雷公藤多苷片降低類風濕關(guān)節(jié)炎患者亞臨床滑膜炎殘留的應用價值研究

杜佩 湯靖嵐 侯春杰 朱立松 何洪峰 胡巧洪 張帆 王麗娟

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）以滑膜炎癥為初始病理學改變，逐步向侵蝕性關(guān)節(jié)炎癥進展[1]，臨床上因治療不及時而關(guān)節(jié)畸變致殘的患者并不少見，嚴重影響了患者身心健康和遠期生活質(zhì)量。目前，使用改善病情的抗風濕藥物仍然是治療RA的主要方式。除緩解臨床癥狀外，抑制關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)性損害是治療成功的關(guān)鍵標志。有研究指出，超聲滑膜炎評分（血流滑膜炎評分≥1，灰階滑膜炎評分＞2）與RA患者關(guān)節(jié)損害的侵蝕性進展密切相關(guān)，也是RA患者治療達標后短期復發(fā)的獨立危險因素[2-3]。

雷公藤多苷片是治療RA最常用的中藥制劑之一，具有多種抗炎相關(guān)的藥理作用，單獨使用的藥效與RA治療核心藥物甲氨蝶呤的療效相當[4]，有研究發(fā)現(xiàn)其與甲氨蝶呤聯(lián)合治療獲得的臨床有效率更高[5-6]。本研究回顧經(jīng)治療后達臨床緩解的RA患者135例，采用傾向分值匹配，探討雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤誘導RA患者獲得臨床與影像學雙重緩解的應用價值。

1 對象和方法

1.1 對象收集2018年1月至2022年2月浙江省人民醫(yī)院風濕免疫科門診的RA患者135例。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）短期內(nèi)無生育要求；（3）達到臨床緩解狀態(tài)時行超聲7關(guān)節(jié)評分法（7-joints ultrasound score，US7）[7]掃查評估，并有完整的評分記錄。排除標準：（1）臨床、檢驗和超聲資料不全者；（2）因關(guān)節(jié)外傷、手術(shù)史等影響超聲評估準確性；（3）合并其他自身免疫性疾病或嚴重的感染性疾病。所有患者均參照美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟類風濕關(guān)節(jié)炎2010年標準[7]確診RA，并在治療后獲得臨床緩解：28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分-紅細胞沉降率（disease activity score 28-erythrocyte sedimentation rate，DAS28-ESR）≤2.6并維持6個月以上。使用小劑量甲氨蝶呤單藥治療（10 mg/周）患者74例，男17例，女57例，年齡24～65（47.56±11.74）歲；病程1～6年，中位病程2（1，4）年；使用小劑量甲氨蝶呤（10 mg/周）的基礎上聯(lián)合雷公藤多苷片（20 mg/次，3次/d）患者61例（聯(lián)合用藥組），男16例，女45例，年齡28～74（51.39±10.56）歲；病程1～8年，中位病程3（2，5）年。所有患者誘導緩解期間均未使用激素及其他免疫抑制劑治療。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審查通過[批準文號：浙人醫(yī)倫審2023其他第（249）號]。

1.2 方法收集所有患者治療前臨床資料，包括年齡、性別、病程、DAS28-ESR評分、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、吸煙史、糖尿病史、高血壓史；檢驗指標包括CRP、ESR、類風濕因子（rheumatoid factor，RF）陽性、抗環(huán)瓜氨酸肽（anti-cyclic citrulline peptide antibody，CCP）抗體陽性。

1.3 傾向分值計算與卡鉗匹配為了盡可能消除潛在混雜因素對分組的影響，采用傾向分值匹配法對兩組患者進行匹配，以獲得事后隨機化效果。以分組為因變量（單藥組Y=0，聯(lián)合用藥組Y=1），以治療前臨床資料、檢驗指標為協(xié)變量，將所有變量進行統(tǒng)計學賦值，采用logistic回歸分析篩選出對分組存在影響的混雜因素，并得出回歸方程，根據(jù)回歸方程計算出每例患者的分組傾向評分（即該患者接受聯(lián)合用藥治療的條件概率）。設定卡鉗范圍為±0.05。對聯(lián)合用藥組進行隨機排序，根據(jù)第1例患者的分組傾向評分，選擇單藥組中分組傾向評分在卡鉗范圍內(nèi)，并且差值最小的病例作為匹配病例，若在單藥組中未找到匹配病例，則將聯(lián)合用藥組此病例剔除。繼續(xù)對聯(lián)合用藥組的第2例患者進行匹配，直到聯(lián)合用藥組的所有患者都匹配或剔除完畢。

1.4 觀察指標（1）事后隨機化效果評價：比較匹配前、后兩組患者基線資料的差異；（2）比較匹配后兩組患者的超聲滑膜炎殘留情況：所有患者均在達到臨床緩解狀態(tài)時接受超聲檢查，由同一位具有5年以上工作經(jīng)驗的肌骨專科超聲主治醫(yī)師操作，超聲掃查范圍以US7評分法為框架，僅記錄超聲滑膜炎（灰階+血流）評分，掃查切面及具體評分標準見表1、2。超聲檢查儀器型號為中國邁瑞公司Resona7S，選擇高頻線陣探頭（頻率14～18 MHz）及肌骨檢查模式（參數(shù)設置：調(diào)節(jié)深度和增益使目標關(guān)節(jié)完全呈現(xiàn)在超聲圖像中并清晰顯示，選擇高頻率，線密度2檔，動態(tài)范圍85分貝，開啟組織諧波成像）。

表1 US7滑膜炎評分標準

表2 US7掃查切面與分值

1.5 統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 匹配前兩組患者基線資料的比較兩組患者基線資料中病程、DAS28-ESR評分、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)和ESR比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），其余各項指標的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 匹配前兩組患者基線資料的比較

2.2 匹配后兩組患者基線資料比較通過傾向分值匹配法消除影響分組的混雜因素后，單藥組和聯(lián)合用藥組剩余患者各39例，兩組患者臨床資料的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 匹配后兩組患者基線資料比較

2.3 匹配后兩組患者超聲滑膜炎殘留情況比較聯(lián)合用藥組US7血流滑膜炎評分、滑膜炎總分以及超聲滑膜炎殘留率均低于單藥組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表5。

表5 匹配后超聲滑膜炎殘留情況組間比較

3 討論

RA患者的治療以抑制關(guān)節(jié)炎癥從而防止疼痛和關(guān)節(jié)破壞為目標。近年來，得益于達標治療理念的普及，越來越多RA患者通過治療有效控制了病情。但有研究發(fā)現(xiàn)，部分RA患者在臨床緩解后仍無法獲得良好的功能預后，并隨著時間的推移出現(xiàn)影像學進展[8]，這或許與隱匿性滑膜炎（又稱為亞臨床滑膜炎）未得到有效抑制有關(guān)。高頻超聲能清晰顯示關(guān)節(jié)解剖結(jié)構(gòu)，成為亞臨床滑膜炎探查的臨床首選方法。研究證實，超聲滑膜炎尤其是血流滑膜炎（增生滑膜內(nèi)存在彩色多普勒血流信號）的存在，與RA患者影像學進展和臨床緩解后復發(fā)顯著相關(guān)。若能通過治療在獲得臨床緩解的同時減少超聲滑膜炎殘留，即獲得臨床與影像學的雙重緩解，對改善RA患者預后具有重要意義[8-9]。

雷公藤多苷片作為我國傳統(tǒng)中藥，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和軟骨保護等多種藥理活性[5-6]，是治療類風濕關(guān)節(jié)炎最常用且有效的中藥之一。以往評價雷公藤多苷片治療效果多聚焦于臨床癥狀、疾病活動度和檢驗指標的改善[10]，對雷公藤多苷片在抑制亞臨床滑膜炎方面的作用報道甚少。本研究通過比較兩組不同藥物治療的RA患者獲得臨床緩解后超聲滑膜炎殘留情況，來評價雷公藤多苷片在誘導RA患者獲得臨床和影像學雙重緩解中的應用價值。

不同藥物治療效果的準確評價需要嚴格的臨床隨機化實驗來消除基線資料的差異，但在實際操作中由于患者病情、經(jīng)濟情況以及倫理等多種因素限制，往往難以實現(xiàn)。兩組患者匹配前基線資料中病程、DAS28-ESR評分、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)和ESR的差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），而上述因素對超聲滑膜炎殘留也存在影響，因此無法直接通過組間比較對兩種不同治療方案的療效作出評價。為了消除對分組存在影響的混雜因素，本研究采用傾向分值匹配法，匹配后兩組患者基線資料差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），達到了接近隨機分配效果，使兩組不同治療方案對于超聲滑膜炎的抑制作用具有可比性。

對匹配后兩組RA患者的超聲滑膜炎殘留情況進行單因素分析，聯(lián)合用藥組灰階滑膜評分、血流滑膜評分、滑膜炎總分以及超聲滑膜炎殘留率均低于單藥組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），證實雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤在抑制超聲滑膜炎和誘導RA患者獲得臨床和影像學雙重緩解方面優(yōu)于甲氨蝶呤單藥治療。基于超聲滑膜炎殘留與RA患者影像學進展的顯著相關(guān)性，筆者有理由相信雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤可改善RA患者長期預后，本團隊將對本次研究對象進行長期隨訪，以獲得確切的研究數(shù)據(jù)。

本研究尚存在一些局限性。首先，評估亞臨床滑膜炎采用的US7掃查范圍以手足部小關(guān)節(jié)為主，盡管操作簡便易于臨床推廣，對超聲滑膜炎檢出率也與其他多關(guān)節(jié)掃查法相當[3]，但對大關(guān)節(jié)受累為主的患者適用性較差。此外，本研究數(shù)據(jù)來自單中心，且樣本量較小，未來需要多中心來源和更大樣本量的數(shù)據(jù)來加以佐證，提高實驗結(jié)果的泛化能力。

綜上所述，本研究采用傾向分值匹配法來消除兩組患者基線資料的差異后發(fā)現(xiàn)，相比甲氨蝶呤單藥治療，聯(lián)合雷公藤多苷片能有效降低RA患者臨床緩解后超聲滑膜炎殘留情況，并促進患者獲得臨床和影像學雙重緩解，為臨床治療方案的選擇參考依據(jù)。