術(shù)切除范圍主要包含肝臟的部分切除和區(qū)域淋巴結(jié)清掃。肝臟實(shí)質(zhì)的切除范圍應(yīng)參照膽囊癌的根治指南[10]，T1b期膽囊床肝實(shí)質(zhì)楔形整塊切除（距膽囊床至少2 cm），T2期行肝S4b+S5的聯(lián)合肝段整塊切除，T3期行半肝切除或擴(kuò)大半肝切除。膽囊癌淋巴結(jié)清掃通常是指門靜脈、肝十二指腸韌帶、膽總管周圍、肝門區(qū)域的淋巴結(jié)的清掃。（3）對(duì)于術(shù)后病理檢查確診的意外膽囊癌（一般常規(guī)病理確診需要1周左右），術(shù)者應(yīng)盡快聯(lián)系家屬，對(duì)前次手術(shù)的病理切片全面復(fù)診，并進(jìn)行二次術(shù)前檢查評(píng)估。對(duì)Tis-T1a期的膽囊癌無需再次行手術(shù)治療，單純膽囊切除即可實(shí)現(xiàn)滿意的預(yù)后；對(duì)≥T1b期的意外膽囊癌，需再次行根治性手術(shù)。再次手術(shù)的范圍包括肝門、胰周淋巴結(jié)清掃和肝臟楔形切除或Ⅳb/Ⅴ段肝切除。膽囊切除術(shù)后行再次手術(shù)時(shí)間一般為4～8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 基礎(chǔ)指標(biāo)術(shù)前因素包括性別、年齡、BMI、是否合并基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、高血壓）、膽道結(jié)石。

1.3.2 血液學(xué)指標(biāo)患者術(shù)前常規(guī)進(jìn)行血液學(xué)檢查，排除相關(guān)手術(shù)禁忌證。評(píng)估的血液學(xué)指標(biāo)包括血清鈉（Na+）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creati‐nine，Cr）、白蛋白（albumin，ALB）、TBil、DBil、ALT、AST、ALP、WBC、Hb、PLT、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international nor‐malized ratio，INR）、PT、D-二聚體（D-dimer，D-D）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基礎(chǔ)指標(biāo)的比較觀察組患者年齡、合并BMI、合并糖尿病比例均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；但兩組患者性別、合并高血壓病、膽道結(jié)石比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基礎(chǔ)指標(biāo)的比較

2.2 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)的比較觀察組患者ALB水平明顯低于對(duì)照組，AST、ALP、D-D水平及CA19-9異常比例明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；但兩組患者Na+、BUN、Cr、TBil、DBil、ALT、WBC、Hb、PLT、INR、PT指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)的比較

3 討論

膽囊癌是一種侵襲性惡性腫瘤，預(yù)后較差[11]。由于特殊的解剖位置和非典型的臨床癥狀，膽囊癌的早期診斷率和術(shù)前診斷率都不高。慢性細(xì)菌感染、原發(fā)性硬化性膽管炎、胰膽管異常連接以及膽囊息肉等因素與發(fā)生膽囊癌的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。然而，盡管存在理論上的危險(xiǎn)因素，但只有三分之一的膽囊癌在術(shù)前被發(fā)現(xiàn)。目前指南建議在膽囊切除術(shù)后診斷T1b、T2和T3期的意外膽囊癌患者，需要再次切除部分肝組織和區(qū)域淋巴結(jié)，手術(shù)目的是實(shí)現(xiàn)R0切除。有研究發(fā)現(xiàn)，卡培他濱輔助治療可改善腫瘤患者預(yù)后，但需進(jìn)一步研究確定再切除術(shù)前新輔助化療的作用[12]。

本研究中，意外膽囊癌和膽囊結(jié)石分別為33例（0.41%）和7 977例（99.59%）。評(píng)估兩組患者基礎(chǔ)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，觀察組患者年齡、BMI、合并糖尿病比例均明顯更高。此前已有研究證實(shí)年齡可作為意外膽囊癌預(yù)測(cè)因子的相關(guān)報(bào)道，Pitt等[13]發(fā)現(xiàn)65歲或以上患者患意外膽囊癌的可能性是65歲以下患者的5.3倍，Koshenkov等[14]則發(fā)現(xiàn)65歲或以上患者患意外膽囊癌的可能性是65歲以下患者的10.6倍。而根據(jù)相關(guān)研究估算，每年有超過80萬例新發(fā)癌癥病例是由于高BMI和糖尿病組合造成的，這些因素增加了結(jié)直腸癌、乳腺癌、膽囊癌等6種特定部位癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[15]。高BMI、糖尿病和癌癥之間聯(lián)系的生物學(xué)機(jī)制包括高胰島素血癥、高血糖、慢性炎癥和性激素活動(dòng)失調(diào)。

超聲和CT檢查盡管可作為診斷膽囊癌的初步檢查，但很難將膽囊癌與膽囊結(jié)石、萎縮性膽囊、息肉樣膽囊癌和良性膽囊息肉相區(qū)分。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者ALB水平明顯低于對(duì)照組，但AST、ALP、D-D水平及CA19-9異常比例明顯更高（均P＜0.05）。ALP是反映營(yíng)養(yǎng)和炎癥狀態(tài)的生物標(biāo)志物，低蛋白血癥是膽囊癌全身炎癥反應(yīng)的結(jié)果。營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥抑制了腫瘤或周圍細(xì)胞產(chǎn)生的ALB、IL-6的合成，刺激了CRP和Fib水平的升高。D-D是由纖溶酶介導(dǎo)的纖維蛋白降解產(chǎn)物，提示其激活止血和纖溶。腫瘤細(xì)胞可以通過產(chǎn)生促凝血因子來激活凝血系統(tǒng)，從而導(dǎo)致身體的高凝狀態(tài)。由于促凝狀態(tài)增強(qiáng)，纖溶系統(tǒng)隨后被激活，因此纖維蛋白降解產(chǎn)物（包括D-D）在體內(nèi)的表達(dá)明顯增加。CA19-9是膽囊癌中最常用的腫瘤標(biāo)志物，具有最高的靈敏度和相對(duì)較低的特異度。Kong等[16]研究認(rèn)為，D-D和CA19-9兩種生物標(biāo)志物的聯(lián)合診斷價(jià)值相對(duì)較高，可指導(dǎo)膽囊癌的早期檢測(cè)。ALP水平升高一般預(yù)示著肝病、肝炎、膽道梗阻等，本研究中，ALP水平升高可能與疾病進(jìn)程和膽囊炎的存在有關(guān)。Pitt等[13]同樣發(fā)現(xiàn)，相較于良性膽囊疾病患者，意外膽囊癌組中ALP、AST升高的發(fā)生率明顯更高。令人遺憾的是，盡管潛在的惡性腫瘤應(yīng)始終存在差異，但ALP水平的升高（伴或不伴其他肝功能指標(biāo)的升高）是非特異性的。

綜上所述，早期膽囊癌難以診斷，臨床醫(yī)師通常忽略良性膽囊疾病患者中膽囊癌的存在，這導(dǎo)致意外膽囊癌的發(fā)病率較高。當(dāng)膽囊結(jié)石患者年齡較大（＞65歲）、BMI偏高、合并糖尿病，并且AST、ALP、D-D、CA19-9水平升高、ALB水平降低時(shí)，外科醫(yī)師應(yīng)懷疑意外膽囊癌的可能。術(shù)前有效識(shí)別意外膽囊癌風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，可以讓外科醫(yī)師有更充分的準(zhǔn)備來進(jìn)行R0切除。